Hormoonravi kasutamine atüüpilise endomeetriumi hüperplaasia korral

Endomeetriumi vähk (EK) on onkogünekoloogiliste haiguste seas juhtiv nosoloogiline vorm ning kaks kolmandikku patsientidest kuuluvad esimesse patogeneetilise varianti ja neil esinevad sellele protsessile eelnevad vähieelsed muutused - atüüpiline endomeetriumi hüperplaasia (AGE). Vähi ja vähieelsete seisundite ravi tänapäevased trendid seisnevad elundi säilitavate meetodite kasutamises ning olemasolevatel lähenemisviisidel atüüpilise endomeetriumi hüperplaasiaga patsientide ravis on erinev efektiivsus - alates täielikust tervenemisest kuni retsidiivi ja edasise progresseerumiseni. Selline efektiivsusnäitajate hajuvus on seotud endomeetriumi patoloogiliste protsesside bioloogiliste omadustega ja nõuab uute prognostiliste markerite otsimist. ESR-geeni metüleerimine võib olla bioloogiline marker, mis määrab endomeetriumi patoloogilise protsessi agressiivsuse ja ravi mõju. Lisaks on 15–40% endomeetriumi vähi juhtudest kasvajal kõrge geneetiline ebastabiilsus, mis ilmneb mikrosatelliitmarkerite analüüsi tulemustest - mikrosatelliitide ebastabiilsus (MSI+). See tähendab, et DNA parandusensüümide geenid võivad olla mutantsed. Eeldatakse, et MSI areneb healoomulise endomeetriumi patoloogia korral ja aitab kaasa haiguse progresseerumisele, mis vajab edasisi uuringuid.

Seega avab atüüpilise endomeetriumi hüperplaasia ravi efektiivsuse ja aluseks oleva molekulaarse kahjustuse vahelise seose kindlaksmääramine väljavaateid uute markerite tuvastamiseks, et parandada ravi tulemusi ja endomeetriumi kartsinoomi ennetamist.

Uuringu eesmärk oli uurida hormoonravi abil atüüpilise endomeetriumi hüperplaasia kliinilist efektiivsust, kordumise määra ja progresseerumist patsientidel, kes on ealised, MSI esinemise ja ESR geeni metüleerimisega.

Kokku uuriti 67 atüüpilise endomeetriumi hüperplaasiaga patsienti vanuses 35–69 aastat, keskmine vanus oli 55,7 ± 5,3 aastat. Patsiendid jagati 3 rühma: 1. rühm - MSI-ga patsiendid (n = 15); 2. rühm - ESR-geeni metülatsiooniga patsiendid (n = 22), 3. rühm - MSI ja ESR-geeni metülatsiooniga patsiendid (n = 10). Kontrollrühma kuulus 20 AGE-ga patsienti, kellel ei olnud uuritud geenihäireid. Diagnoos kinnitati kõigil juhtudel morfoloogiliselt pärast diagnostilist kuretaaži ja/või hüstroskoopiat koos suunatud biopsiaga. Kudede histoloogiline uuring viidi läbi standardtehnika kohaselt.

Kõigil patsientidel uuriti MSI+ esinemist ja ESR-geeni metülatsiooni koes polümeraasi ahelreaktsiooni meetodil. Pärast DNA eraldamist koest (hüperplastilisest endomeetriumist) tuvastati ESR-geeni promootorpiirkonna metülatsioon fenoolimeetodil, milleks töödeldi DNA-d metüülitundlike restriktsioonensüümidega. MSI+ genoomi esinemine määrati BAT 25 ja BAT 26 markerite abil. Uuringud viidi läbi Harkivi Meditsiiniakadeemia magistriõppe Virola laboris. Kõik patsiendid läbisid hormoonravi vastavalt Ukraina Tervishoiuministeeriumi protokollile nr 676, mis on dateeritud 31.12.2004. Hormoonravi efektiivsust hinnati kaebuste sageduse, ägenemiste ja haiguse progresseerumise järgi. Uuringu tulemusena saadud andmeid töödeldi variatsioonistatistika üldtunnustatud meetodite abil, kasutades χ2- kriteeriumi.

Saadud andmed hormoonravi kliinilise efektiivsuse kohta reproduktiivsetel ja perimenopausis patsientidel, kellel esineb atüüpiline endomeetriumi hüperplaasia, sõltuvalt MSI+ ja ESR geeni metülatsiooni esinemisest, näitasid, et atsüklilise verise eritise sagedus enne ravi oli protsentides ligikaudu sama, olenemata mikrosatelliidi ebastabiilsuse, ESR geeni epigeneetilise häire või mõlema geneetilise häire tüübi esinemisest patsientidel. Pärast 3-kuulist ravi vähenes atsüklilise verise eritise sagedus kontrollrühmas ja mõlema häire tüübi esinemisel 1,5 korda, MSI+ esinemisel naistel 1,25 korda ja ESR geeni metülatsiooniga rühmas 1,4 korda. Pärast ravi lõppu tuvastati analüüsitud sümptomit palju harvemini ning suurim kliiniline efekt täheldati kontrollrühma patsientides (kaebuste sagedus vähenes 6 korda). Teistes patsientide rühmades vähenes atsüklilise verise eritise sagedus vähemal määral ja sõltus geneetiliste muutuste tüübist. Parim kliiniline efekt saavutati ESR-geeni epigeneetilise häirega patsientidel (kaebuste sagedus vähenes 3,5 korda) ja halvim - MSI+ fenotüübi ja ESR-geeni ekspressioonihäire kombinatsiooniga patsientide rühmas (kaebuste sagedus vähenes 1,5 korda).

Enne ravi algust erines analüüsitud rühmades pre- ja postmenstruaalse verejooksu sagedus esialgu: verejooks esines kõige harvemini mõlemat tüüpi geneetiliste häiretega patsientide rühmas (30%) ja sagedamini ESR-geeni metülatsiooniga patsientidel (45% juhtudest).

Ravi efektiivsuse vaheanalüüs näitas selget positiivset dünaamikat kõigis patsientide rühmades. Pärast ravi lõppu saavutati parim efekt kontrollrühmas ja 2. rühmas - kaebuste sagedus vähenes vastavalt 8 ja 5 korda. Mikrosatelliidi ebastabiilsusega (1. rühm) või mõlemat tüüpi geneetiliste häiretega (3. rühm) patsientide ravi efektiivsus oli madalam (kaebuste sagedus vähenes 3 korda).

Menorraagia esinemissagedus enne ravi varieerus 33,3%-st MSI+ fenotüübiga patsientidel kuni 50%-ni kontrollrühma patsientidel. Ravi mõju 3 kuu möödudes täheldati kõigis patsientide rühmades (1,25 korda MSI+ fenotüübi juuresolekul kuni 2,5 korda kontrollrühmas). Pärast ravi lõppu vähenes menorraagia esinemissagedus oluliselt, kuid efektiivsuse kõikumised olid samuti olulised. Suurim mõju täheldati kontrollrühmas ja 1. rühma patsientidel (menorraagia esinemissagedus vähenes vastavalt 10 ja 5 korda).

Enne ravi täheldati menstruatsiooniga seotud alakõhuvalu 20–31,8% juhtudest. Ravi efektiivsuse vaheanalüüs näitas positiivset dünaamikat kõigis patsientide rühmades, välja arvatud MSI+ patsientidel. Samal ajal täheldati 6 kuu möödudes ravi efektiivsust kõigis rühmades: kaebuste esinemissagedus vähenes kontrollrühmas 5 korda; ESR-geeni epigeneetilise häirega rühmas 3,5 korda; ning MSI+ ja mõlemat tüüpi geneetiliste häiretega patsientidel kadus menstruatsiooniga seotud alakõhuvalu.

Menstruatsiooniga mitteseotud alakõhuvalu oli harvem kui menstruatsiooniga seotud ja selle esinemissagedus oli vahemikus 13,3% (1. rühm) kuni 20,0% (3. rühm). Ravi tulemuste hindamine 3 kuud pärast selle alustamist näitas positiivset tulemust kõigis patsientide rühmades, välja arvatud patsientidel, kellel esines MSI+ kombinatsioon ESR-geeni metülatsiooniga. Pärast ravi lõppu täheldati selle efektiivsust kõigis patsientide rühmades ja seda iseloomustas menstruatsiooniga mitteseotud alakõhuvalu kadumine, välja arvatud ESR-geeni düsfunktsiooniga patsiendid, kellel selle sümptomi esinemissagedus vähenes 3 korda.

Seega võimaldas läbi viidud hormoonravi kliinilise efektiivsuse analüüs reproduktiivses ja perimenopausis eas patsientidel, kellel esines atüüpiline endomeetriumi hüperplaasia, sõltuvalt MSI+ esinemisest ja ESR geeni düsfunktsioonist, tuvastada mitmeid suundumusi. Esiteks oli enamikul patsientidel kõigis rühmades enne ravi algust sarnane kaebuste sagedus. Erinevused seisnesid menorraagia ja vähemal määral alakõhuvalu sageduses. Need sümptomid ei sõltunud aga analüüsitud geneetilistest häiretest. Teiseks näitas 3 kuu pärast läbi viidud ravi efektiivsuse analüüs, et selles etapis on selge kalduvus tüüpiliste sümptomite sageduse vähenemisele. See suundumus püsib ka järgnevatel ravikuudel. Seetõttu on ravi efektiivsuse vaheanalüüs oluline ravietapp, mis tuleb läbi viia edasise taktika kindlaksmääramiseks ja korrigeerimiseks. Kolmandaks oli reproduktiivses ja perimenopausis eas patsientidel, kellel esines atüüpiline endomeetriumi hüperplaasia, ravi efektiivsus analüüsitud rühmades erinev. Suurim haigussümptomite sageduse vähenemine täheldati kontrollrühma patsientide seas ning teistes rühmades oli efektiivsus 1,5–3 korda madalam ja sõltus ka geneetilise häire tüübist. Seega täheldati sümptomite sageduse väikseimat vähenemist patsientide rühmas, kellel esines genoomi mikrosatelliidi ebastabiilsuse ja ESR-geeni ekspressiooni rikkumise kombinatsioon.

Reproduktiivses eas patsientidel olid ravitulemused paremad, olenemata MSI+ olemasolust ja ESR geeni metülatsioonist.

Reproduktiivses eas patsientide ravi efektiivsuse analüüs näitab, et kontrollrühmas retsidiive ei esinenud. ESR-geeni epigeneetilise häire esinemine patsientidel halvendas ravitulemusi ning 28,6% juhtudest täheldati atüüpilise endomeetriumi hüperplaasia retsidiivi. Kõige halvemad tulemused registreeriti MSI+ fenotüübiga patsientide rühmas ning genoomi mikrosatelliidi ebastabiilsuse ja ESR-geeni funktsioonihäire kombinatsiooni korral saavutati veidi paremad näitajad. Saadud tulemuste usaldusväärsusest on vale rääkida väikese genoomi mikrosatelliidi ebastabiilsusega või MSI+ ja ESR-geeni metülatsiooni kombinatsiooniga patsientide arvu tõttu. Üldiselt on aga selle vanuseperioodi naistel geneetiliste häirete tekkega iseloomulik hormoonravi efektiivsuse oluline langus.

Perimenopausis patsiendid reageerisid ravimeetoditele halvemini. Seega oli atüüpilise endomeetriumi hüperplaasia kordumise määr kontrollrühmas 22,2%. Geneetiliste häirete tekkega naistel kaasnes ravi efektiivsuse oluline langus. Oluliselt halvemad tulemused võrreldes kontrollrühmaga saadi patsientide rühmades, kellel esines genoomi mikrosatelliidi ebastabiilsus (60,0% kordumise juhtudest, p < 0,05) ja MSI+ kombinatsioonis ESR geeni metülatsiooniga (66,7% kordumise juhtudest, p < 0,01). ESR geeni ekspressioonihäirega patsientidel olid ravitulemused 2,3 korda halvemad kui kontrollrühmas (p > 0,05). Selle vanusekategooria naiste iseärasuste hulka kuulub mitte ainult atüüpilise endomeetriumi hüperplaasia ägenemiste sageduse oluline erinevus geneetilistest teguritest sõltuvalt, vaid ka nende oluline protsent - enam kui pooltel vaatlusjuhtudest täheldati ägenemisi ja atüüpilise hüperplaasia progresseerumist endomeetriumi kartsinoomiks.

Analüüsitud rühmades oli menopausi ajal atüüpilise endomeetriumi hüperplaasiaga patsientide arv väike, mis ei võimalda rääkida tulemuste usaldusväärsusest. Selles vanuserühmas tuvastatud trendid langevad aga kokku teiste vanuserühmade patsientidel saadud tulemustega. Sellega seoses on meil rohkem alust rääkida ägenemiste sageduse ja geneetiliste häirete vahelise korrelatsiooni olemasolust. Eelkõige kontrollrühmas oli atüüpilise endomeetriumi hüperplaasia ägenemiste sagedus kõige madalam. Halvimad tulemused saadi MSI+ fenotüübiga patsientide rühmades ja mikrosatelliidi ebastabiilsuse ja ESR geeni epigeneetilise häire kombinatsiooni korral. ESR geeni metülatsiooniga patsientide ravitulemused olid 2 korda halvemad kui kontrollrühmas.

Seega näitab läbiviidud analüüs olulisi erinevusi ägenemiste ja haiguse progresseerumise esinemissageduses atüüpilise endomeetriumi hüperplaasiaga patsientidel, samas kui ravitulemused sõltuvad patsiendi vanusest ja MSI+ ja/või ESR geeni metülatsiooni olemasolust. Parimad ravitulemused saadi reproduktiivses eas naistel. Patsientide ägenemiste ja haiguse progresseerumise esinemissagedus suurenes vanusega. Kuid genoomi mikrosatelliidi ebastabiilsuse, ESR geeni epigeneetilise häire või nende kombinatsiooni esinemine patsientidel vähendab ravi efektiivsust. Sellist sõltuvust täheldatakse igas vanuserühmas naistel ja sellel on selge seos häire tüübiga. Eelkõige viib ESR geeni ekspressiooni halvenemine atüüpilise endomeetriumi hüperplaasia ägenemiste esinemissageduse usaldusväärse suurenemiseni (3 korda võrreldes kontrollrühmaga, p < 0,01). Genoomi mikrosatelliidi ebastabiilsuse diagnoosimisega patsientidel kaasneb veelgi suurem (1,4 korda võrreldes ESR geeni metülatsiooniga patsientidega) ägenemiste ja haiguse progresseerumise arvu suurenemine. MSI+ ja ESR geeni metülatsiooni kombinatsioon patsientidel vähendas ravi efektiivsust veidi võrreldes patsientide rühmaga, kellel esines ainult genoomi mikrosatelliidi ebastabiilsus (vastavalt 70,0 ja 66,6% retsidiividest). Saadud andmed näitavad, et geneetilise häire esinemine MSI+, ESR geeni metülatsiooni või nende kombinatsiooni kujul atüüpilise endomeetriumi hüperplaasiaga patsientidel vähendab standardse hormoonravi efektiivsust mitu korda. Selline ravi efektiivsuse langus võib meie arvates olla tingitud järgmisest aspektist. Ülaltoodud geneetilised häired mõjutavad mitte ainult atüüpilise hüperplaasia arengut ja ravi efektiivsust, vaid on ka teguriteks atüüpiata endomeetriumi hüperplaasia progresseerumisel atüüpiliseks ja seejärel kartsinoomiks.

Läbiviidud uuring võimaldab meil teha järgmised järeldused.

Mikrosatelliidi genoomi ebastabiilsuse, ESR-geeni metülatsiooni või nende kombinatsiooni esinemine atüüpilise endomeetriumi hüperplaasiaga patsientidel ei oma iseloomulikke kliinilisi ilminguid.
Atüüpilise endomeetriumi hüperplaasia kliiniliste ilmingute sageduse ja raskusastme vähenemist hormoonravi efektiivsuse hindamisel saab kasutada abikriteeriumina.

Sõltumata patsientide vanusest väheneb atüüpilise endomeetriumi hüperplaasia standardse hormoonravi efektiivsus oluliselt, kui patsientidel diagnoositakse MSI+, ESR-geeni metülatsioon või mõlema kombinatsioon.

Atüüpilise endomeetriumi hüperplaasia ägenemiste ja progresseerumiste kõrge sagedus hormoonravi kasutamisel MSI+ patsientidel või MSI+ kombinatsiooniga ESR geeni metüleerimisega nõuab ravi õigeaegset korrigeerimist või radikaalsemate ravimeetodite kasutamist.

Prof. NA Štšerbina, MA Kartashova. Hormoonravi kasutamine atüüpilise endomeetriumi hüperplaasia korral mikrosatelliidi ebastabiilsuse ja esr geeni metülatsiooniga patsientidel // International Medical Journal - nr 4 - 2012