Goodpasture'i sündroom ja neerukahjustus

Goodpasture'i sündroom, mis on põhjustatud spetsiifiliste antikehade olemasolust glomerulaarsete kapillaaride ja/või alveoolide basaalmembraanile, avaldub kopsuverejooksude ja kiiresti progresseeruva glomerulonefriidina.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemioloogia

Goodpasture'i sündroomi kirjeldas esmakordselt 1919. aastal EW Goodpasture 18-aastasel poisil, kellel oli ulatuslik kopsuverejooks ja äge neerupuudulikkus ning kes suri gripiepideemia ajal.

Goodpasture'i sündroomi esinemissagedus Euroopas ei ületa ühte juhtu 2 000 000 elaniku kohta. Goodpasture'i sündroomi osakaal kõigi glomerulonefriidi tüüpide seas on 1-5% ja poolkuukujulise ekstrakapillaarse glomerulonefriidi põhjuste struktuuris - 10-20%. Kuigi haigus on laialt levinud, areneb see kõige sagedamini kaukaasia rassi esindajatel. Goodpasture'i sündroom võib esineda igas vanuses inimestel. Haiguse esimene haripunkt on täheldatud 20-30-aastaselt ja peamiselt kannatavad selle all mehed, kellel on nii neeru- kui ka kopsukahjustuse tunnused. Haiguse teine laine tekib üle 50-60-aastastel ning mehed ja naised haigestuvad sama sagedusega.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Põhjused Goodpasture'i sündroom

Goodpasture'i sündroomi põhjused pole teada.

• Goodpasture'i sündroomi teke on seotud viirusnakkusega, eriti gripiviirusega A2.
• Haiguse tekkes mängivad tõenäoliselt rolli keskkonnategurid: on teateid Goodpasture'i sündroomi esinemisest pärast kokkupuudet bensiini, orgaaniliste lahustite ja teatud ravimite (penitsillamiin) tarvitamisega. Sõltumata keskkonnategurite rollist autoimmuunprotsessi tekkes on neil oluline roll kopsukahjustuse tekkimisel: on teada, et kopsuverejooksud tekivad peamiselt suitsetajatel.
• Viimase 10 aasta jooksul on kirjeldatud Goodpasture'i sündroomi teket pärast lööklaine litotripsiat ja kusejuha obstruktsiooni.
• Glomerulaarsete kapillaaride basaalmembraani vastaste antikehade tekkemehhanismid on teadmata, kuid geneetiline eelsoodumus võib sellele kaasa aidata. On kindlaks tehtud seos Goodpasture'i sündroomi tekke ja HLA-klassi DR antigeenide (HLA-DR15 ja HLA-DR4) vahel.

Goodpasture'i sündroom on klassikaline näide autoimmuunhaigusest, mille arengumehhanism on antikehade teel. Glomerulaarsete kapillaaride basaalmembraani vastased antikehad mängivad patogeneesis võtmerolli.

• Nende antikehade sihtmärgiks on glomerulaarse basaalmembraani IV tüüpi kollageeni 3. ahela mittekollageenne domeen (Goodpasture'i antigeen, NCI 3IV).
  • IV tüüpi kollageeni leidub ainult basaalmembraanides. On teada, et see koosneb kuuest ahelatüübist: a1-a6. Enamiku erinevate organite basaalmembraanides domineerivad a1- ja a2-ahelad, samas kui glomerulite basaalmembraanis esinevad ahelad a3 _,a4 ja _a5. Iga IV tüüpi kollageeni ahel koosneb tsentraalsest kollageeni domeenist, N-terminaalsest kollageeni piirkonnast (7S-domeen) ja mittekollageensest C-terminaalsest domeenist (NCI-domeen). Kolm IV tüüpi kollageeni α-ahelat moodustavad monomeerse struktuuri, mis seondub oma NC1-domeenidega disulfiidsidemete kaudu.
  • Goodpasture'i sündroomi korral on AT-d suunatud glomerulaarsete kapillaaride basaalmembraanile IV tüüpi kollageeni _α3- ahela NC1 domeeni (NCI 3IV-AT) vastu. Lisaks neerude ja kopsude basaalmembraanidele leidub seda antigeeni ka teistes basaalmembraanides: võrkkesta kapillaarides, tigudes ja aju soonkesta põimikus.
• Antikehade seondumine glomerulaarse kapillaari basaalmembraaniga nende sihtmärkidega glomerulaarsetes ja alveolaarsetes membraanides kaasneb komplemendi aktiveerimisega ja põhjustab raskeid koekahjustusi.
• Hiljuti on glomerulaarsete kapillaaride basaalmembraani antikehadega seotud nefriidi patogeneesis olulist rolli omistatud ka rakuliste immuunmehhanismide aktiveerimisele.

[ 6 ], [ 7 ]

Pathogenesis

Goodpasture'i sündroomi neerukahjustust morfoloogiliselt esindab fokaalse segmentaalse nekrotiseeriva glomerulonefriidi pilt.

• Juba haiguse varases staadiumis tuvastatakse glomerulites veresoonte silmuste segmentaalne nekroos, massiline leukotsüütide infiltratsioon ja glomerulaarse basaalmembraani rebendid.
• Sellele järgneb intensiivne poolkuude moodustumine, mis koosnevad kapsli epiteelirakkudest ja makrofaagidest. Goodpasture'i sündroomi korral glomerulaarsete kapillaaride basaalmembraani antikehadega seotud nefriidi oluline eristav tunnus on see, et kõik poolkuud on samaaegselt samas evolutsiooni staadiumis (epiteel), erinevalt teistest kiiresti progresseeruva glomerulonefriidi variantidest, kus biopsiates olevad epiteeli poolkuud on kombineeritud kiulistega.
• Haiguse progresseerumisel võivad kõik glomerulid patoloogilisse protsessi (difuusne glomerulonefriit) kaasata kapillaarsete silmuste täieliku nekroosiga, mis viib kiiresti laialt levinud nefroskleroosi ja terminaalse neerupuudulikkuseni.

Interstitsiaalsed muutused esinevad tavaliselt koos glomerulaarsete muutustega ja neid esindab interstitsiumi põletikuline infiltratsioon, mis võib tekkida antikehade kahjustava toime tagajärjel tubulaarsele basaalmembraanile. Seejärel tekib interstitsiaalne fibroos. Immunofluorestsentsmikroskoopia näitab 60–70% patsientidest glomerulaarsel basaalmembraanil lineaarset IgG luminestsentsi koos komplemendi komponendi C3 lineaarse luminestsentsiga. Goodpasture'i sündroomi korral glomerulaarse kapillaaride basaalmembraani antikehadega seotud nefriit liigitatakse R. Glassocki (1997) klassifikatsiooni kohaselt I tüüpi kiiresti progresseeruvaks glomerulonefriidiks.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Sümptomid Goodpasture'i sündroom

Goodpasture'i sündroom võib alata mittespetsiifiliste sümptomitega (üldine nõrkus, halb enesetunne, palavik, artralgia, kaalulangus), mis on vähem väljendunud võrreldes sarnaste sümptomitega süsteemse vaskuliidi korral. Juba haiguse alguses on aneemia tunnused võimalikud isegi hemoptüüsi puudumisel. Goodpasture'i sündroomi peamised sümptomid on aga progresseeruv neerupuudulikkus kiiresti progresseeruva glomerulonefriidi ja kopsuverejooksu tõttu.

Kopsukahjustus

Hemoptüüs on Goodpasture'i sündroomi esimene sümptom peaaegu 70%-l patsientidest, ilmnedes tavaliselt mitu kuud enne neerukahjustuse märke. Praegu on kopsuverejooksu esinemissagedus veidi vähenenud, mis arvatakse olevat suitsetamise levimuse vähenemise tagajärg. Koos hemoptüüsiga häirivad patsiente õhupuudus ja köha.

Goodpasture'i sündroomi hemoptüüsi raskusaste ei ole korrelatsioonis kopsuverejooksu intensiivsusega, mis võib tekkida äkki ja viia patsiendi surmani mõne tunni jooksul. Kopsuverejooksu korral täheldatakse hingamispuudulikkuse kiiret arengut koos süveneva õhupuuduse ja tsüanoosiga. Kopsude auskultatsiooni ajal on kuulda krepitatsioone basaalsetes osades, mõnikord bronhide hingamist. Nii püsiv hemoptüüs kui ka kopsuverejooks viivad posthemorraagilise rauavaegusaneemia tekkeni. Hemoglobiinisisalduse kiire langus veres isegi kerge hemoptüüsi korral võimaldab diagnoosida kopsuverejooksu. Röntgenuuring näitab fokaalseid või difuusseid infiltraate mõlema kopsu basaalses ja tsentraalses osas, mis paiknevad tavaliselt sümmeetriliselt. Infiltraadid kaovad tavaliselt 48 tunni jooksul, kuid kopsukahjustust raskendab sageli kopsuödeemi või sekundaarse infektsiooni teke, mis kajastub radiograafilisel pildil. Pärast ägeda episoodi peatamist interstitsiaalset kopsufibroosi tavaliselt ei teki.

[ 11 ]

Neerukahjustus

Goodpasture'i sündroomi korral võib neerukahjustus olla isoleeritud, kuid sagedamini kaasneb sellega kopsuverejooks. Viimasel juhul ilmnevad glomerulonefriidi sümptomid mitu nädalat pärast haiguse kopsudebüüti. Glomerulonefriit avaldub kas mikrohematuuriana mõõduka proteinuuriaga, mis ei ületa 2-3 g/päevas, või ägeda nefrootilise sündroomina. Nefrootiline sündroom ja arteriaalne hüpertensioon Goodpasture'i sündroomi korral tekivad harva. Enamasti omandab haigus kohe kiiresti progresseeruva kulgu, mille käigus tekib oliguuriline neerupuudulikkus järgmise paari nädala jooksul pärast glomerulonefriidi esimeste sümptomite ilmnemist. Oliguuria Goodpasture'i sündroomi korral on ebasoodne prognostiline märk. Neerupuudulikkuse progresseerumist sellistel patsientidel põhjustab ka kopsuverejooks koos hüpoksia, aneemia, hüperhüdratsiooni ja sekundaarse infektsiooni lisandumisega.

Diagnostika Goodpasture'i sündroom

Goodpasture'i sündroomi laboratoorne diagnostika

Goodpasture'i sündroomi kõige iseloomulikumad laboratoorsed sümptomid on rauavaegusaneemia ja siderofaagide esinemine rögas. Laboratoorsed uuringud näitavad ka leukotsütoosi ja ESR-i suurenemist.

Goodpasture'i sündroomi diagnostiliseks tunnuseks on glomerulaarse kapillaaride basaalmembraani antikehade tuvastamine veres ensüümimmunoanalüüsi abil.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Diferentseeritud diagnoos

Goodpasture'i sündroomi tuleks kahtlustada eelkõige kliiniliselt: kopsude ja neerude kombinatsioon noorel inimesel ilma süsteemse haiguse tunnusteta muudab selle diagnoosi väga tõenäoliseks. Goodpasture'i sündroomi diagnoosimisel võib tekkida raskusi, kui neerude kahjustus eelneb kopsude kahjustusele. Kuid isegi kopsuverejooksu sümptomite puudumisel viitab kiiresti progresseeruva glomerulonefriidi esinemine ilma süsteemse haiguse tunnusteta suure tõenäosusega Goodpasture'i sündroomile. Seda diagnoosi kinnitavad glomerulaarsete kapillaarsete basaalmembraanide vastased antikehad veres ja IgG lineaarne fluorestsents, sageli kombinatsioonis komplemendi C3 komponendiga glomerulaarsetel basaalmembraanidel neerubiopsias.

Goodpasture'i sündroomi diferentsiaaldiagnostikat tehakse peamiselt süsteemsete vaskuliitide korral, mille kliinilises pildis on kesksel kohal kopsu-neeru sündroom. Kopsuverejooksude raskusaste kiiresti progresseeruva glomerulonefriidi korral lähendab eriti Goodpasture'i sündroomi ja mikroskoopilise polüangiidi kliinilist pilti. Diferentsiaaldiagnostika raskusi nendes olukordades süvendab asjaolu, et peaaegu 10% ANCA-ga seotud vaskuliitidega patsientidest, kellest enamikul on beeta-ANCA (müeloperoksüdaasi vastased antikehad), on vereseerumis ka glomerulaarsete kapillaaride basaalmembraani vastased antikehad. Sellistel patsientidel meenutab haiguse kulg pigem vaskuliiti kui glomerulaarsete kapillaaride basaalmembraani vastaste antikehade olemasoluga seotud haigust, kusjuures ravivastus on parem.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Ravi Goodpasture'i sündroom

Goodpasture'i sündroomi ravi eeldab glükokortikoidide ja tsütostaatiliste ravimite kasutamist koos plasmafereesi seanssidega.

• Kui kreatiniini kontsentratsioon veres on alla 600 μmol/l, määratakse prednisoloon suu kaudu annuses 1 mg/kg kehakaalu kohta päevas ja tsüklofosfamiid annuses 2-3 mg/kg kehakaalu kohta päevas. Stabiilse kliinilise efekti saavutamisel vähendatakse prednisolooni annust järk-järgult järgmise 12 nädala jooksul ja tsüklofosfamiid lõpetatakse täielikult pärast 10-nädalast ravi. Immuunsupressiivsete ravimitega ravi kombineeritakse intensiivse plasmafereesiga, mida tehakse iga päev. Kopsuverejooksu ohu korral asendatakse osa eemaldatud plasmast värske külmutatud plasmaga. Stabiilne efekt tekib pärast 10-14 plasmafereesi seanssi. See Goodpasture'i sündroomi raviskeem võimaldab neerufunktsiooni paranemist peaaegu 80% patsientidest, kusjuures asoteemia vähenemine algab mõne päeva jooksul pärast plasmafereesi algust.
• Kui kreatiniini sisaldus veres on üle 600 μmol/l, on agressiivne ravi ebaefektiivne ja neerufunktsiooni paranemine on võimalik ainult väikesel arvul patsientidel, kellel on haigus hiljuti põdenud, kiire progresseerumine (1-2 nädala jooksul) ja neerubiopsias potentsiaalselt pöörduvate muutuste esinemine. Sellistel juhtudel viiakse põhiravi läbi koos hemodialüüsi seanssidega.

Goodpasture'i sündroomi ägenemise korral kasutatakse sama raviskeemi nagu haiguse alguses.

Goodpasture'i sündroomiga patsientidel neerusiirdamise kohta on vähe andmeid. Arvestades asjaolu, et pärast siirdamist võib suureneda glomerulaarse basaalmembraani antikehade tootmine, on Goodpasture'i sündroomi korral soovitatav see läbi viia mitte varem kui 6 kuud pärast antikehade kadumist vereringest. Kõiki siirdatud neeruga patsiente tuleb hoolikalt jälgida, sealhulgas lisaks hematuuria ja kreatiniini kontsentratsiooni jälgimisele määrata glomerulaarse basaalmembraani antikehade tiiter dünaamikas. Glomerulaarse basaalmembraani antikehadega seotud nefriidi kordumist siirdamisel täheldatakse 1–12% juhtudest.

Prognoos

Kui Goodpasture'i sündroomi ei diagnoosita õigeaegselt, mis viib ravi edasilükkamiseni, on Goodpasture'i sündroomiga patsientide prognoos ebasoodne. Sellistel juhtudel surevad patsiendid äkilise kopsuverejooksu või kiiresti areneva ureemia tagajärjel.

Goodpasture'i sündroomi varajane ravi, mille eesmärk on glomerulaarsete kapillaaride basaalmembraani antikehade eemaldamine verest ja nende tootmise pärssimine (plasmafereesi kasutamine kombinatsioonis glükokortikoidide ja tsütostaatikumidega), võib leevendada haiguse ägedat episoodi. Kuid kreatiniini kontsentratsioon veres, mis diagnoosi ajal ületab 600 μmol/l, on neeruprognoosi seisukohalt ebasoodne tegur isegi kopsuverejooksu puudumisel. Sellistel patsientidel tekib reeglina pöördumatu krooniline neerupuudulikkus, hoolimata aktiivsest immunosupressiivsest ravist.

Goodpasture'i sündroomi korral on võimalikud neeru-kopsusündroomi varased ägenemised, mis tekivad juhtudel, kui haiguse peamised kliinilised tunnused on glükokortikoidide ja immunosupressiivsete ravimitega juba alla surutud ning glomerulaarkapillaaride basaalmembraani vastaste antikehade tiiter veres ei ole veel normaliseerunud. Sellistel patsientidel võib plasmafereesi seansside lõpetamine või sagedamini vahelduva infektsiooni lisamine provotseerida glomerulaarkapillaaride basaalmembraani vastaste antikehade tiitri uut suurenemist ja kliiniliste sümptomite teket. On kirjeldatud Goodpasture'i sündroomi ägenemisi pärast esimese episoodi piisavat ravi, kuid need tekivad äärmiselt harva ja tekivad aastaid pärast haiguse algust spontaanselt või pärast infektsiooni. Kuna nendel juhtudel ei tekita "Goodpasture'i sündroomi" diagnoosimine raskusi, alustatakse ravi varem ja tulemus on parem kui haiguse esimese episoodi korral.

Vaatamata agressiivse immunosupressiivse ravi praegusele kasutamisele varieerub suremus Goodpasture'i sündroomi ägedas faasis 10–40%.

[ 22 ], [ 23 ]