Kromoproteiini ainevahetuse häire: põhjused, sümptomid, diagnoos, ravi

Kromoproteiinide ainevahetuse häired mõjutavad nii eksogeenseid kui ka endogeenseid pigmente. Endogeensed pigmendid (kromoproteiinid) jagunevad kolme tüüpi: hemoglobinogeensed, proteinogeensed ja lipiididepõhised. Häired seisnevad normaalsetes tingimustes moodustunud pigmentide hulga vähenemises või suurenemises või patoloogilistes tingimustes moodustunud pigmentide ilmnemises.

Eristatakse lokaalseid ja üldiseid pigmendihäireid, mis on primaarsed, enamasti geneetiliselt määratud, ja sekundaarsed, mis on seotud erinevate patoloogiliste protsessidega.

Hemoglobinogeensed pigmentatsioonid tekivad hemoglobiini derivaatide ilmnemise tõttu kudedes. Hemoglobiin koosneb valgust globiinist ja proteesilisest osast - heemist, mis põhineb rauaga seotud protoporfüriini ringil. Erütrotsüütide ja hemoglobiini füsioloogilise lagunemise tulemusena mononukleaarsetes fagotsüütides tekivad pigmendid: ferritiin, hemosideriin ja bilirubiin.

Ferritiin on rauavalk, mis sisaldab kuni 23% rauast seotud valguga. Tavaliselt leidub ferritiini suurtes kogustes maksas, põrnas, luuüdis ja lümfisõlmedes, kus selle metabolism on seotud hemosideriini, hemoglobiini ja tsütokroomide sünteesiga. Patoloogilistes tingimustes võib ferritiini hulk kudedes suureneda näiteks hemosideroosi korral.

Hemosideriini moodustub heemi lagunemisel ja see on ferritiini polümeer. See on kolloidne raudhüdroksiid, mis on seotud rakkude valkude, mukopolüsahhariidide ja lipiididega. Hemosideriini moodustub alati rakusiseselt sideroblastides - mesenhümaalsetes rakkudes, mille sidersoomides sünteesitakse hemosideriini graanuleid. Kui hemosideriini leidub rakkudevahelises aines, fagotsüteeritakse see siderofaagide poolt. Hemosideriini olemasolu kudedes määratakse Perlsi reaktsiooni abil. Selle reaktsiooni tulemuste põhjal saab hemosideriini eristada hemomelaniinist, melaniinist ja lipofustsiinist. Patoloogilistes seisundites täheldatakse hemosideriini liigset moodustumist (hemosideroos). Üldine hemosideroos tekib punaste vereliblede intravaskulaarse hävimise (intravaskulaarne hemolüüs), vereloomeorganite haiguste, mürgistuste ja mõnede infektsioonide (gripp, siberi katk, katk) korral. Lokaalne hemosideroos tekib punaste vereliblede ekstravaskulaarse hävimise (ekstravaskulaarne hemolüüs) korral, näiteks väikeste ja suurte hemorraagiate koldes.

Nahas täheldatakse hemosideroosi üsna sageli (kroonilise kapillaarhaiguse, kroonilise venoosse puudulikkuse jne korral). Kliiniliselt iseloomustab seda täpsete hemorraagiate, pigmentatsiooni ja harvemini telangiektaasiate ilmnemine, peamiselt alajäsemetel.

Hemokromatoos võib olla primaarne (idiopaatiline) ja sekundaarne. Muutustel on palju ühist hemosideroosiga. Primaarne hemokromatoos on tesaurismoos, mis pärandub peamiselt autosomaalselt retsessiivselt ja mille põhjuseks on peensooles raua imendumist tagavate ensüümide defekt. Toiduga saadava raua suurenenud imendumine viib selle suures koguses kogunemiseni erinevatesse organitesse ja kudedesse. Klassikaline sümptomite kolmik hõlmab naha pigmentatsiooni, maksatsirroosi ja suhkurtõbe. Viitab domineeriva südamekahjustuse võimalusele. Nahk on pronksvärvi, mis on tingitud melaniini hulga suurenemisest, kusjuures pigmentatsioon on kõige ilmekam keha avatud osadel. Sama pilti võib täheldada ka sekundaarse hemokromatoosi korral. Histoloogiliselt on täheldatud melaniini sisalduse suurenemist epidermise basaalkihi rakkudes ja dermises hemosideriini ladestumist perivaskulaarsetesse elementidesse ja higinäärmete ümber.

Porfüriinid on hemoglobiini heemi eelkäijad, nad ei sisalda rauda. Neid leidub normaalses koguses (uriinis, veres ja kudedes) ning neil on võime suurendada organismi valgustundlikkust. Kui porfüriinide metabolism on häiritud, tekivad porfüüriad, mida iseloomustab porfüriinide hulga suurenemine veres, uriinis ja väljaheites, samuti naha tundlikkuse järsk suurenemine ultraviolettkiirguse suhtes.

LC Harber ja S. Bickar (1981) eristavad porfüüria erütropoeetilist ja maksapõhist vormi. Erütropoeetiliste vormide hulgas on kaasasündinud Ponteri erütropoeetiline porfüüria, erütropoeetiline protoporfüüria ning maksavormide hulgas hiline nahaporfüüria, segatüüpi porfüüria, pärilik koproporfüüria ja ka äge vahelduv porfüüria, mis kulgeb ilma nahamuutusteta.

Guntheri kaasasündinud erütropoeetiline porfüüria on väga haruldane porfüüria vorm, mis pärandub autosomaalselt retsessiivselt ja mille põhjuseks on uroporfüriinogeen III-ko-süntaasi defekt, mis viib uroporfüriinogeen I liigse moodustumiseni. Seda iseloomustab porfüriinide fotodünaamilise toimega seotud kõrge valgustundlikkus. Vahetult pärast sündi tekib päikesevalguse mõjul erüteem ja villid. Kahjustuste infektsioon ja haavandumine põhjustavad näo ja käte rasket deformatsiooni, sklerodermialaadseid muutusi. Sageli esineb hüpertrikoos, silmalaugude pööre ja keratiiti. Hambad on punaseks värvunud.

Naha histoloogilisel uuringul ilmnevad subepidermaalsed villid ja kiulistes ainetes on näha fluorestseeruvaid ladestusi.

Erütropoeetiline protoporfüüria on vähem raske, pärandub autosomaalselt dominantsel viisil ning selle põhjuseks on ensüümi ferrokelataasi defekt, mis viib protoporfüriini kogunemiseni luuüdis, erütrotsüütides, vereplasmas, maksas ja nahas. Haigus avaldub imikueas või varases lapsepõlves, kui valguse käes viibimine põhjustab põletustunnet, kipitust, valu, erüteemi peamiselt näol ja kätel, tugevat turset, purpurat, vesikulatsiooni ja harvemini villide teket. Aja jooksul muutub nahk tihedaks, punakaspruuni värvusega ja tekivad armide muutused. Võivad esineda maksafunktsiooni häired, sealhulgas kiiresti progresseeruv raske dekompensatsioon.

Naha histoloogilisel uurimisel ilmneb epidermise paksenemine ning pärisnahas, eriti selle ülemises osas, on ladestunud homogeensed, eosinofiilsed, PAS-positiivsed, diastaasiresistentsed massid, mis ümbritsevad veresooni mansettide ja kolbikujuliste nahapapillide laienemiste kujul. Arvukad kitsaste valendikega veresooned näevad välja nagu laiad homogeensed ahelad. Nende seintes ja subepidermaalsetes osades tuvastatakse lima. Esineb lipiidide ladestusi, samuti neutraalseid mukopolüsahhariide ja glükosaminoglükaane.

Elektronmikroskoopia näitas, et hüaliinköitid koosnevad mitmerealistest veresoonte basaalmembraanidest ja peenefibrillaarsest materjalist, milles on võimalik eristada üksikuid kollageenifibrille. FG Schnaiti jt (1975) uuringud näitasid, et kahjustub eelkõige veresoonte endoteel, kuni endoteliotsüütide hävimiseni, ning perivaskulaarsetes piirkondades on erütrotsüüdid ja rakuline detriit, mis osalevad hüaliini sünteesis.

Porfüüria naha hiline haigus on tavaliselt mittepärilik porfüüria vorm, mis on peamiselt põhjustatud maksakahjustusest koos järgneva porfüriini metabolismi häirega. Peamine defekt on uroporfüriin III dekarboksülaasi puudulikkus, kuid see avaldub ebasoodsate tegurite, peamiselt hepatotoksiliste (alkohol, plii, raskmetallid, arseen jne) mõjul. On teateid porfüüria naha hilise haiguse tekkest neerupuudulikkusega patsientidel, kes saavad hemodialüüsi, pärast östrogeenide, tetratsükliini, diabeedivastaste ravimite, tuberkuloosivastaste ja sulfoonamiidravimite pikaajalist kasutamist. Mõnikord täheldatakse seda seisundit ka maksavähi korral. Laboratoorsed testid näitavad uroporfüriinide ja (vähemal määral) koproporfüriinide eritumise suurenemist uriinis. Kõige sagedamini haigestuvad mehed vanuses 40–60 aastat. Peamised kliinilised sümptomid on villide ja armide teke pärast päikesepõletust või vigastust. Sageli täheldatakse hüpertrichoosi. Võivad esineda hüperpigmentatsioon, sklerodermia-sarnased muutused. Kirjeldatud on sklerodermia-sarnaste ja sklerovitiligiinsete ilmingute kombinatsiooni silmakahjustustega. Villid on tavaliselt pinges, nende sisu on seroosne, harva seroos-hemorraagiline. Avanevad villid kaetakse kiiresti seroos-hemorraagiliste koorikutega, mille hülgamise järel jäävad pindmised armid. Käte tagaküljele tekivad sageli epidermaalsed tsüstid väikeste valgete sõlmede kujul. Hüperpigmentatsiooni ja depigmentatsiooni piirkondade olemasolu annab nahale laigulise välimuse.

Segatüüpi porfüüriat iseloomustavad üldised sümptomid (kõhukriisid, neuropsühhiaatrilised häired), mis sarnanevad ägeda vahelduva porfüüria omadega, ning nahailmingud on identsed porfüüria cutanea tarda omadega. Haigus pärandub autosomaalselt dominantsel viisil. Primaarne defekt on ensüümi protoporfürinogeeni oksüdaasi aktiivsuse vähenemine. On tõendeid ferrokelataasi struktuurimuutustest. Hoogude ajal suureneb uriinis kopro- ja uroporfüriini, 5-aminolevuliinhappe ja porfobilinogeeni hulk, uriinis ja väljaheites on diagnostilise väärtusega X-porfüriini peptiidid ning väljaheites on proto- ja koproporfüriinid. Hooge provotseerivad infektsioonid, ravimid, eriti barbituraadid, sulfamiidid, griseofulviin, rahustid ja östrogeenid.

Päriliku koproporfüüria kliiniline pilt on sarnane, erinedes primaarse defekti (koproporfüriinogeenoksüdaasi puudulikkus) ja koproporfüriini eritumise poolest uriini ja väljaheitega.

Väga haruldase hepatoerütropoeetilise porfüüria korral on porfüriini ainevahetushäirete laboratoorsed näitajad sarnased porfüüria naha hilishombordi korral täheldatutega, kuid erütrotsüütides on suurenenud protoporfüriini tase. Porfüriini ainevahetushäire põhjust pole veel kindlaks tehtud. EN Edler jt (1981) leidsid uroporfürinogeeni dekarboksülaasi aktiivsuse vähenemise ja pakkusid välja, et hepatoerütropoeetilise porfüüriaga patsiendid on heterosügootse seisundis porfüüria naha hilishombordi põhjustava geeni suhtes homosügootsed. Kliiniliselt avaldub see varases lapsepõlves valgustundlikkuse, villiliste löövete, vigastustega armistumise, hüpertrihhoosi ja skderodermaformsete muutuste ning püsiva düskroomiana. Sageli täheldatakse maksakahjustusi ja aneemiat.

Kõikide porfüüria tüüpide naha patomorfoloogiat iseloomustab subepidermaalsete villide ilmumine. Villi all olev infiltraat koosneb peamiselt halvasti diferentseerunud fibroblastidest. Dermis esinevad hüaliinladestused, mis välimuselt sarnanevad kolloidse miliumi omadega. Kaasasündinud erütropoeetilise porfüüria korral tuvastatakse Guntheri hüaliin dermise ülemises osas ja paksenenud kapillaaride seintes ning erütropoeetilise protoporfüüria korral dermise ülemise kolmandiku kapillaaride ümbruses. Histokeemiliselt tuvastatakse hilise nahaporfüüria korral veresoonte seintes PAS-positiivseid diastaasiresistentseid aineid ja immunofluorestsentsmeetodil tuvastatakse immunoglobuliine, peamiselt IgG. Elektronmikroskoopia näitas veresoonte basaalmembraani reduplikatsiooni ja nende ümber õrna fibrillaarse aine masside olemasolu. Selle põhjal jõudsid autorid järeldusele, et hilise nahaporfüüria esmased muutused tekivad kapillaaride veresoontes nahapapillides. Lisaks eksogeensete ainete põhjustatud maksakahjustusele mängivad hilise nahaporfüüria histogeneesis rolli ka immuunsüsteemi häired.

Aminohapete ainevahetushäiretest tingitud nahamuutusi täheldatakse pellagra, ochronoosi (alkaptonuuria), fenüülketonuuria ja hüpertürosinatseemia korral.

Pellagra tekib nikotiinhappe ja selle eelkäija aminohappe trüptofaani endogeense või eksogeense päritoluga defitsiidi tagajärjel (pikaajaline nälg või ebatervislik toitumine liigse süsivesikute tarbimise, krooniliste seedetraktihaiguste, ravimite, eriti vitamiinide PP ja B6 antagonistide pikaajaline tarvitamine). Pellagra avaldub sündroomina, mida iseloomustavad dermatiit, kõhulahtisus, dementsus. Naha muutused on tavaliselt varaseim sümptom, seedetrakti häired ja vaimsed häired ilmnevad haiguse raskema kuluga. Naha muutused on kõige ilmekamad keha avatud osadel. Põhiliselt on mõjutatud käte tagakülg, randmed, käsivarred, nägu, kaela kuklapiirkond, kus ilmneb teravalt piiratud erüteem, mõnikord tekivad villid, hiljem nahk pakseneb, jämeneb, pigmenteerub.

Hartnupi sündroomiga patsientidel, mis on geneetiliselt määratud trüptofaani ainevahetushäire, mis pärandub autosomaalselt retsessiivselt, täheldatakse pellagroidfenomene. Lisaks nahamuutustele täheldatakse aminoatsiduuriat, stomatiiti, glossiiti, kõhulahtisust, väikeaju ataksiat ja harvemini silmapatoloogiat (nüstagm, diploopia jne) ning vaimse tervise häireid.

Patomorfoloogia. Värskete kahjustuste korral esineb dermise ülemises osas põletikuline infiltraat, millega mõnikord kaasneb subepidermaalsete villide teke. Pikaajaliste kahjustuste korral täheldatakse mõõdukat akantoosi, hüperkeratoosi ja fokaalset parakeratoosi. Melaniini hulk epidermise rakkudes on suurenenud. Mõnel juhul võib täheldada sügava dermise hüalinoosi ja fibroosi. Protsessi viimases staadiumis hüperkeratoos ja hüperpigmentatsioon nõrgenevad, epidermis atroofeerub ja dermises tekib fibroos.

Okronoos (alkaptonuuria) pärandub autosomaalselt retsessiivselt ja tekib homogentisiinhappe oksüdaasi defekti tagajärjel, mis põhjustab viimase metaboliitide kogunemist erinevatesse organitesse ja kudedesse (liigesekõhre, kõrvad, nina, sidemed, kõõlused, kõvakest). Kliiniliselt täheldatakse hüperpigmentatsiooni, mis on kõige ilmekam näol, kaenlaalustes ja kõvakesta piirkonnas, samuti progresseeruvat kahjustust peamiselt suurtes liigestes ja selgroos.

Patomorfoloogia. Dermises, samuti makrofaagides, endoteliotsüütides, basaalmembraanis ja higinäärmetes leidub suuri rakuväliseid kollakaspruuni pigmendi ladestusi. Homogentisiinhappe lüsüüloksüdaasi pärssimise tagajärjel täheldatakse kollageenkiudude olulisi muutusi.

Fenüülketonuuria on põhjustatud fenüülalaniin-4-hüdroksülaasi ebapiisavast aktiivsusest, mis blokeerib fenüülalaniini muundumist türosiiniks; peamised muutused on naha, juuste ja iirise pigmentatsiooni vähenemine. Võivad esineda ekseemi- ja skleeralaadsed muutused, atüüpiline dermatiit. Haiguse kõige raskem ilming on vaimne alaareng. Naha histoloogilised muutused vastavad kliinilistele muutustele.

Türosineemia II tüüp (Richner-Hanharti sündroom) pärandub autosomaalselt retsessiivselt. Haiguse põhjustab maksa türosiinaminotransferaasi puudulikkus. Peamised sümptomid on peopesade ja jalataldade pindmised piiratud keratoosid, keratiit ja mõnikord vaimne alaareng. W. Zaeski jt (1973) täheldasid piiratud epidermolüütilist hüperkeratoosi.

Proteinogeensete pigmentide hulka kuuluvad melaniin, adrenokroom ja enterokromafiinrakkude pigment. Kõige levinum pigment, eriti nahas, on melaniin. See moodustub türosiinist türosinaasi toimel. Melaniini sünteesitakse naha melanotsüütides, võrkkestas, karvanääpsudes ja pia mater'is. Melanogeneesi häirumine viib melaniini liigse tekkeni või selle sisalduse olulise vähenemiseni või täieliku kadumiseni – depigmentatsioonini.

Lipidogeensed pigmendid (lipopigmendid) on rasva-valgu pigmentide rühm. Nende hulka kuuluvad lipofustsiin, hemofussiin, tseroid ja lipokroomid. Kuna kõigil neil pigmentidel on samad füüsikalised ja keemilised omadused, peetakse neid ühe pigmendi - lipofustsiini - variantideks.

Lipofustsiin on glükoproteiin, milles domineerivad rasvad, nimelt fosfolipiidid. Elektronmikroskoopia näitas, et lipofustsiin koosneb elektronosakeste graanulitest, mida ümbritseb kolmekontuuriline membraan, mis sisaldab müeliinilaadseid struktuure ja ferritiini molekule. Lipofustsiin sünteesitakse rakus tuuma lähedal, kus moodustuvad propigmendi primaarsed graanulid, mis seejärel sisenevad Golgi kompleksi piirkonda. Need graanulid liiguvad raku tsütoplasma perifeersetesse osadesse ja imenduvad lüsosoomidesse, kus moodustub küps lipofustsiin. Lipofustsiin nahas ilmneb kõige sagedamini vananedes: seda tuvastatakse fibroblastides, makrofaagides, veresoontes, närvimoodustistes ja peaaegu kõigis epidermise rakkudes.

Fibroblastides on lipofustsiinil ainulaadne struktuur. See koosneb tihedatest graanulitest ja rasvapiiskadest, mille vahel on näha kitsaid torukujulisi moodustisi, mis võivad esindada endoplasmaatilise retiikulumi tsisterne. Nende kuju ja suurus on varieeruvad ning nende arv suureneb vanusega. Mõned autorid seostavad lipofustsiini graanulite moodustumist lüsosoomide osalemisega selles protsessis. Lipofustsiin akumuleerub rakkudes keha raske kurnatuse (kahheksia) ja vanemas eas (omandatud lipofustsinoos) korral.

Pärilike lipofustsinooside hulka kuuluvad neuronaalsed lipofustsinoosid - tesaurismoosid.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]