Kartsinogenees: teooriad ja etapid

Nüüdseks on kindlaks tehtud, et vähk ehk pahaloomuline kasvaja on raku geneetilise aparaadi haigus, mida iseloomustavad pikaajalised kroonilised patoloogilised protsessid ehk lihtsamalt öeldes kartsinogenees, mis arenevad organismis aastakümnete jooksul. Vananenud ideed kasvajaprotsessi mööduvusest on andnud teed moodsamatele teooriatele.

Normaalse raku kasvajarakuks transformeerumise protsess on põhjustatud genoomi kahjustustest tingitud mutatsioonide kuhjumisest. Nende kahjustuste teke toimub endogeensete põhjuste, näiteks replikatsioonivigade, DNA aluste keemilise ebastabiilsuse ja nende modifitseerimise tagajärjel vabade radikaalide mõjul ning keemiliste ja füüsikaliste väliste põhjuslike tegurite mõjul.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Kartsinogeneesi teooriad

Kasvajarakkude transformatsiooni mehhanismide uurimisel on pikk ajalugu. Praeguseks on pakutud välja palju kontseptsioone kartsinogeneesi ja mehhanismide selgitamiseks, mille abil normaalne rakk transformeerub vähirakuks. Enamik neist teooriatest on ainult ajaloolise huviga või on osa universaalsest kartsinogeneesi teooriast, mida enamik patolooge praegu aktsepteerib - onkogeenide teooriast. Kartsinogeneesi onkogeenne teooria on võimaldanud paremini mõista, miks mitmesugused etioloogilised tegurid põhjustavad sisuliselt ühte haigust. See oli esimene ühtne kasvaja päritolu teooria, mis hõlmas saavutusi keemilise, kiirguse ja viirusliku kartsinogeneesi valdkonnas.

Onkogeeni teooria põhiprintsiibid sõnastasid 1970. aastate alguses R. Huebner ja G. Todaro, kes väitsid, et iga normaalse raku geneetiline aparaat sisaldab geene, mille enneaegne aktiveerimine või talitlushäire võib põhjustada normaalse raku vähiks muutumise.

Viimase kümne aasta jooksul on kartsinogeneesi ja vähi onkogeenne teooria omandanud oma tänapäevase vormi ja seda saab taandada mitmele põhipostulaadile:

• onkogeenid - geenid, mis aktiveeruvad kasvajates, põhjustades suurenenud proliferatsiooni ja paljunemist ning pärssides rakkude surma; onkogeenidel on transfektsioonikatsetes transformeerivad omadused;
• muteerimata onkogeenid toimivad proliferatsiooni, diferentseerumise ja programmeeritud rakusurma protsesside võtmeetappidel, olles keha signaalimissüsteemide kontrolli all;
• onkogeenide geneetilised kahjustused (mutatsioonid) viivad raku vabanemiseni välistest regulatiivsetest mõjudest, mis on selle kontrollimatu jagunemise aluseks;
• Ühe onkogeeni mutatsioon kompenseeritakse peaaegu alati, seega pahaloomulise transformatsiooni protsess nõuab mitme onkogeeni kombineeritud häireid.

Kartsinogeneesil on ka teine külg, mis puudutab pahaloomulise transformatsiooni pärssimise mehhanisme ja on seotud nn antionkogeenide (supressorgeenide) funktsiooniga, millel on tavaliselt proliferatsiooni inaktiveeriv toime ja mis soodustavad apoptoosi indutseerimist. Antionkogeenid on võimelised transfektsioonikatsetes põhjustama pahaloomulise fenotüübi pöördumist. Peaaegu igas kasvajas on antionkogeenides mutatsioone nii deletsioonide kui ka mikromutatsioonide kujul ning supressorgeenide inaktiveerivad kahjustused esinevad palju sagedamini kui onkogeenide aktiveerivad mutatsioonid.

Kartsinogenees hõlmab molekulaargeneetilisi muutusi, mis koosnevad järgmistest kolmest peamisest komponendist: onkogeenide mutatsioonide aktiveerimine, antionkogeenide mutatsioonide inaktiveerimine ja geneetiline ebastabiilsus.

Üldiselt peetakse kartsinogeneesi tänapäeval normaalse rakulise homöostaasi härimise tagajärjeks, mis väljendub paljunemise kontrolli kaotamises ja rakkude kaitsemehhanismide tugevnemises apoptoosi signaalide toime vastu, st programmeeritud rakusurm. Onkogeenide aktiveerimise ja supressorgeenide funktsiooni seiskumise tagajärjel omandab vähirakk ebatavalisi omadusi, mis avalduvad immortaliseerumises (surematuses) ja võimes ületada nn replikatiivset vananemist. Vähirakkude mutatsioonihäired hõlmavad geenirühmi, mis vastutavad proliferatsiooni, apoptoosi, angiogeneesi, adhesiooni, transmembraansete signaalide, DNA reparatsiooni ja genoomi stabiilsuse kontrolli eest.

Millised on kartsinogeneesi etapid?

Kartsinogenees ehk vähi teke toimub mitmes etapis.

I etapi kartsinogenees - transformatsiooni (initsiatsiooni) etapp - on protsess, mille käigus normaalne rakk muundatakse kasvajarakuks (vähirakuks). Transformatsioon on normaalse raku ja transformeeriva agensi (kantserogeeni) interaktsiooni tulemus. I etapi kartsinogeneesi käigus tekivad normaalse raku genotüübis pöördumatud häired, mille tagajärjel see läheb transformatsioonile eelsoodumusega olekusse (latentne rakk). Initsiatsiooni etapis interakteerub kantserogeen või selle aktiivne metaboliit nukleiinhapete (DNA ja RNA) ja valkudega. Raku kahjustus võib olla geneetiline või epigeneetiline. Geneetiliste muutuste all mõistetakse DNA järjestuste või kromosoomide arvu modifikatsioone. Nende hulka kuuluvad DNA primaarstruktuuri kahjustused või reorganiseerumine (näiteks geenimutatsioonid või kromosoomaberratsioonid) või geenikoopiate arvu või kromosoomide terviklikkuse muutused.

II staadiumi kartsinogenees on aktivatsiooni- või promotsioonifaas, mille põhiolemus on transformeerunud raku proliferatsioon, vähirakkude klooni ja kasvaja moodustumine. See kartsinogeneesi faas, erinevalt initsiatsioonistaadiumist, on pöörduv, vähemalt neoplastilise protsessi algstaadiumis. Promotsiooni käigus omandab initsieeritud rakk muutunud geeniekspressiooni (epigeneetilise mehhanismi) tulemusena transformeerunud raku fenotüüpilised omadused. Vähiraku ilmumine organismi ei too paratamatult kaasa kasvajahaiguse teket ja organismi surma. Kasvaja indutseerimiseks on vajalik pikaajaline ja suhteliselt pidev kokkupuude promootoriga.

Promootoritel on rakkudele mitmesugune mõju. Need mõjutavad promootorite jaoks spetsiifiliste retseptoritega rakumembraanide olekut, eelkõige aktiveerivad nad membraanproteiinkinaasi, mõjutavad rakkude diferentseerumist ja blokeerivad rakkudevahelisi ühendusi.

Kasvav kasvaja ei ole tardunud, statsionaarne moodustis muutumatute omadustega. Kasvuprotsessis muutuvad selle omadused pidevalt: mõned tunnused kaovad, mõned ilmuvad. Seda kasvaja omaduste arengut nimetatakse "kasvaja progresseerumiseks". Progresseerumine on kasvaja kasvu kolmas etapp. Neljas etapp on kasvajaprotsessi tulemus.

Kartsinogenees mitte ainult ei põhjusta püsivaid muutusi raku genotüübis, vaid avaldab mitmesugust mõju ka kudede, organite ja organismide tasandil, luues mõnel juhul tingimused, mis soodustavad transformeerunud raku ellujäämist, samuti neoplasmade edasist kasvu ja progresseerumist. Mõnede teadlaste sõnul tekivad need seisundid neuroendokriinse ja immuunsüsteemi sügavate talitlushäirete tagajärjel. Mõned neist nihetest võivad varieeruda sõltuvalt kantserogeensete ainete omadustest, mis võivad olla tingitud eelkõige nende farmakoloogiliste omaduste erinevustest. Kõige levinumad kartsinogeneesi reaktsioonid, mis on kasvaja tekkeks ja arenguks hädavajalikud, on biogeensete amiinide taseme ja suhte muutused kesknärvisüsteemis, eriti hüpotalamuses, mis mõjutavad muu hulgas hormonaalselt vahendatud rakkude proliferatsiooni suurenemist, samuti süsivesikute ja lipiidide ainevahetuse häireid ning muutusi immuunsüsteemi erinevate osade funktsioonis.