Mikroorganismide antibiootikumiresistentsus: määramismeetodid

Antibiootikumid on meditsiiniteaduse üks suurimaid saavutusi, mis päästab igal aastal kümnete ja sadade tuhandete inimeste elusid. Kuid nagu öeldakse, võib isegi vana naine vea teha. See, mis varem patogeenseid mikroorganisme hävitas, ei toimi enam nii hästi kui varem. Mis on siis põhjus: kas antimikroobsed ravimid on muutunud halvemaks või on süüdi antibiootikumiresistentsus?

Antibiootikumiresistentsuse määramine

Antimikroobsed ravimid (AMD-d), mida tavaliselt nimetatakse antibiootikumideks, loodi algselt bakteriaalsete infektsioonide vastu võitlemiseks. Ja kuna mitmesuguseid haigusi võib põhjustada mitte üks, vaid mitu tüüpi bakterid, mis on ühendatud rühmadesse, töötati esialgu välja ravimid, mis on tõhusad teatud nakkustekitajate rühma vastu.

Kuid bakterid, kuigi kõige lihtsamad, on aktiivselt arenevad organismid, omandades aja jooksul üha uusi omadusi. Enesealalhoiuinstinkt ja võime kohaneda erinevate elutingimustega muudavad patogeensed mikroorganismid tugevamaks. Vastuseks eluohtlikule ohule hakkavad nad arendama võimet sellele vastu seista, eritades saladust, mis nõrgestab või täielikult neutraliseerib antimikroobsete ravimite toimeaine toimet.

Selgub, et kunagi tõhusad antibiootikumid lihtsalt lakkavad oma funktsiooni täitmast. Sellisel juhul räägime ravimiresistentsuse tekkest. Ja küsimus ei ole siin üldse AMP toimeaine efektiivsuses, vaid patogeensete mikroorganismide paranemismehhanismides, mille tõttu bakterid muutuvad nende vastu võitlemiseks mõeldud antibiootikumide suhtes tundetuks.

Seega pole antibiootikumiresistentsus midagi muud kui bakterite vastuvõtlikkuse vähenemine antimikroobsete ravimite suhtes, mis loodi nende hävitamiseks. See on põhjus, miks ravi näiliselt õigesti valitud ravimitega ei anna oodatud tulemusi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Antibiootikumiresistentsuse probleem

Antibiootikumiravi ebaefektiivsus, mis on seotud antibiootikumiresistentsusega, viib haiguse edasise progresseerumiseni ja raskenemiseni, mille ravi muutub veelgi raskemaks. Eriti ohtlikud on juhtumid, kus bakteriaalne infektsioon mõjutab elutähtsaid organeid: südant, kopse, aju, neere jne, sest sel juhul on viivitus võrdne surmaga.

Teine oht on see, et mõned haigused võivad ebapiisava antibiootikumravi korral muutuda krooniliseks. Inimene saab teatud rühma antibiootikumide suhtes resistentsete arenenud mikroorganismide kandjaks. Ta on nüüd nakkusallikas, mille vastu on mõttetu võidelda vanade meetoditega.

Kõik see sunnib farmaatsiateadust leiutama uusi, tõhusamaid ravimeid teiste toimeainetega. Kuid protsess kulgeb taas ringiratast koos antibiootikumiresistentsuse tekkega uute antimikroobsete ainete kategooria ravimite suhtes.

Kui keegi arvab, et antibiootikumiresistentsuse probleem on tekkinud üsna hiljuti, siis ta eksib rängalt. See probleem on sama vana kui maailm. Noh, võib-olla mitte nii vana, aga ikkagi, see on juba 70-75 aastat vana. Üldtunnustatud teooria kohaselt tekkis see koos esimeste antibiootikumide meditsiinipraktikasse tulekuga kuskil 20. sajandi 40. aastatel.

Kuigi on olemas kontseptsioon mikroorganismide resistentsuse probleemi varasemast tekkimisest, ei pööratud enne antibiootikumide tulekut sellele probleemile erilist tähelepanu. Lõppude lõpuks on nii loomulik, et bakterid, nagu ka teised elusolendid, püüdsid ebasoodsate keskkonnatingimustega kohaneda ja tegid seda omal moel.

Patogeensete bakterite resistentsuse probleem tuletas meile end meelde esimeste antibiootikumide ilmumisega. Tõsi, siis polnud see küsimus nii pakiline. Sel ajal töötati aktiivselt välja mitmesuguseid antibakteriaalsete ainete rühmi, mis oli teatud määral tingitud ebasoodsast poliitilisest olukorrast maailmas, sõjalistest operatsioonidest, kus sõdurid surid haavadesse ja sepsisesse ainult seetõttu, et neile ei saadud vajalike ravimite puudumise tõttu tõhusat abi. Neid ravimeid lihtsalt polnud veel olemas.

Kõige rohkem arendusi viidi läbi 20. sajandi 50.–60. aastatel ning järgmise kahe aastakümne jooksul viidi läbi nende täiustamist. Edusammud sellega ei lõppenud, kuid alates 80. aastatest on antibakteriaalsete ainetega seotud arendused märgatavalt vähenenud. Olgu see siis tingitud selle ettevõtmise kõrgest maksumusest (uue ravimi väljatöötamine ja turuletoomine ulatub tänapäeval 800 miljoni dollari piirini) või banaalsest uute ideede puudumisest uuenduslike ravimite "militantselt meelestatud" toimeainete osas, kuid seoses sellega on antibiootikumiresistentsuse probleem jõudmas uuele hirmutavale tasemele.

Paljulubavate AMP-de väljatöötamise ja uute ravimirühmade loomisega lootsid teadlased võita mitut tüüpi bakteriaalseid infektsioone. Kuid kõik osutus mitte nii lihtsaks "tänu" antibiootikumiresistentsusele, mis teatud bakteritüvedes üsna kiiresti areneb. Entusiasm hääbub järk-järgult, kuid probleem jääb pikaks ajaks lahendamata.

Jääb selgusetuks, kuidas mikroorganismid saavad arendada resistentsust ravimite suhtes, mis peaksid neid tapma? Siinkohal peame mõistma, et bakterite "tapmine" toimub ainult siis, kui ravimit kasutatakse ettenähtud otstarbel. Aga mis meil tegelikult on?

Antibiootikumiresistentsuse põhjused

Siin jõuame põhiküsimuseni: kes on süüdi, et bakterid antibakteriaalsete ainetega kokkupuutel ei sure, vaid sünnivad uuesti, omandades uusi omadusi, mis pole inimkonnale kaugeltki kasulikud? Mis provotseerib selliseid muutusi mikroorganismides, mis on paljude haiguste põhjuseks, millega inimkond on võidelnud aastakümneid?

On selge, et antibiootikumiresistentsuse tekke tegelik põhjus on elusorganismide võime erinevates tingimustes ellu jääda, kohanedes nendega erineval viisil. Kuid bakteritel pole mingit võimalust vältida surmavat mürsku antibiootikumi näol, mis teoreetiliselt peaks neile surma tooma. Kuidas siis juhtub, et nad mitte ainult ei ellu jää, vaid ka paranevad paralleelselt farmaatsiatehnoloogiate täiustumisega?

Oluline on mõista, et kui on probleem (meie puhul antibiootikumiresistentsuse teke patogeensetes mikroorganismides), siis on olemas ka provotseerivad tegurid, mis loovad selleks tingimused. Just seda küsimust püüamegi nüüd lahendada.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Antibiootikumiresistentsuse tekke tegurid

Kui inimene pöördub tervisekaebustega arsti poole, ootab ta spetsialistilt kvalifitseeritud abi. Hingamisteede infektsiooni või muude bakteriaalsete infektsioonide korral on arsti ülesanne välja kirjutada tõhus antibiootikum, mis ei lase haigusel progresseeruda, ja määrata selleks vajalik annus.

Arstil on suur valik ravimeid, aga kuidas määrata ravim, mis infektsiooniga tõesti toime tuleb? Ühelt poolt tuleb antimikroobse ravimi väljakirjutamise õigustamiseks kõigepealt välja selgitada patogeeni tüüp vastavalt ravimi valiku etiotroopsele kontseptsioonile, mida peetakse kõige õigemaks. Kuid teisest küljest võib see võtta kuni 3 või enam päeva, samas kui eduka ravi kõige olulisemaks tingimuseks peetakse õigeaegset ravi haiguse algstaadiumis.

Arstil ei jää muud üle, kui esimestel päevadel pärast diagnoosi panemist tegutseda praktiliselt juhuslikult, et kuidagi haigust aeglustada ja vältida selle levikut teistesse organitesse (empiiriline lähenemine). Ambulatoorse ravi määramisel eeldab praktiseeriv arst, et konkreetse haiguse tekitajaks võivad olla teatud tüüpi bakterid. See on ravimi esialgse valiku põhjus. Retsepti võidakse muuta sõltuvalt tekitaja analüüsi tulemustest.

Ja on hea, kui arsti ettekirjutust kinnitavad testi tulemused. Vastasel juhul ei lähe raisku mitte ainult aeg. Tõsiasi on see, et eduka ravi jaoks on veel üks vajalik tingimus - patogeensete mikroorganismide täielik deaktiveerimine (meditsiinilises terminoloogias on olemas mõiste "kiiritamine"). Kui seda ei juhtu, siis ellujäänud mikroobid lihtsalt "saavad haigusest üle" ja neil tekib omamoodi immuunsus antimikroobse ravimi toimeaine suhtes, mis põhjustas nende "haiguse". See on sama loomulik kui antikehade tootmine inimkehas.

Selgub, et kui antibiootikum on valitud valesti või ravimi annus ja manustamisskeem on ebaefektiivsed, ei pruugi patogeensed mikroorganismid surra, vaid võivad muutuda või omandada varem mitteomaseid võimeid. Paljunedes moodustavad sellised bakterid terveid populatsioone tüvedest, mis on resistentsed konkreetse rühma antibiootikumide suhtes, st antibiootikumiresistentsed bakterid.

Teine tegur, mis mõjutab negatiivselt patogeensete mikroorganismide vastuvõtlikkust antibakteriaalsete ravimite toimele, on AMP kasutamine loomakasvatuses ja veterinaarmeditsiinis. Antibiootikumide kasutamine nendes valdkondades ei ole alati õigustatud. Lisaks ei tehta enamikul juhtudel patogeeni identifitseerimist või tehakse seda hilja, sest antibiootikume kasutatakse peamiselt loomade raviks üsna raskes seisundis, kui aeg on ülioluline ja testide tulemusi pole võimalik oodata. Ja külas pole veterinaararstil alati isegi sellist võimalust, seega tegutseb ta "pimesi".

Aga see polekski midagi, välja arvatud teine suur probleem – inimmentaliteet, kus igaüks on iseenda arst. Pealegi süvendab infotehnoloogia areng ja võimalus osta enamikku antibiootikume ilma arsti retseptita seda probleemi ainult. Ja kui arvestada, et meil on rohkem kvalifitseerimata iseõppijaid kui neid, kes järgivad rangelt arsti korraldusi ja soovitusi, on probleem muutumas globaalseks.

Meie riigis raskendab olukorda asjaolu, et enamik inimesi on endiselt rahaliselt maksejõuetud. Neil puudub võimalus osta tõhusaid, kuid kalleid uue põlvkonna ravimeid. Sellisel juhul asendavad nad arsti retsepti odavamate vanade analoogide või ravimitega, mida soovitab nende parim sõber või kõiketeadev sõber.

„See aitas mind ja aitab sindki!“ – kas saate sellega vaielda, kui need sõnad tulevad targa, elukogemusterikka ja sõja läbi elanud naabri huulilt? Ja vähesed inimesed arvavad, et tänu meiesugustele lugenud ja usaldavatele inimestele on patogeensed mikroorganismid juba ammu kohanenud ellujäämiseks varem soovitatud ravimite mõjul. Ja see, mis aitas vanaisa 50 aastat tagasi, võib meie ajal osutuda ebaefektiivseks.

Ja mida me saame öelda reklaami ja mõnede inimeste seletamatu soovi kohta proovida uuendusi enda peal niipea, kui ilmneb sobivate sümptomitega haigus. Ja miks kõik need arstid, kui on olemas nii imelisi ravimeid, millest me saame teada ajalehtedest, teleriekraanidelt ja internetilehtedelt. Ainult tekst eneseravimisest on kõigile nii igavaks muutunud, et nüüd pööravad sellele vähesed inimesed tähelepanu. Ja väga asjatult!

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Antibiootikumiresistentsuse mehhanismid

Antibiootikumiresistentsus on viimasel ajal muutunud farmaatsiatööstuse, mis arendab antimikroobseid ravimeid, peamiseks probleemiks. Fakt on see, et see on iseloomulik peaaegu kõigile teadaolevatele bakteritüüpidele, mistõttu antibiootikumravi muutub üha vähem efektiivseks. Sellistel levinud patogeenidel nagu stafülokokid, E. coli, Pseudomonas aeruginosa ja Proteus on resistentsed tüved, mis on levinumad kui nende eellastel, kes on antibiootikumidele tundlikud.

Resistentsus erinevate antibiootikumide rühmade ja isegi üksikute ravimite suhtes areneb erinevalt. Head vanad penitsilliinid ja tetratsükliinid, aga ka uuemad arengud tsefalosporiinide ja aminoglükosiidide näol, iseloomustavad aeglane antibiootikumiresistentsuse areng ning nende terapeutiline toime väheneb paralleelselt sellega. Sama ei saa öelda selliste ravimite kohta, mille toimeaine on streptomütsiin, erütromütsiin, rimfampitsiin ja linkomütsiin. Resistentsus nende ravimite suhtes areneb kiiresti, mistõttu tuleb retsepti muuta isegi ravikuuri ajal, ootamata selle lõppu. Sama kehtib oleandomütsiini ja fusidiini kohta.

Kõik see annab alust eeldada, et antibiootikumiresistentsuse tekkemehhanismid erinevate ravimite suhtes erinevad oluliselt. Proovime välja selgitada, millised bakterite omadused (loomulikud või omandatud) ei võimalda antibiootikumidel oma kiiritust toota, nagu algselt ette nähtud.

Kõigepealt defineerime, et bakterite resistentsus võib olla loomulik (kaitsefunktsioonid on neile algselt antud) ja omandatud, mida me eespool käsitlesime. Seni oleme peamiselt rääkinud tõelisest antibiootikumiresistentsusest, mis on seotud mikroorganismi omadustega, mitte ravimi vale valiku või väljakirjutamisega (antud juhul räägime vale antibiootikumiresistentsusest).

Igal elusolendil, sealhulgas algloomadel, on oma ainulaadne struktuur ja mõned omadused, mis võimaldavad tal ellu jääda. Kõik see on geneetiliselt määratud ja kandub edasi põlvest põlve. Samuti on geneetiliselt määratud loomulik resistentsus antibiootikumide teatud toimeainete suhtes. Lisaks on erinevat tüüpi bakteritel resistentsus suunatud teatud tüüpi ravimile, mistõttu arenevad välja erinevad antibiootikumide rühmad, mis mõjutavad teatud tüüpi baktereid.

Loomulikku resistentsust määravad tegurid võivad olla erinevad. Näiteks võib mikroorganismi valgukesta struktuur olla selline, et antibiootikum ei suuda sellega toime tulla. Kuid antibiootikumid saavad mõjutada ainult valgumolekuli, hävitades selle ja põhjustades mikroorganismi surma. Tõhusate antibiootikumide väljatöötamisel tuleb arvestada bakterite valkude struktuuri, mille vastu ravim on suunatud.

Näiteks stafülokokkide antibiootikumiresistentsus aminoglükosiidide suhtes on tingitud asjaolust, et viimased ei suuda tungida läbi mikroobimembraani.

Mikroobi kogu pind on kaetud retseptoritega, millest teatud tüüpi AMP-d seonduvad. Väike arv sobivaid retseptoreid või nende täielik puudumine viib selleni, et seondumist ei toimu ja seetõttu puudub antibakteriaalne toime.

Teiste retseptorite hulgas on ka neid, mis toimivad antibiootikumi omamoodi majakana, andes märku bakteri asukohast. Selliste retseptorite puudumine võimaldab mikroorganismil varjuda ohu eest AMP näol, mis on omamoodi maskeering.

Mõnedel mikroorganismidel on loomupärane võime AMP-d rakust aktiivselt eemaldada. Seda võimet nimetatakse väljavooluks ja see iseloomustab Pseudomonas aeruginosa resistentsust karbapeneemide suhtes.

Antibiootikumiresistentsuse biokeemiline mehhanism

Lisaks ülalmainitud looduslikele antibiootikumiresistentsuse tekkemehhanismidele on veel üks, mis ei ole seotud bakteriraku struktuuriga, vaid selle funktsionaalsusega.

Fakt on see, et organismis olevad bakterid võivad toota ensüüme, mis võivad negatiivselt mõjutada AMP toimeaine molekule ja vähendada selle efektiivsust. Bakterid kannatavad samuti sellise antibiootikumiga suheldes, nende toime nõrgeneb märgatavalt, mis loob mulje infektsioonist paranemisest. Patsient jääb aga veel mõnda aega pärast nn paranemist bakteriaalse infektsiooni kandjaks.

Antud juhul on tegemist antibiootikumi modifikatsiooniga, mille tulemusel muutub see seda tüüpi bakterite suhtes inaktiivseks. Erinevat tüüpi bakterite poolt toodetavad ensüümid võivad erineda. Stafülokokke iseloomustab beetalaktamaasi süntees, mis kutsub esile penitsilliinantibiootikumide lakteemilise ringi purunemise. Atsetüültransferaasi tootmine võib selgitada gramnegatiivsete bakterite resistentsust kloramfenikooli jne suhtes.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Omandatud antibiootikumiresistentsus

Bakterid, nagu ka teised organismid, ei ole evolutsiooni suhtes immuunsed. Vastuseks nende vastu suunatud "sõjalistele" tegevustele võivad mikroorganismid muuta oma struktuuri või hakata sünteesima sellises koguses ensüümiainet, mis on võimeline mitte ainult vähendama ravimi efektiivsust, vaid ka seda täielikult hävitama. Näiteks alaniini transferaasi aktiivne tootmine muudab "tsükloseriini" ebaefektiivseks bakterite vastu, mis seda suurtes kogustes toodavad.

Antibiootikumiresistentsus võib tekkida ka retseptoriks oleva valgu rakustruktuuri muutumise tagajärjel, millega AMP peaks seonduma. See tähendab, et seda tüüpi valk võib bakteri kromosoomis puududa või selle omadused võivad muutuda, mille tagajärjel muutub bakteri ja antibiootikumi vaheline side võimatuks. Näiteks penitsilliini siduva valgu kadumine või muutumine põhjustab penitsilliinide ja tsefalosporiinide suhtes tundetuse.

Bakterite kaitsefunktsioonide arengu ja aktiveerimise tulemusena, mis on eelnevalt kokku puutunud teatud tüüpi antibiootikumide hävitava toimega, muutub rakumembraani läbilaskvus. Seda saab saavutada, vähendades kanaleid, mille kaudu AMP toimeained saavad rakku tungida. Just see omadus põhjustab streptokokkide tundlikkuse puudumist beetalaktaamantibiootikumide suhtes.

Antibiootikumid on võimelised mõjutama bakterite rakulist ainevahetust. Sellele reageerides on mõned mikroorganismid õppinud hakkama saama ilma antibiootikumide poolt mõjutatud keemiliste reaktsioonideta, mis on samuti eraldi mehhanism antibiootikumiresistentsuse tekkeks, mis vajab pidevat jälgimist.

Mõnikord kasutavad bakterid teatud nippi. Tiheda aine külge kinnitudes moodustavad nad kooslusi, mida nimetatakse biokiledeks. Koosluse sees on nad antibiootikumide suhtes vähem tundlikud ja taluvad kergesti annuseid, mis on surmavad üksikule bakterile väljaspool „kollektiivi“.

Teine võimalus on mikroorganismide ühendamine rühmadeks poolvedela keskkonna pinnal. Isegi pärast rakkude jagunemist jääb osa bakteriaalsest "perekonnast" "rühma" sisse, mida antibiootikumid ei mõjuta.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Antibiootikumiresistentsuse geenid

On olemas geneetilise ja mitte-geneetilise ravimiresistentsuse mõisted. Viimasega tegeleme siis, kui vaatleme baktereid, millel on inaktiivse metabolismi tõttu vähe paljunemisvõimet normaalsetes tingimustes. Sellised bakterid võivad teatud tüüpi ravimite suhtes antibiootikumiresistentsuse välja arendada, kuid see võime ei kandu edasi nende järglastele, kuna see ei ole geneetiliselt määratud.

See on tüüpiline tuberkuloosi põhjustavate patogeensete mikroorganismide puhul. Inimene võib nakatuda ja mitte kahtlustada haigust aastaid, kuni tema immuunsus mingil põhjusel nõrgeneb. See on mükobakterite paljunemise ja haiguse progresseerumise tõukejõuks. Kuid tuberkuloosi raviks kasutatakse samu ravimeid, sest bakteriaalne järglane jääb nende suhtes endiselt tundlikuks.

Sama kehtib ka mikroorganismide rakuseina valgu kadumise kohta. Meenutagem veel kord penitsilliini suhtes tundlikke baktereid. Penitsilliinid pärsivad rakumembraani ehitamiseks kasutatava valgu sünteesi. Penitsilliinitüüpi AMP-de mõjul võivad mikroorganismid kaotada rakuseina, mille ehitusmaterjaliks on penitsilliini siduv valk. Sellised bakterid muutuvad resistentseks penitsilliinide ja tsefalosporiinide suhtes, millel pole nüüd millegagi siduda. See on ajutine nähtus, mis ei ole seotud geenimutatsiooni ja modifitseeritud geeni päriliku edasikandumisega. Varasematele populatsioonidele iseloomuliku rakuseina ilmnemisega kaob selliste bakterite antibiootikumiresistentsus.

Geneetiline antibiootikumiresistentsus tekib siis, kui geenide tasandil toimuvad muutused rakkudes ja nende ainevahetuses. Geenimutatsioonid võivad põhjustada muutusi rakumembraani struktuuris, provotseerida ensüümide tootmist, mis kaitsevad baktereid antibiootikumide eest, ning muuta ka bakterirakkude retseptorite arvu ja omadusi.

Sündmustel on kaks arenguteed: kromosomaalne ja ekstrakromosomaalne. Kui geenimutatsioon toimub kromosoomiosas, mis vastutab antibiootikumide suhtes tundlikkuse eest, nimetatakse seda kromosomaalseks antibiootikumiresistentsuseks. Selline mutatsioon ise esineb äärmiselt harva, tavaliselt on see põhjustatud ravimite toimest, kuid jällegi mitte alati. Seda protsessi on väga raske kontrollida.

Kromosomaalsed mutatsioonid võivad kanduda edasi põlvest põlve, moodustades järk-järgult teatud bakteritüvesid (sorte), mis on resistentsed konkreetse antibiootikumi suhtes.

Ekstrakromosomaalset antibiootikumiresistentsust põhjustavad geneetilised elemendid, mis eksisteerivad väljaspool kromosoome ja mida nimetatakse plasmiidideks. Need elemendid sisaldavad geene, mis vastutavad ensüümide tootmise ja bakteriseina läbilaskvuse eest.

Antibiootikumiresistentsus on enamasti horisontaalse geeniülekande tulemus, kui üks bakter annab mõned geenid edasi teistele, kes ei ole tema järglased. Kuid mõnikord võib patogeeni genoomis täheldada ka omavahel mitteseotud punktmutatsioone (suurus 1:108 emaraku DNA kopeerimisprotsessi kohta, mida täheldatakse kromosoomide replikatsiooni ajal).

Nii kirjeldasid Hiina teadlased 2015. aasta sügisel sealiha ja sealiha soolestikus leiduvat MCR-1 geeni. Selle geeni eripäraks on selle edasikandumise võimalus teistele organismidele. Mõne aja pärast leiti sama geen mitte ainult Hiinast, vaid ka teistest riikidest (USA-st, Inglismaalt, Malaisiast, Euroopa riikidest).

Antibiootikumiresistentsuse geenid võivad stimuleerida ensüümide tootmist, mida bakterite kehas varem ei ole toodetud. Näiteks NDM-1 ensüüm (metallo-beeta-laktamaas 1), mis avastati Klebsiella pneumoniae bakteris 2008. aastal. See avastati esmakordselt India bakterites. Kuid järgnevatel aastatel leiti ensüümi, mis tagab antibiootikumiresistentsuse enamiku AMP-de suhtes, ka teiste riikide (Suurbritannia, Pakistan, USA, Jaapan, Kanada) mikroorganismides.

Patogeensed mikroorganismid võivad olla resistentsed nii teatud ravimite või antibiootikumide rühmade kui ka erinevate ravimirühmade suhtes. On olemas selline mõiste nagu ristresistentsus antibiootikumide suhtes, kui mikroorganismid muutuvad tundetuks ravimite suhtes, millel on sarnane keemiline struktuur või toimemehhanism bakteritele.

Stafülokokkide antibiootikumiresistentsus

Stafülokokknakkust peetakse kogukonnas omandatud infektsioonide seas üheks levinumaks. Kuid isegi haiglatingimustes võib erinevate esemete pindadelt leida umbes 45 erinevat stafülokoki tüve. See tähendab, et võitlus selle nakkuse vastu on tervishoiutöötajate peaaegu peamine ülesanne.

Selle ülesande raskus seisneb selles, et enamik kõige patogeensemate stafülokokkide Staphylococcus epidermidis ja Staphylococcus aureus tüvesid on resistentsed paljude antibiootikumide suhtes. Ja selliste tüvede arv kasvab igal aastal.

Stafülokokkide võime läbida mitmeid geneetilisi mutatsioone olenevalt elupaigast muudab nad praktiliselt haavamatuks. Mutatsioonid kanduvad edasi nende järeltulijatele ning lühikese aja jooksul ilmuvad terved põlvkonnad stafülokokkide perekonna antimikroobsetele ravimitele resistentseid nakkustekitajaid.

Suurim probleem on metitsilliiniresistentsed tüved, mis on resistentsed mitte ainult beetalaktaamide (β-laktaamantibiootikumid: teatud penitsilliinide alarühmad, tsefalosporiinid, karbapeneemid ja monobaktaamid), vaid ka teist tüüpi AMP suhtes: tetratsükliinid, makroliidid, linkosamiidid, aminoglükosiidid, fluorokinoloonid, kloramfenikool.

Pikka aega suudeti infektsiooni hävitada ainult glükopeptiidide abil. Praegu lahendab selliste stafülokokitüvede antibiootikumiresistentsuse probleemi uut tüüpi AMP - oksasolidinoonid, mille silmapaistev esindaja on linesoliid.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Antibiootikumiresistentsuse määramise meetodid

Uute antibakteriaalsete ravimite loomisel on väga oluline selgelt määratleda nende omadused: kuidas nad toimivad ja milliste bakterite vastu nad on tõhusad. Seda saab kindlaks teha ainult laboriuuringute abil.

Antibiootikumiresistentsuse testimiseks on mitu võimalust, millest kõige populaarsemad on:

• Ketasmeetod ehk AMP difusioon agarisse Kirby-Bayeri meetodil
• Järjestikuse lahjenduse meetod
• Ravimiresistentsust põhjustavate mutatsioonide geneetiline identifitseerimine.

Esimest meetodit peetakse praegu kõige levinumaks tänu oma madalale hinnale ja rakendamise lihtsusele. Ketasmeetodi olemus seisneb selles, et uuringu tulemusel eraldatud bakteritüved asetatakse piisava tihedusega toitekeskkonda ja kaetakse AMP lahuses leotatud paberkettadega. Antibiootikumi kontsentratsioon ketastel on erinev, seega kui ravim difundeerub bakteriaalsesse keskkonda, võib täheldada kontsentratsioonigradienti. Mikroorganismide kasvu puudumise tsooni suuruse järgi saab hinnata ravimi aktiivsust ja arvutada efektiivset annust.

Kettameetodi variant on E-test. Sel juhul kasutatakse ketaste asemel polümeerplaate, millele kantakse teatud kontsentratsiooniga antibiootikum.

Nende meetodite puudusteks on arvutuste ebatäpsus, mis on seotud kontsentratsioonigradiendi sõltuvusega erinevatest tingimustest (keskkonna tihedus, temperatuur, happesus, kaltsiumi- ja magneesiumisisaldus jne).

Järk-järgult lahjendamise meetod põhineb mitme vedela või tahke keskkonna variandi loomisel, mis sisaldavad uuritava ravimi erineva kontsentratsiooniga ainet. Iga variant asustatakse teatud koguse uuritava bakteriaalse materjaliga. Inkubatsiooniperioodi lõpus hinnatakse bakterite kasvu või nende puudumist. See meetod võimaldab määrata ravimi minimaalse efektiivse annuse.

Meetodit saab lihtsustada, võttes prooviks ainult 2 keskkonda, mille kontsentratsioon on võimalikult lähedal bakterite inaktiveerimiseks vajalikule miinimumile.

Järjestikuse lahjenduse meetodit peetakse õigustatult antibiootikumiresistentsuse määramise kuldstandardiks. Kuid oma kõrge hinna ja töömahukuse tõttu ei ole see kodumaises farmakoloogias alati rakendatav.

Mutatsioonide tuvastamise meetod annab teavet modifitseeritud geenide olemasolu kohta konkreetses bakteritüves, mis aitavad kaasa antibiootikumiresistentsuse tekkele konkreetsete ravimite suhtes, ning sellega seoses süstematiseerib tekkivaid olukordi, võttes arvesse fenotüüpiliste ilmingute sarnasust.

Seda meetodit iseloomustab selle rakendamiseks vajalike testimissüsteemide kõrge hind; kuid selle väärtus bakterite geneetiliste mutatsioonide ennustamisel on vaieldamatu.

Ükskõik kui tõhusad ülaltoodud antibiootikumiresistentsuse uurimise meetodid ka poleks, ei saa need täielikult peegeldada pilti, mis elusorganismis avaneb. Ja kui arvestada ka asjaolu, et iga inimese keha on individuaalne ning ravimite jaotumise ja metabolismi protsessid võivad selles toimuda erinevalt, võib eksperimentaalne pilt tegelikkusest väga kaugel olla.

Antibiootikumiresistentsuse ületamise viisid

Ükskõik kui hea ravim ka poleks, ei saa me meie praeguse suhtumise juures ravisse välistada, et mingil hetkel võib patogeensete mikroorganismide tundlikkus selle suhtes muutuda. Uute sama toimeainega ravimite loomine ei lahenda samuti antibiootikumiresistentsuse probleemi. Ja mikroorganismide tundlikkus uute ravimite põlvkondade suhtes nõrgeneb järk-järgult sagedaste põhjendamatute või valede retseptide tõttu.

Läbimurdeks selles osas on kombineeritud ravimite leiutamine, mida nimetatakse kaitstud ravimiteks. Nende kasutamine on õigustatud bakterite puhul, mis toodavad tavapäraste antibiootikumide suhtes hävitavaid ensüüme. Populaarsete antibiootikumide kaitse saavutatakse uue ravimi koostisesse spetsiaalsete ainete (näiteks teatud tüüpi AMP jaoks ohtlike ensüümide inhibiitorite) lisamisega, mis peatavad nende ensüümide tootmise bakterite poolt ja takistavad ravimi eemaldamist rakust membraanpumba abil.

Beetalaktamaasi inhibiitoritena kasutatakse tavaliselt klavulaanhapet või sulbaktaami. Neid lisatakse beetalaktaamantibiootikumidele, suurendades seeläbi viimaste efektiivsust.

Praegu töötatakse välja ravimeid, mis võivad mõjutada mitte ainult üksikuid baktereid, vaid ka neid, mis on ühinenud rühmadeks. Biokiles olevate bakterite vastu saab võidelda alles pärast selle hävitamist ja eelnevalt keemiliste signaalide abil omavahel seotud organismide vabastamist. Biokile hävitamise võimalikkuse osas kaaluvad teadlased sellist tüüpi ravimeid nagu bakteriofaagid.

Võitlus teiste bakteriaalsete "rühmade" vastu toimub nende üleviimisega vedelasse keskkonda, kus mikroorganismid hakkavad eraldi eksisteerima ja nüüd saab nendega võidelda tavapäraste ravimitega.

Kui ravimiga ravimisel ilmneb resistentsuse nähtus, lahendavad arstid probleemi, määrates välja erinevaid ravimeid, mis on efektiivsed isoleeritud bakterite vastu, kuid millel on patogeensele mikrofloorale erinev toimemehhanism. Näiteks kasutavad nad samaaegselt bakteritsiidse ja bakteriostaatilise toimega ravimeid või asendavad ühe ravimi teise ravimiga teisest rühmast.

Antibiootikumiresistentsuse ennetamine

Antibiootikumravi peamiseks eesmärgiks peetakse patogeensete bakterite populatsiooni täielikku hävitamist organismis.Seda ülesannet saab lahendada ainult tõhusate antimikroobsete ravimite määramisega.

Ravimi efektiivsust määrab selle toimespekter (kas tuvastatud patogeen kuulub sellesse spektrisse), võime ületada antibiootikumiresistentsuse mehhanisme ja optimaalselt valitud annustamisskeem, mis hävitab patogeenset mikrofloorat. Lisaks tuleb ravimi väljakirjutamisel arvestada kõrvaltoimete tõenäosuse ja ravi kättesaadavusega iga patsiendi jaoks individuaalselt.

Bakteriaalsete infektsioonide ravi empiirilisel lähenemisel ei ole võimalik kõiki neid aspekte arvesse võtta. Vajalik on arsti kõrge professionaalsus ning pidev teabe jälgimine infektsioonide ja nende vastu võitlemiseks mõeldud tõhusate ravimite kohta, et retsepti väljakirjutamine ei oleks põhjendamatu ega viiks antibiootikumiresistentsuse tekkeni.

Kõrgtehnoloogiliste seadmetega varustatud meditsiinikeskuste loomine võimaldab praktiseerida etiotroopset ravi, kui patogeen tuvastatakse esmakordselt lühema aja jooksul ja seejärel määratakse efektiivne ravim.

Antibiootikumiresistentsuse ennetamist võib pidada ka ravimite väljakirjutamise kontrolliks. Näiteks ARVI korral ei ole antibiootikumide väljakirjutamine mingil moel õigustatud, kuid see aitab kaasa praegu "uinunud" olekus olevate mikroorganismide antibiootikumiresistentsuse tekkele. Fakt on see, et antibiootikumid võivad esile kutsuda immuunsüsteemi nõrgenemise, mis omakorda põhjustab kehas peidetud või väljastpoolt sissetungiva bakteriaalse infektsiooni levikut.

On väga oluline, et välja kirjutatud ravimid vastaksid saavutatavale eesmärgile. Isegi ennetuslikel eesmärkidel välja kirjutatud ravimil peavad olema kõik patogeense mikrofloora hävitamiseks vajalikud omadused. Ravimi juhuslik valimine võib mitte ainult mitte anda oodatud efekti, vaid ka olukorda halvendada, kuna teatud tüüpi bakterid võivad ravimi suhtes resistentsuse tekitada.

Erilist tähelepanu tuleks pöörata annusele. Väikesed annused, mis ei ole infektsiooni vastu võitlemisel efektiivsed, viivad taas patogeensete mikroorganismide antibiootikumiresistentsuse tekkeni. Kuid ka sellega ei tohiks üle pingutada, sest antibiootikumravi võib põhjustada suure tõenäosusega toksilisi toimeid ja anafülaktilisi reaktsioone, mis on patsiendi elule ohtlikud. Eriti kui ravi viiakse läbi ambulatoorselt ilma meditsiinipersonali järelevalveta.

Meedia peaks inimestele edastama antibiootikumidega iseravimise ohtusid, aga ka lõpetamata ravi, mille puhul bakterid ei sure, vaid muutuvad ainult vähem aktiivseks koos väljaarendatud antibiootikumiresistentsuse mehhanismiga. Sama mõju on ka odavatel litsentseerimata ravimitel, mida ebaseaduslikud ravimifirmad positsioneerivad olemasolevate ravimite eelarveanaloogidena.

Väga tõhusaks meetmeks antibiootikumiresistentsuse ennetamisel peetakse olemasolevate nakkustekitajate ja nende antibiootikumiresistentsuse tekke pidevat jälgimist mitte ainult piirkondlikul või piirkondlikul tasandil, vaid ka riiklikul (ja isegi globaalsel) tasandil. Paraku võime sellest vaid unistada.

Ukrainas puudub nakkuste tõrje süsteem kui selline. Vastu on võetud vaid üksikud sätted, millest üks (juba 2007. aastal!), mis käsitleb sünnitushaiglaid, näeb ette haiglainfektsioonide jälgimise erinevate meetodite kasutuselevõtu. Kuid kõik taandub jällegi rahandusele ja selliseid uuringuid üldiselt kohapeal ei tehta, rääkimata teiste meditsiiniharude arstidest.

Vene Föderatsioonis on antibiootikumiresistentsuse probleemi käsitletud suurema vastutustundega ja projekt "Venemaa antimikroobse resistentsuse kaart" on selle tõestuseks. Sellised suured organisatsioonid nagu Antimikroobse Keemiaravi Uurimisinstituut, Mikrobioloogia ja Antimikroobse Keemiaravi Piirkondadevaheline Assotsiatsioon ning Föderaalse Tervise- ja Sotsiaalarengu Agentuuri algatusel loodud Antimikroobse Resistentsi Jälgimise Teaduslik ja Metoodiline Keskus tegelesid selle valdkonna uuringutega, kogudes teavet ja süstematiseerides seda antibiootikumiresistentsuse kaardi täitmiseks.

Projekti raames pakutavat teavet ajakohastatakse pidevalt ning see on kättesaadav kõigile kasutajatele, kes vajavad teavet antibiootikumiresistentsuse ja nakkushaiguste tõhusa ravi kohta.

Patogeensete mikroorganismide tundlikkuse vähendamise ja sellele probleemile lahenduse leidmise küsimuse aktuaalsuse mõistmine tuleb tänapäeval järk-järgult. Kuid see on juba esimene samm antibiootikumiresistentsuse probleemi tõhusa võitluse suunas. Ja see samm on äärmiselt oluline.