Krooniline müeloleukeemia lastel

Krooniline müeloidne leukeemia lastel (KML) on kroonilise leukeemia vorm, mida iseloomustab müeloidrakkude suurenenud ja reguleerimata klonaalne proliferatsioon luuüdis, mis avaldub kasvaja moodustumisel, mis koosneb küpsetest granulotsüütidest ja nende eellasrakkudest koosnevast kroonilisest faasist.

Haigus on seotud nn Philadelphia kromosoomi translokatsiooni t(9;22) moodustumisega, kimäärse geeni BCR/ABL moodustumisega.

Kroonilist müeloidleukeemiat lapsel kirjeldati 19. sajandi alguses esimesena teiste onkohematoloogiliste haiguste seas. 20. sajandi keskel sai KML-ist esimene onkoloogiline haigus, mille patogeneesi molekulaarne alus lahti mõtestati, ja 20. sajandi lõpus oli see üks esimesi, mille jaoks töötati välja nn punkt-(siht)ravi, kus ravim toimib selektiivselt kasvajarakus asuvale molekulaarsele sihtmärgile, mis käivitab kontrollimatu paljunemise protsessid.

[ 1 ], [ 2 ]

Kroonilise müeloidse leukeemia epidemioloogia lastel

Krooniline müeloidne leukeemia on levinud kõikides vanuserühmades, kuid kõige sagedamini vanematel lastel ja täiskasvanutel. Kõige sagedamini esineb seda 50–60-aastastel inimestel. Esinemissagedus on 1–2 juhtu 100 000 elaniku kohta aastas ning mehed haigestuvad sagedamini kui naised. Lastel on KML-i esinemissagedus 0,1–0,5 juhtu 100 000 lapse kohta, mis moodustab 3–5% kõigist leukeemia vormidest. Kõige sagedamini esineb seda üle 10-aastastel lastel.

Kroonilise müeloidleukeemia esinemissagedus on 0,12 juhtu 100 000 lapse kohta aastas ehk krooniline müeloidleukeemia moodustab 3% kõigist laste leukeemiatest.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Kroonilise müeloidse leukeemia põhjused lastel

Kroonilise müeloidse leukeemia põhjus lastel on teadmata. Ainus kirjeldatud KML-i riskitegur on ioniseeriv kiirgus. Näiteks on teatatud KML-i esinemissageduse suurenemisest 1945. aasta Hiroshima ja Nagasaki aatomipommitamise ellujäänute seas, samuti spondüloartriidiga patsientidel, kes said röntgenravi.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Kuidas krooniline müeloidne leukeemia lastel areneb?

Laste krooniline müeloidne leukeemia on esimene onkoloogiline haigus, mille puhul tõestati Philadelphia kromosoomina tuntud geneetiline defekt. See aberratsioon sai oma nime avastamiskoha järgi - Philadelphia linna järgi USAs, kus 1960. aastal Peter Nowell (Pennsylvania Ülikool) ja David Hungerford (Fox Chase'i Vähikeskus) seda esmakordselt nägid ja kirjeldasid.

Selle translokatsiooni tulemusel ühenduvad 9. ja 22. kromosoomi osad. Sel juhul on osa 22. kromosoomi BCR-geenist ühendatud 9. kromosoomi türosiinkinaasi geeniga (ABL). Moodustub ebanormaalne BCR/ABL-geen, mille produktiks on ebanormaalne türosiinkinaas – valk molekulmassiga 210 kDa (tähistatud kui p210). See valk aktiveerib keeruka ensüümide kaskaadi, mis kontrollib rakutsüklit, kiirendades seeläbi rakkude jagunemist ja pärsib DNA taastumisprotsesse. See viib raku genoomi ebastabiilsuseni, muutes selle vastuvõtlikuks edasistele mutatsioonidele.

Kroonilise müeloidse leukeemia sümptomid lastel

Kroonilise müeloidleukeemia sümptomid lastel varieeruvad sõltuvalt haiguse faasist. Krooniline faas on pikka aega asümptomaatiline. Selle ainsaks ilminguks võib olla suurenenud põrn. Diagnoosi saab sel perioodil panna üldise vereanalüüsi abil. Patsientidel esineb nõrkust, suurenenud väsimust, valu ja raskustunnet vasakus hüpohondriumis, mis eriti süveneb pärast söömist. Mõnikord täheldatakse õhupuudust, mis on seotud kopsude liikumise vähenemisega, mida piirab suur põrn. Maksa suurenemine KML-i kroonilises faasis on sekundaarne suurenenud põrna suhtes ja seda ei täheldata kõigil patsientidel.

Kiirendusfaas (haiguse progresseerumine, kiirenemine) erineb kliiniliselt kroonilisest faasist vähe. Põrna maht suureneb kiiresti. Basofiilia veres võib kliiniliselt avalduda histamiini vabanemisega seotud reaktsioonidena (naha sügelus, kuumuse tunne, lahtised väljaheited). Seda faasi iseloomustab perioodiline kehatemperatuuri tõus, kalduvus nakkushaigustele. Faasi lõpus võib tekkida valu luudes ja liigestes.

Blastkriisi faas (terminaalne, blastne faas) sarnaneb kliiniliste ilmingute poolest ägeda leukeemiaga. Tekib väljendunud joobesündroom. Aneemiline sündroom on seotud ebapiisava erütropoeesiga. Trombotsütopeeniast tingitud hemorraagiline sündroom avaldub mikrotsirkulatsioonilise (petehhiaal-täpilise) tüüpi verejooksuna - mitmed petehhiad, ekhümoosid, verejooks limaskestadelt. Hüperplastiline sündroom avaldub maksa ja põrna massi suurenemisena, blastide infiltratsioonina erinevatesse organitesse ja kudedesse, lümfadenopaatiana, luuvalu. Suurenenud maksa, mis on võrreldav suurenenud põrnaga, täheldatakse KML-i korral ainult blastse kriisi faasis; varasematel perioodidel ületas põrn alati maksa mahult. Seetõttu võib suurenenud maks olla haiguse üks ebasoodsaid sümptomeid.

Juveniilne kroonilise müeloidse leukeemia tüüp

Tavaliselt ilmneb see alla 2-3-aastastel lastel ja seda iseloomustab aneemiliste, hemorraagiliste, joobe- ja proliferatiivsete sündroomide kombinatsioon. Anamneesis ja sageli ka kliinikusse vastuvõtmisel on täheldatud ekseemilisi lööbeid. Vereanalüüs näitab erineva raskusastmega aneemiat (kalduvusega makrotsütoosile), trombotsütopeeniat, suurenenud erütrotsüütide settimiskiirust (ESR) ja leukotsütoosi järsu nihkega müeloblastide suunas (2–50% või rohkem), esinedes kõiki üleminekuvorme (promüelotsüüdid, müelotsüüdid, noored, bändneutrofiilid), väljendunud monotsütoos. Leukotsütoos on tavaliselt vahemikus 25–80 x 10 /l. Luuüdis - suurenenud rakkude arv, megakarüotsüütilise idu supressioon; blastrakkude osakaal on väike ja vastab perifeerse vere omale, kuid neil kõigil on anaplaasia tunnused. Juveniilse vormi iseloomulikeks laboratoorseteks tunnusteks on ka Ph'-kromosoomi puudumine luuüdi rakukultuuris, kõrge loote hemoglobiini tase (30–70%), mis eristab seda vormi täiskasvanute tüüpi müeloidleukeemiast lastel. Mõnedel lastel tuvastatakse ühe seitsmenda kromosoomipaari puudumine.

Täiskasvanute krooniline müeloidne leukeemia

Mõnikord diagnoositakse see rutiinsete uuringute käigus, kooliealistel lastel vereanalüüside tegemisel, st haigus areneb järk-järgult. Täiskasvanute krooniline müeloidleukeemia on kaks korda sagedasem kui juveniilne. Arvatakse, et ligikaudu 40%-l kroonilise müeloidleukeemiaga patsientidest ei ole diagnoosi ajal mingeid kliinilisi sümptomeid ja diagnoos pannakse ainult hematoloogiliselt. 20%-l patsientidest on hepatosplenomegaalia, 54%-l ainult splenomegaalia. Mõnikord algab krooniline müeloidleukeemia kaalulanguse, nõrkuse, palaviku ja külmavärinatega. Kroonilisel müeloidleukeemial on kolm faasi:

1. aeglane, krooniline (kestab umbes 3 aastat);
2. kiirendus (kestab umbes 1-1,5 aastat), kuid sobiva ravi korral võib haigus naasta kroonilisse faasi;
3. lõplik (terminaalne ägenemine, kiire kiirenduse faas, mis kestab 3-6 kuud ja lõpeb tavaliselt surmaga).

Haiguse laienenud kliinilise ja hematoloogilise pildi kiirenemisperioodil täheldatakse tavaliselt üldist halba enesetunnet, suurenenud väsimust, nõrkust, suurenenud kõhtu, valu vasakus hüpohondriumis ja valu luude koputamisel. Põrn on tavaliselt väga suur. Hepatomegaalia on vähem väljendunud. Lümfadenopaatia on tavaliselt minimaalne. Vereanalüüsid näitavad mõõdukat aneemiat, normaalset või suurenenud trombotsüütide arvu ja hüperleukotsütoosi (tavaliselt üle 100 x 109 ^/ l). Leukotsüütide valemis domineerivad promüelotsüüdid ja müelotsüüdid, kuid esineb ka müeloblaste (umbes 5-10%) ja metamüelotsüüte, riba- ja segmenteeritud vorme, st leukeemilist gapingut ei esine. Esineb palju eosinofiilse ja basofiilse seeria vorme, lümfopeeniat ja suurenenud ESR-i. Luuüdis on suurenenud rakulisuse taustal täheldatud blastelementide kerget suurenemist, väljendunud metamüelotsüütilisi ja müelotsüütilisi reaktsioone. Karüotüüpimise käigus leitakse 95%-l patsientidest 22. paari rühmas täiendav väike kromosoom – nn Philadelphia kromosoom (Ph'-kromosoom) –, mis on 9. ja 22. kromosoomi vahelise tasakaalustatud materjali translokatsiooni tulemus. Selle translokatsiooni käigus kantakse üle proto-onkogeen ja just see geen põhjustab kroonilise müeloidleukeemia teket. Ph'-kromosoomi leidub 5%-l ägeda lümfoblastse leukeemiaga ja 2%-l AML-iga lastest.

Kroonilise müeloidse leukeemia terminaalne ägenemine toimub ägeda blastkriisina koos hemorraagilise sündroomi ja joobega: hallikas-muldne nahavärv, generaliseerunud lümfadenopaatia, luukahjustus, hüpertermia, mis ei ole alati seotud infektsiooniga.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Kroonilise müeloidse leukeemia klassifikatsioon

Maailma Terviseorganisatsiooni poolt 2001. aastal vastu võetud kaasaegse klassifikatsiooni kohaselt kuulub laste krooniline müeloidne leukeemia krooniliste müeloproliferatiivsete haiguste (CMPD) rühma, kuhu kuuluvad ka krooniline neutrofiilne leukeemia, hüpereosinofiilne sündroom (krooniline eosinofiilne leukeemia), tõeline polütsüteemia, essentsiaalne trombotsüteemia, krooniline idiopaatiline müelofibroos ja klassifitseerimata CMPD, mis on lapsepõlves äärmiselt haruldased. Need on klonaalsed (kasvaja)haigused, mille puhul kasvaja substraat koosneb küpsetest, diferentseerunud, funktsionaalselt aktiivsetest müeloidse päritoluga rakkudest. Sellisel juhul puuduvad düsplaasia, hematopoeetilise puudulikkuse (aneemia, trombotsütopeenia, leukopeenia) tunnused. Haiguse peamised ilmingud on seotud peamiselt hüperplastilise sündroomiga (hepatosplenomegaalia, organite kasvaja infiltratsioon), teatud (sõltuvalt kroonilise C-hepatiidi tüübist) rakkude arvu suurenemisega üldises vereanalüüsis (erütrotsüüdid, trombotsüüdid, neutrofiilid, eosinofiilid).

Kõigi KMPD-de peamine tunnus on krooniline kulg, mille kestust ei ole igal konkreetsel juhul võimalik kindlaks määrata. Haigus võib edasi progresseeruda, hematopoeetilise düsplaasia sümptomid ilmnevad ühes või mitmes mikroobis. Vererakkude küpsemine on häiritud, tekivad uued mutatsioonid, uued ebaküpsed kasvajakloonid, mis viib KMPD järkjärgulise muutumiseni müelodüsplastiliseks sündroomiks ja seejärel ägedaks leukeemiaks. Võimalik on ka "healoomulisem" kulg, mille korral luuüdi asendub sidekoega (müelofibroos) ja põrna müeloidne metaplaasia.

Kroonilise müeloidse leukeemia tekkemehhanisme lastel on hästi uuritud. KML-i käigus eristatakse kolme faasi:

• krooniline faas;
• kiirendusfaas;
• plahvatuskriis.

Kroonilisel faasil on kõik kroonilise MPD tunnused. Granulotsütopoeesi ja megakarüotsütopoeesi hüperplaasia luuüdis avaldub üldise vereanalüüsi muutustena leukotsütoosi näol koos nihkega vasakule, millega kaasneb trombotsütoos. Selle perioodi kliinilises pildis on kõige iseloomulikum suurenenud põrn.

Kiirendusfaasi ülemineku kriteeriumid on järgmised:

• blastrakkude esinemine üldises vereanalüüsis >10%, kuid <30%;
• blastide ja promüelotsüütide summa üldises vereanalüüsis on >20%;
• basofiilide arv üldises vereanalüüsis on >20%;
• trombotsüütide arvu vähenemine alla 100 000/μl, mis ei ole seotud raviga;
• põrna suuruse suurenemine 50% võrra 4 nädala jooksul;
• täiendavad kromosoomaberratsioonid (näiteks 2. Philadelphia kromosoom, Y-kromosoomi kadumine, 8. trisoomia, 17. isokromosoom jne).

Plahvatuskriisi faasi ülemineku kriteeriumid on järgmised:

• blastrakkude arv üldises vereanalüüsis ja/või luuüdis ületab 30%;
• blastiline infiltratsioon organitesse ja kudedesse väljaspool luuüdi, maksa, põrna või lümfisõlmi.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Kroonilise müeloidse leukeemia diagnoosimine lastel

Enamasti saab lastel esinevat kroonilist müeloidleukeemiat kahtlustada täisvereanalüüsi põhjal. Anamnees ja kliinilised ilmingud ei ole tavaliselt väga spetsiifilised. Uuringu ajal tuleks pöörata suurimat tähelepanu põrna ja maksa suuruse hindamisele. KML-i täisvereanalüüsi muutused on haiguse eri perioodidel erinevad.

Biokeemilises vereanalüüsis määratakse laktaatdehüdrogenaasi aktiivsus, kusihappe tase ja elektrolüüdid. Need näitajad on vajalikud rakkude lagunemisprotsesside intensiivsuse hindamiseks, mis on iga kasvajaprotsessi lahutamatu osa. Hinnatakse jääklämmastiku näitajaid - uurea ja kreatiniini taset, samuti maksaensüümide (ALT, AST, gamma-GTP, ALP) aktiivsust ning otsese ja kaudse bilirubiini sisaldust.

Kroonilise müeloidse leukeemia lõpliku diagnoosi seadmiseks lastel on vaja läbi viia luuüdi uuringud - punktsioonbiopsia ja trepanobiopsia. Punktsiooni käigus võetud materjalile tehakse tsütoloogilisi ja geneetilisi uuringuid.

Kroonilises faasis müelogrammis (luuüdi tsütoloogiline analüüs) ilmneb granulotsüütide ja megakarüotsüütide hematopoeetiliste mikroobide hüperplaasia. Kiirendusfaasis täheldatakse ebaküpsete vormide sisalduse suurenemist, blastide ilmumist, mille arv ei ületa 30%. Luuüdi pilt blastkriisi faasis sarnaneb ägeda leukeemia pildiga.

Luuüdi geneetiline testimine peaks hõlmama karüotüüpimist (standardne tsütogeneetiline testimine), mis hõlmab metafaasiliste tuumade kromosoomide morfoloogilist hindamist. See võimaldab diagnoosi kinnitada mitte ainult Philadelphia 1. kromosoomi (9;22) tuvastamisega, vaid ka täiendavate aberratsioonide tuvastamisega, mida peetakse haiguse kroonilisest faasist aktseleratsioonifaasi ülemineku kriteeriumiks.

Lisaks saab molekulaargeneetilise testimisega, mis kasutab in situ hübridisatsiooni (FISH) ja multipleksset polümeraas-ahelreaktsiooni, tuvastada mitte ainult kimäärset BCR/ABL geeni, mis kinnitab KML-i diagnoosi, vaid ka tuvastada erinevaid splaissingu variante (BCR/ABL geeni molekulaarsed tunnused – spetsiifilised punktid, kus 9. ja 22. kromosoom on ühinenud).

Lisaks punktsioonbiopsiale on KML diagnoosimiseks vajalik ka luuüdi trefiinibiopsia koos järgneva biopsia histoloogilise uuringuga. See võimaldab hinnata luuüdi rakkude hulka ja fibroosi astet ning tuvastada võimalikke düsplaasia tunnuseid, mis võivad olla transformatsiooni varajased märgid.

Peamise histosobivuskompleksi antigeenide (HLA tüpiseerimine) määramine patsiendil ja tema pereliikmetel (õed-vennad ja vanemad) viiakse läbi osana esmastest diagnostilistest meetmetest potentsiaalse vereloome tüvirakkude doonori kindlakstegemiseks.

KML-i vajalike uuringute hulka kuuluvad ka kõhuorganite ja retroperitoneaalse ruumi ultraheliuuring, elektrokardiograafia ja rindkere röntgenülesvõte.

[ 19 ]

Diferentsiaaldiagnostika

KML-i diferentsiaaldiagnostika viiakse läbi neutrofiilsete leukemoidreaktsioonide abil, mida sageli esineb raskete bakteriaalsete infektsioonidega patsientidel. Erinevalt KML-ist ei suurene basofiilide tase põletiku ägedas faasis kunagi ja leukotsütoos on vähem väljendunud. Lisaks ei ole leukemoidreaktsioonidega patsientidele tüüpiline suurenenud põrn. Müeloproliferatiivse haiguse ja neutrofiilse leukemoidreaktsiooni diferentsiaaldiagnostikaks kõige keerukamates ja vastuolulistes juhtudel on soovitatav määrata neutrofiilides aluseline fosfataas (tuvastatud leukemoidreaktsiooni korral).

Lõpliku järelduse KML-i olemasolu või puudumise kohta patsiendil saab teha geneetilise uuringu põhjal, määrates kindlaks Philadelphia kromosoomi ja BCR/ABL geeni olemasolu.

Täiskasvanutel tehakse KML-i diferentsiaaldiagnostikat teiste KMPZ-dega. Kuna teised KMPZ-d esinevad lastel harva, eristatakse KML-i ainult juveniilse müelomonotsütaarse leukeemiaga (JMML). See on üsna haruldane haigus (sagedus 1,3 juhtu 1 000 000 lapse kohta aastas ehk 2–3% laste leukeemiast). See esineb lastel vanuses 0 kuni 14 aastat (75% juhtudest kuni 3 aastat). Nagu KML-i puhul, tekib granulotsüütide kontrollimatu proliferatsioon ja tekib hepatosplenomegaalia.

Kuni viimase ajani peeti vene kirjanduses JMML-i KML-i variandiks. JMML-i iseloomustab aga põhimõtteliselt erinev pahaloomuline kulg, ebastabiilsus KML-i ravi suhtes ja äärmiselt ebasoodne prognoos. 2001. aastal eraldas WHO klassifikatsioon JMML-i müeloproliferatiivsete/müelodüsplastiliste haiguste erirühmana, mida koos müeloidse päritoluga rakkude kontrollimatu proliferatsiooniga iseloomustavad düsplaasia tunnused - luuüdi rakkude diferentseerumise defektid. Erinevalt KML-ist puudub JMML-il Philadelphia kromosoom (ehk BCR/ABL geen). JMML-i iseloomustab monotsütoos perifeerses veres (üle 1x109/l). Blastide arv luuüdis JMML-i korral on alla 20%. JMML-i diagnoosi kinnitamiseks on vaja ka kahte või enamat järgmistest kriteeriumidest: loote hemoglobiini taseme tõus, ebaküpsete granulotsüütide esinemine perifeerses veres, leukotsütoos üle 10x109 ^/ l, kromosoomaberratsioonide avastamine (kõige sagedamini monosoomia 7), müeloidsete prekursorite ülitundlikkus kolooniaid stimuleerivate faktorite (GM-CSF) toime suhtes in vitro.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Kroonilise müeloidse leukeemia ravi lastel

Dieedi ja raviskeemi põhimõtted ning patsientide hoolduse korraldus on samad, mis ägeda leukeemia korral. Splenektoomiat ei ole näidustatud. Blastkriiside korral viiakse ravi läbi ägeda müeloidleukeemia raviprogrammide kohaselt. Juveniilne variant on ravile palju resistentsem ja selle raviskeemi pole välja töötatud. Ravi määratakse vastavalt VAMP, CAMP jne skeemidele.

Esimesed katsed ravida kroonilist müeloidset leukeemiat lastel tehti 19. sajandil. Ainsaks ravimiks oli tollal arseen, mis suutis lühiajaliselt vähendada kasvajat, põrna suurust ja leukotsütoosi. 20. sajandil olid KML-i peamised ravimid hüdroksüuurea, tsütarabiin, müelosaan ja interferoon. Nende abil oli võimalik saavutada mitte ainult hematoloogilisi (haiguse kliiniliste sümptomite ja tunnuste puudumine üldises vereanalüüsis ja luuüdis), vaid ka tsütogeneetilisi (BCR/ABL mutatsiooni puudumine) remissioone. Remissioonid olid aga lühiajalised ja mutantse geeni kadumist täheldati väikesel protsendil juhtudest. Sellise ravi peamine eesmärk oli üleminek aktseleratsioonifaasist kroonilisse faasi, kroonilise faasi kestuse pikendamine ja haiguse progresseerumise ennetamine.

Allogeense vereloome tüvirakkude siirdamise (HSCT) meetodi praktikasse juurutamine on võimaldanud saavutada märkimisväärset edu KML-i ravis. On näidatud, et HLA-ga ühilduvalt sugulusdoonorilt (vennalt või õelt) haiguse kroonilise faasi alguses tehtud HSCT võimaldab saavutada tervenemise 87% lastest. Tulemused on mõnevõrra halvemad sugulusalase ja/või HLA-ga mitteühilduva doonorilt tehtud HSCT-i korral, ravimisel aktseleratsiooni- või blastses kriisis, samuti hilisemates staadiumides pärast diagnoosi panemist ja konservatiivse ravi taustal.

HSCT meetod võimaldab mitte ainult asendada patsiendi kasvaja poolt mõjutatud hematopoeetilist süsteemi tervega, vaid ka ennetada haiguse taastekkimist, aktiveerides kasvajavastast immuunsust, mis põhineb immunoloogilisel nähtusel "transplantaadi-leukeemia". Siiski tuleb märkida, et selle meetodi kasutamise kasulikkust tuleks võrrelda HSCT protseduuri enda tüsistuste riskiga, mis sageli viivad surmani.

Uued võimalused KML-i ravis tekkisid pärast BCR/ABL türosiinkinaasi inhibiitorite kasutuselevõttu kliinilisse praktikasse 21. sajandi alguses, millest esimene (ja seni ainus Venemaal) on ravim imatiniib (Gleevec). Erinevalt konservatiivseks raviks mõeldud ravimitest, mis on valitud empiiriliselt, kasutavad nad antud juhul molekulaarset toimemehhanismi, mis on suunatud haiguse patogeneesi võtmelülile - patoloogilisele BCR/ABL türosiinkinaasile. Just see ensüüm on tuntud kimäärse geeni BCR/ABL substraadina, mis käivitab kontrollimatu rakkude jagunemise protsessid ja DNA reparatsioonisüsteemi häired. Seda lähenemist onkoloogiliste haiguste ravile nimetatakse punkt-(siht)raviks.

Kroonilise müeloidse leukeemia ravi lastel imatiniibiga võimaldab enamikul patsientidel saavutada stabiilse täieliku hematoloogilise ja tsütogeneetilise ravivastuse. Aja jooksul tekivad aga mõnedel patsientidel ravimiresistentsus, mis viib haiguse kiire progresseerumiseni. Imatiniibiresistentsuse ületamiseks on võimalik kasutada teisi türosiinkinaasi inhibiitoreid (dasatiniib, nilotiniib jne), mis on praegu kliiniliste uuringute staadiumis. Samuti töötatakse välja ravimeid, millel on KML-i patogeneesis teised molekulaarsed sihtmärgid, mis võimaldab tulevikus muuta KML-i ravi mitmesuunaliseks. 2005. aastal avaldati esimesed julgustavad andmed vaktsineerimise kohta spetsiaalse BCR/ABL-i toimiva vaktsiiniga.

Kuigi mõnele täiskasvanud patsiendile on antud võimalus loobuda HSCT-st türosiinkinaasi inhibiitorite kasuks, ei ole see probleem laste puhul imatiniibi ajaliselt piiratud toime tõttu täielikult lahendatud. Praegu käimasolevad mitmekeskuselised uuringud aitavad selgitada HSCT ja türosiinkinaasi inhibiitorite, aga ka teiste traditsiooniliste KML-i ravimite (interferoon, hüdroksüuurea jne) rolli lastel.

Kroonilises faasis ja aktseleratsioonifaasis patsientide ravi erineb peamiselt kasutatavate ravimite annuste poolest. Blastse kriisi faasis, kui haigus meenutab ägedat leukeemiat, manustatakse suurtes annustes polükemoteraapiat, kasutades ägeda lümfoblastse leukeemia või ägeda mitte-lümfoblastse leukeemia raviskeemi (sõltuvalt blastsete rakkude domineerivast kloonist). Maailmakogemus näitab, et aktseleratsiooni- või blastse kriisi faasis pärast esialgset konservatiivset ravi ei ole HSCT-le alternatiivi. Hoolimata asjaolust, et haiguse nendes perioodides annab HSCT oluliselt väiksema efekti võrreldes selle kasutamise tulemustega KML kroonilises faasis.

Kroonilise müeloidse leukeemia prognoos lastel

Haiguse prognoos sõltub paljudest teguritest, sealhulgas manifestatsiooni vanusest, põrna suurusest, blastide arvust, trombotsüütide arvust, eosinofiilide arvust ja basofiilide arvust perifeerses veres. Lisaks peetakse ravi praegu oluliseks prognostiliseks teguriks. Avaldatud uuringutes on KML-i diagnoosi kinnitamise järgne keskmine elulemus 42 kuni 117 kuud. Tuleb märkida, et need uuringud ei võtnud arvesse türosiinkinaasi inhibiitorite kasutamist KML-i ravis, mis on kliinilisse praktikasse alles hiljuti sisse viidud ja mis eeldatavasti pikendab KML-i patsientide elulemust dramaatiliselt.

Juveniilse tüübi prognoos on ebasoodne – patsiendid surevad esimesel raviaastal. Täiskasvanu tüübi puhul on haiguse kestus mitu aastat. Mõned patsiendid elavad 10 aastat või kauem. Pärast edukat luuüdi siirdamist ja täielikku kiiritusravi on mõlema kroonilise müeloidleukeemia vormi puhul võimalik taastuda.

Ambulatoorne jälgimine ja soovitused

Krooniline müeloidne leukeemia lastel on krooniline haigus, seega peaksid kõik patsiendid olema hematoloogi juures elu jooksul jälgitud. Imatiniibiravi saavaid patsiente uuritakse ravi esimese 3 kuu jooksul üks kord nädalas ja seejärel iga 2 nädala tagant. Kliinilise läbivaatuse käigus hinnatakse tingimata põrna suurust, tuvastatakse KML-i sümptomid ja imatiniibi kõrvaltoimed. Määratakse täielik vereanalüüs koos retikulotsüütide taseme ja leukotsüütide arvu määramisega ning biokeemiline vereanalüüs laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse hindamisega.

Kimäärse BCR/ABb geeni hulga määramiseks tehakse perifeerse vere leukotsüütide molekulaargeneetiline testimine iga kuu. Kroonilisest faasist aktseleratsioonifaasi ülemineku varajaseks diagnoosimiseks on ette nähtud luuüdi punktsioon koos morfoloogilise ja tsütogeneetilise testimisega iga 3 kuu tagant. Müelofibroosi astme määramiseks on vajalik luuüdi trepanobiopsia iga kuue kuu tagant. Jälgimine ravi kolmandal aastal ja edaspidi toimub sõltuvalt ravi kliinilisest, hematoloogilisest ja molekulaargeneetilisest toimest.

Pärast HSCT-i jälgitakse patsiente tavaliselt spetsialiseeritud siirdamiskeskuses vastavalt spetsiaalselt väljatöötatud skeemidele, mis sõltuvad kasutatud HSCT-meetodist. Lisaks diagnostilistele ja terapeutilistele protseduuridele, mis on vajalikud põhihaiguse remissiooni seisundi jälgimiseks, hinnatakse siiriku elujõulisust, nakkuslikku staatust ja immunoloogilise reaktsiooni "transplantaat peremehe vastu" aktiivsust.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]