Ekstrakapillaarne (kiiresti progresseeruv) glomerulonefriit

Ekstrakapillaarne glomerulonefriit on ekstrakapillaarsete rakuliste või fibrotsellulaarsete poolkuude esinemine enam kui 50% glomerulitest, mis avaldub kliiniliselt kiiresti progresseeruva glomerulonefriidina. Kiiresti progresseeruvat glomerulonefriiti peetakse kiireloomuliseks nefroloogiliseks olukorraks, mis nõuab kiireloomulisi diagnostilisi ja terapeutilisi meetmeid. Kiiresti progresseeruvat glomerulonefriiti iseloomustab kliiniliselt äge nefriitiline sündroom koos kiiresti progresseeruva (mitme nädala või kuu jooksul) neerupuudulikkusega. Kiiresti progresseeruva glomerulonefriidi esinemissagedus on 2–10% kõigist spetsialiseeritud nefroloogilistes haiglates registreeritud glomerulonefriidi vormidest.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Pathogenesis

„Poolkuud“ on glomerulite raske kahjustuse tagajärg, millega kaasneb kapillaaride seinte rebend ning plasmavalkude ja põletikuliste rakkude tungimine Šumljanski-Bowmani kapsli ruumi. „Poolkuude“ rakulist koostist esindavad peamiselt prolifereeruvad parietaalsed epiteelirakud ja makrofaagid. Poolkuude areng – vastupidine areng või fibroos – sõltub makrofaagide akumuleerumise astmest Šumljanski-Bowmani kapsli ruumis ja selle struktuurilisest terviklikkusest. Makrofaagide domineerimisega rakulistes poolkuudes kaasneb kapsli rebend, järgnev fibroblastide ja müofibroblastide sisenemine interstitsiumist ning maatriksvalkude – I ja III tüüpi kollageenide, fibronektiini – süntees nende rakkude poolt, mis viib poolkuude pöördumatu fibroosini.

Makrofaagide ligitõmbamise ja akumuleerumise protsesside reguleerimisel poolkuudes mängivad olulist rolli kemokiinid - monotsüütide kemoatraktantvalk tüüp 1 ja makrofaagide põletikuline valk-1a (MIP-1a). Nende kemokiinide kõrge ekspressioon poolkuude moodustumise kohtades, kus on palju makrofaage, tuvastatakse kiiresti progresseeruva glomerulonefriidi korral, millel on kõige raskem kulg ja ebasoodne prognoos.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Sümptomid ekstrakapillaarne (kiiresti progresseeruv) glomerulonefriit

Kiirelt progresseeruva glomerulonefriidi sümptomiteks on kaks komponenti: äge nefriitiline sündroom (äge nefriidi sündroom) ja kiiresti progresseeruv neerupuudulikkus, mis neerufunktsiooni kaotuse kiiruse poolest hõivab ägeda ja kroonilise neerupuudulikkuse vahepealse positsiooni, st see eeldab ureemia teket aasta jooksul alates haiguse esimeste nähtude ilmnemisest.

See progresseerumiskiirus vastab seerumi kreatiniini taseme kahekordistumisele iga 3 haiguskuu järel. Siiski tekib surmaga lõppev funktsioonikaotus sageli vaid mõne (1-2) nädala jooksul, mis vastab ägeda neerupuudulikkuse kriteeriumidele.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Vormid

Kiiresti progresseeruva glomerulonefriidi immunopatogeneetilised tüübid

Sõltuvalt kahjustuse peamisest mehhanismist, kliinilisest pildist ja laboratoorsetest parameetritest eristatakse praegu kolme peamist kiiresti progresseeruva glomerulonefriidi immunopatogeenset tüüpi.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

I tüüp ("antikeha", "anti-BMC nefriit")

Tekib antikehade kahjustava toime tagajärjel glomerulaarsele basaalmembraanile. Esineb isoleeritud (idiopaatilise) neeruhaigusena või kopsu- ja neerukahjustusega haigusena (Goodpasture'i sündroom). Seda iseloomustab "lineaarset" tüüpi antikehade helendus neerubiopsias ja glomerulaarse basaalmembraani vastaste antikehade olemasolu vereseerumis.

II tüüp ("immuunkompleks")

Põhjustatud immuunkomplekside ladestumisest neeruglomerulite erinevates osades (mesangiumis ja kapillaaride seinas). Neerubiopsias tuvastatakse "granulaarne" tüüpi helendus; seerumis puuduvad anti-GBM ja ANCA. Kõige tüüpilisem kiiresti progresseeruva glomerulonefriidi korral, mis on seotud infektsioonidega (poststreptokokiline kiiresti progresseeruv glomerulonefriit), krüoglobulineemia ja süsteemse erütematoosse luupusega.

III tüüp (nõrk immuunsüsteem)

Kahjustus tekib rakuliste immuunreaktsioonide, sh ANCA poolt aktiveeritud neutrofiilide ja monotsüütide poolt. Biopsias puudub immuunreaktantide luminestsents (immunoglobuliinid, komplement) või on see ebaoluline (pauci-immuunne, "madala immuunsüsteemiga" glomerulonefriit), seerumis tuvastatakse proteinaas-3 või müeloperoksidaasi vastu suunatud ANCA. Seda tüüpi EKG on ANCA-ga seotud vaskuliidi (mikroskoopiline polüangiit, Wegeneri granulomatoos) ilming - selle lokaalne neeru- või süsteemne variant.

Kõigist kiiresti progresseeruva glomerulonefriidi tüüpidest on enam kui pool (55%) ANCA-ga seotud kiiresti progresseeruv glomerulonefriit (III tüüp), ülejäänud kaks kiiresti progresseeruva glomerulonefriidi tüüpi (I ja II) on jaotunud ligikaudu võrdselt (20% ja 25%).

Teatud seroloogiliste markerite (ja nende kombinatsioonide) olemasolu põhjal saab oletada neerubiopsias esineva luminestsentsi tüüpi ja vastavalt ka kahjustuse mehhanismi - kiiresti progresseeruva glomerulonefriidi patogeneetilist tüüpi, mida on oluline raviprogrammi valimisel arvestada.

Diagnostika ekstrakapillaarne (kiiresti progresseeruv) glomerulonefriit

Kiirelt progresseeruva glomerulonefriidi diagnoosimiseks tuleb välistada seisundid, mis väliselt meenutavad (jäljendavad) kiiresti progresseeruvat glomerulonefriiti, kuid millel on erinev iseloom ja mis seetõttu vajavad erinevat ravi. Eristatakse kolme haiguste rühma:

• nefriit - äge postinfektsioosne ja äge interstitsiaalne; reeglina soodsa prognoosiga, kus ainult mõnel juhul kasutatakse immunosupressante;
• äge tubulaarne nekroos, millel on oma progresseerumise ja ravi mustrid;
• neerude veresoonkonnahaiguste rühm, mis ühendab erineva kaliibri ja iseloomuga veresoonte kahjustusi (suurte neeruveresoonte tromboos ja emboolia, neeru sklerodermia, trombootiline mikroangiopaatia ). Enamasti saab neid seisundeid kliiniliselt välistada. Teisest küljest võivad ekstrarenaalsete sümptomite tunnused viidata haigusele, mille puhul sageli tekib kiiresti progresseeruv glomerulonefriit ( süsteemne erütematoosne luupus, süsteemne vaskuliit, ravimireaktsioon).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Ravi ekstrakapillaarne (kiiresti progresseeruv) glomerulonefriit

Ekstrakapillaarne glomerulonefriit (selle kliiniline vaste on kiiresti progresseeruv glomerulonefriit) esineb sagedamini süsteemse haiguse (süsteemne erütematoosluupus, süsteemne vaskuliit, essentsiaalne segatüüpi krüoglobulineemia jne) ilminguna, harvemini idiopaatilise haigusena, kuid ekstrakapillaarse (kiiresti progresseeruva) glomerulonefriidi ravi on sama.

Kiirelt progresseeruva glomerulonefriidiga patsientide prognoosi määrab eelkõige kahjustuse raskusaste (ulatus) - poolkuudega glomerulite arv. Ulatuslike kahjustuste korral (poolkuud 50% glomerulitest või rohkem) läbib kiiresti progresseeruv glomerulonefriit harva spontaanset remissiooni ning spetsiaalse ravi puudumisel ei ületa neerude elulemus 6-12 kuud.

Väikese kahjustuse korral (30% glomerulitest või vähem), eriti kui poolkuu moodustised paiknevad eelnevalt olemasoleva glomerulonefriidi (nt IgA nefriit, poststreptokokiline nefriit) peal, võib neerufunktsiooni häire iseenesest taastuda, mõnikord isegi algsele tasemele.

Mõõduka kahjustuse korral (30–50% glomerulitest) toimub neerufunktsiooni kaotus aeglasemalt, kuid ilma ekstrakapillaarse (kiiresti progresseeruva) glomerulonefriidi ravita tekib ikkagi terminaalne neerupuudulikkus, mistõttu on immunosupressiivne ravi näidustatud kõigile patsientidele, kellel on kiiresti progresseeruv glomerulonefriit ulatuslike poolkuudega (kahjustusega 50% glomerulitest või rohkem), välja arvatud juhul, kui kliinilised ja morfoloogilised prognostilised tegurid näitavad protsessi pöördumatust isegi „agressiivse” ravi korral ja kui immunosupressiivne ravi ei ole seotud suure tüsistuste riskiga.

Kui biopsiat ei saa teha (mis on liiga levinud olukord), on ravimeetodid samad.

Kiiresti progresseeruva glomerulonefriidi (ekstrakapillaarse glomerulonefriidi) ravi põhimõtted

• Neerufunktsiooni pöördumatu ja katastroofilise kaotuse vältimiseks on vaja ravi koheselt alustada pärast kiiresti progresseeruva glomerulonefriidi (äge nefriitiline sündroom koos kiiresti progresseeruva neerupuudulikkusega normaalse neerusuuruse korral ja muude ägeda neerupuudulikkuse põhjuste välistamisega) kliinilise diagnoosi saamist. Ravi edasilükkamine mitme päeva võrra võib selle efektiivsust halvendada; anuuria tekkimisel on ravi peaaegu alati ebaõnnestunud. See on ainus glomerulonefriidi vorm, mille puhul tuleks valida aktiivne ravi väiksema murega kõrvaltoimete võimalikkuse pärast, kuna ravi toksilisus patsientidel ei saa olla raskem kui loomulik tulemus.
• Vajalik on kiireloomuline seerumi test anti-GBM-AT ja ANCA suhtes (võimaluse korral); diagnoosimiseks (kiiresti progresseeruva glomerulonefriidi ja antikehade kuma tüübi - lineaarse, granuleeritud, "madala immuunsusega") tuvastamiseks ja suuremal määral prognoosi hindamiseks ning agressiivse ravi vajaduse kinnitamiseks on soovitav biopsia.
• Ravi tuleb alustada viivitamatult, isegi enne diagnostiliste testide (seroloogiliste, morfoloogiliste) tulemuste saamist, kasutades pulssravi metüülprednisolooniga, mida praegu peetakse rahvusvaheliseks standardiks. Arstide kogemus näitab, et selline taktika on täielikult õigustatud, sealhulgas seetõttu, et paljudel patsientidel ei ole võimalik biopsiat teha. Alküülivad ravimid (eelistatavalt tsüklofosfamiid ülikõrgetes annustes) on glükokortikoididele lisaks vajalik täiendav komponent, eriti vaskuliidi (lokaalse neeru- või süsteemse) ja ringleva ANCA-ga patsientidel.
• Intensiivne plasmaferees koos immunosupressantidega on väärtuslik:
  • anti-GBM nefriidi korral, tingimusel et ravi alustatakse varakult, enne hemodialüüsi vajaduse tekkimist;
  • patsientidel, kellel ei ole GBM-i vastast nefriiti ja kes juba vajavad hemodialüüsi, kuid kellel ei ole haiguse pöördumatuse morfoloogilisi tunnuseid;
  • võib olla kasulik ka teistes olukordades - enne tsüklofosfamiidi "impulsside" manustamist.
• Pikaajaline prognoos sõltub neerukahjustuse raskusastmest, ägenemiste sagedusest ja süsteemse haiguse olemasolust. Edasise ravi oluline ülesanne on ägenemiste ennetamine ja ravi (immunosupressantide annuse õigeaegne suurendamine) ning mõju glomerulonefriidi progresseerumise mitteimmuunsetele mehhanismidele (AKE inhibiitorid).

Soovitused kiiresti progresseeruva glomerulonefriidi üksikute vormide raviks

Anti-GBM nefriit (I tüüp Glassocki järgi, 1997), sh Goodpasture'i sündroom. Kreatiniini <600 μmol/l (6,8 mg%) korral - prednisoloon [60 mg/(kg x päevas) suukaudselt], tsüklofosfamiid [2-3 mg/kg x päevas)] ja igapäevane intensiivne plasmaferees (10-14 seanssi kuni 2 l plasma eemaldamisega seansi kohta). Stabiilse paranemise saavutamisel vähendatakse prednisolooni annust järk-järgult järgmise 12 nädala jooksul ja tsüklofosfamiid lõpetatakse täielikult pärast 10-nädalast ravi. Stabiliseeritud mõõduka neerupuudulikkuse ja proteinuuriaga patsientidele on näidatud AKE inhibiitorite pikaajaline kasutamine. Ägenemiste korral kasutatakse uuesti samu lähenemisviise.

Kreatiniini taseme korral >600 μmol/l on agressiivsest ravist vähe kasu. Hemodialüüsi vajavaid patsiente tuleb ravida konservatiivselt, välja arvatud juhul, kui haigus on hiljuti alanud kiire progresseerumisega (1-2 nädala jooksul) ja neerubiopsia muutused on potentsiaalselt pöörduvad (rakutüüpi poolkuu, tubulaarne fibroos puudub või on mõõdukas).

Immuunkompleksne kiiresti progresseeruv glomerulonefriit (II tüüp vastavalt Glassockile, 1997)

Ekstrakapillaarse (kiiresti progresseeruva) glomerulonefriidi ravi on sama, kuid ilma plasmafereesita. Enamasti alustatakse intravenoossete metüülprednisolooni impulssmanustamistega (1000 mg 3-5 päeva jooksul), millele järgneb suukaudne prednisoloon [60 mg/kg x päevas]. Mitte kõik ei pea vajalikuks lisada tsütostaatikume (tsüklofosfamiid impulssmanustamise või suukaudselt) idiopaatilise kiiresti progresseeruva glomerulonefriidi korral; tsütostaatikumid on kindlasti efektiivsed süsteemse erütematoosse luupuse või krüoglobulineemia korral (pärast HCV-indutseeritud hepatiidi välistamist). HCV-infektsiooni korral on näidustatud interferoon alfa lisamine. Plasmafereesi kasulikkus on tõestatud ainult kiiresti progresseeruva glomerulonefriidi korral krüoglobulineemiaga patsientidel. Esialgse ravivastuse korral on vajalik prednisolooni pikaajaline manustamine ja seejärel on võimalik üle minna asatiopriinile [2 mg/kg x päevas].

Pauci-immuunne kiiresti progresseeruv glomerulonefriit, mis on seotud ANCA-ga (III tüüp, Glassocki testi tulemused puuduvad, 1997)

Kõige sagedamini on need patsiendid, kellel on nekrotiseeriv vaskuliit - süsteemne ( Wegeneri granulomatoos või mikroskoopiline polüarteriit) või neerudega piiratud. Parimad tulemused saadakse tsüklofosfamiidiga ravimisel (suu kaudu või intravenoosselt pulssidena) koos glükokortikoididega (samuti suu kaudu või intravenoosselt). On välja pakutud mitmesuguseid esialgse supressiivse ja säilitusravi raviskeeme.

Wegeneri granulomatoosiga patsientidel, kellel esineb kiiresti progresseeruv III tüüpi glomerulonefriit ja proteinaas-3 antikehad, on soovitatav võtta tsüklofosfamiidi pikka aega nii protsessi aktiivsuse pärssimiseks kui ka säilitusravina. Mikroskoopilise polüarteriidiga patsientidel, kellel esineb kiiresti progresseeruv III tüüpi glomerulonefriit ja müeloperoksüdaasi antikehad, on soovitatav võtta lühem tsüklofosfamiidi kuur aktiivsuse pärssimiseks ja võtta asatiopriini pikka aega säilitusravina. Plasmaferees on näidustatud neerupuudulikkuse kiire arengu ja neerubiopsias potentsiaalselt pöörduvate muutuste esinemise korral. 2 nädala jooksul on ette nähtud 7-10 plasmafereesi seanssi. Kui selle aja jooksul positiivset efekti ei ole, plasmaferees tühistatakse.