Mitokondrilised haigused

Mitokondriaalsed haigused on suur heterogeenne rühm pärilikke haigusi ja patoloogilisi seisundeid, mis on põhjustatud mitokondrite struktuuri, funktsioonide ja koehingamise häiretest. Välismaiste teadlaste andmetel on nende haiguste esinemissagedus vastsündinutel 1:5000.

RHK-10 kood

Ainevahetushäired, IV klass, E70-E90.

Nende patoloogiliste seisundite olemuse uurimine algas 1962. aastal, kui teadlaste rühm kirjeldas 30-aastast patsienti, kellel esines kilpnäärmeväline hüpermetabolism, lihasnõrkus ja kõrge basaalmetabolism. Pakuti välja, et need muutused on seotud lihaskoe mitokondrites esinevate oksüdatiivse fosforüülimise protsesside kahjustusega. 1988. aastal teatasid teised teadlased esmakordselt mitokondriaalse DNA (mtDNA) mutatsiooni avastamisest müopaatia ja optilise neuropaatiaga patsientidel. Kümme aastat hiljem leiti väikelastel hingamisahela komplekse kodeerivate tuumageenide mutatsioonid. Nii kujunes lastehaiguste struktuuris uus suund - mitokondriaalne patoloogia, mitokondriaalsed müopaatiad, mitokondriaalsed entsefalomüopaatiad.

Mitokondrid on rakusisesed organellid, mis esinevad kõigis rakkudes (välja arvatud erütrotsüüdid) mitmesaja koopiana ja toodavad ATP-d. Mitokondrite pikkus on 1,5 μm, laius 0,5 μm. Neid uuendatakse pidevalt kogu rakutsükli vältel. Organellil on kaks membraani - välis- ja sisemembraan. Sisemembraanist ulatuvad sissepoole voldid, mida nimetatakse kristaadideks. Sisemine ruum on täidetud maatriksiga - raku peamise homogeense või peeneteralise ainega. See sisaldab DNA ringmolekuli, spetsiifilist RNA-d, kaltsiumi- ja magneesiumisoolade graanuleid. Sisemembraanile on fikseeritud ensüümid, mis osalevad oksüdatiivses fosforüülimises (tsütokroomide b, c, a ja a3 kompleks) ja elektronide ülekandes. See on energiat muundav membraan, mis muundab substraadi oksüdeerimise keemilise energia energiaks, mis akumuleerub ATP, kreatiinfosfaadi jne kujul. Välismembraan sisaldab ensüüme, mis osalevad rasvhapete transpordis ja oksüdeerimises. Mitokondrid on võimelised ise paljunema.

Mitokondrite peamine ülesanne on aeroobne bioloogiline oksüdatsioon (koe hingamine hapniku abil raku poolt) - süsteem orgaaniliste ainete energia kasutamiseks koos selle järkjärgulise vabanemisega rakus. Koe hingamise protsessis toimub vesinikioonide (prootonite) ja elektronide järjestikune ülekandumine erinevate ühendite (aktseptorite ja doonorite) kaudu hapnikku.

Aminohapete katabolismi käigus tekivad süsivesikud, rasvad, glütserool, süsinikdioksiid, vesi, atsetüülkoensüüm A, püruvaat, oksaloatsetaat, ketoglutaraat, mis seejärel sisenevad Krebsi tsüklisse. Saadud vesinikioonid aktsepteerivad adeniini nukleotiidid - adeniini (NAD ⁺ ) ja flaviini (FAD ⁺ ) nukleotiidid. Redutseeritud koensüümid NADH ja FADH oksüdeeritakse hingamisahelas, mida esindavad 5 hingamiskompleksi.

Elektronülekande käigus akumuleerub energia ATP, kreatiinfosfaadi ja teiste makroergiliste ühendite kujul.

Hingamisahelat esindavad 5 valgukompleksi, mis viivad läbi kogu bioloogilise oksüdatsiooni keerulise protsessi (tabel 10-1):

• 1. kompleks - NADH-ubikinooni reduktaas (see kompleks koosneb 25 polüpeptiidist, millest 6 sünteesi kodeerib mtDNA);
• 2. kompleks - suktsinaat-ubikinoonoksüdoreduktaas (koosneb 5-6 polüpeptiidist, sealhulgas suktsinaatdehüdrogenaasist, mida kodeerib ainult mtDNA);
• 3. kompleks - tsütokroom C oksüdoreduktaas (ülekandab elektrone koensüümist Q kompleksi 4, koosneb 9-10 valgust, ühe neist sünteesi kodeerib mtDNA);
• 4. kompleks - tsütokroomoksüdaas [koosneb kahest tsütokroomist (a ja a3), kodeerib mtDNA];
• 5. kompleks - mitokondriaalne H ⁺ -ATPaas (koosneb 12-14 subühikust, teostab ATP sünteesi).

Lisaks kantakse elektronide transportimiseks mõeldud valgu abil üle nelja beetaoksüdeeruva rasvhappe elektronid.

Mitokondrites toimub veel üks oluline protsess - rasvhapete beetaoksüdatsioon, mille tulemusel tekivad atsetüül-CoA ja karnitiini estrid. Igas rasvhapete oksüdatsiooni tsüklis toimub 4 ensümaatilist reaktsiooni.

Esimese etapi tagavad atsüül-CoA dehüdrogenaasid (lühikese, keskmise ja pika ahelaga) ja 2 elektronkandjat.

1963. aastal tehti kindlaks, et mitokondritel on oma ainulaadne genoom, mis pärandub emaliini pidi. Seda esindab üks väike rõngaskromosoom, mille pikkus on 16 569 bp ja mis kodeerib 2 ribosomaalset RNA-d, 22 ülekande-RNA-d ja 13 elektrontranspordiahela ensümaatiliste komplekside subühikut (neist seitse kuuluvad kompleksi 1, üks kompleksi 3, kolm kompleksi 4, kaks kompleksi 5). Enamik oksüdatiivse fosforüülimise protsessides osalevatest mitokondriaalsetest valkudest (umbes 70) on kodeeritud tuuma-DNA poolt ja ainult 2% (13 polüpeptiidi) sünteesitakse mitokondriaalses maatriksis struktuurgeenide kontrolli all.

MtDNA struktuur ja toimimine erineb tuumagenoomist. Esiteks ei sisalda see introneid, mis tagab tuuma-DNA-ga võrreldes kõrge geenitiheduse. Teiseks ei sisalda enamik mRNA-sid 5'-3' transleerimata järjestusi. Kolmandaks on mtDNA-l D-silmus, mis on selle regulatiivne piirkond. Replikatsioon on kaheastmeline protsess. Samuti on tuvastatud mtDNA geneetilise koodi erinevusi tuuma-DNA-st. Eriti tuleb märkida, et esimest on palju koopiaid. Igas mitokondris on 2 kuni 10 koopiat või rohkem. Arvestades asjaolu, et rakud võivad sisaldada sadu ja tuhandeid mitokondreid, on võimalik kuni 10 tuhande mtDNA koopia olemasolu. See on mutatsioonide suhtes väga tundlik ja praegu on tuvastatud 3 tüüpi selliseid muutusi: mtDNA geene kodeerivate valkude punktmutatsioonid (mit-mutatsioonid), mtDNA-tRNA geenide punktmutatsioonid (sy/7-mutatsioonid) ja mtDNA suured ümberkorraldused (p-mutatsioonid).

Tavaliselt on mitokondriaalse genoomi kogu rakuline genotüüp identne (homoplasmia), kuid mutatsioonide tekkimisel jääb osa genoomist identseks, teine osa aga muutub. Seda nähtust nimetatakse heteroplasmiaks. Mutantse geeni avaldumine toimub siis, kui mutatsioonide arv jõuab teatud kriitilise tasemeni (läveni), mille järel toimub rakuliste bioenergeetiliste protsesside häire. See seletab, et minimaalsete häirete korral kannatavad kõigepealt kõige energiasõltuvamad organid ja koed (närvisüsteem, aju, silmad, lihased).

Mitokondriaalsete haiguste sümptomid

Mitokondriaalseid haigusi iseloomustab kliiniliste ilmingute väljendunud mitmekesisus. Kuna energiast sõltuvaimateks süsteemideks on lihas- ja närvisüsteem, siis need saavad esimesena mõjutatud ja seetõttu tekivad kõige iseloomulikumad sümptomid.

Mitokondriaalsete haiguste sümptomid

Klassifikatsioon

Mitokondriaalsete haiguste ühtne klassifikatsioon puudub, kuna tuumagenoomi mutatsioonide panus nende etioloogias ja patogeneesis on ebaselge. Olemasolevad klassifikatsioonid põhinevad kahel põhimõttel: mutantse valgu osalemine oksüdatiivsetes fosforüülimise reaktsioonides ja see, kas mutantset valku kodeerib mitokondriaalne või tuuma-DNA.

Mitokondriaalsete haiguste klassifikatsioon

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Mitokondriaalsete haiguste diagnoosimine

Mitokondriaalse patoloogia diagnoosimisel on eriti olulised morfoloogilised uuringud. Nende suure informatiivse väärtuse tõttu on sageli vaja teha lihaskoe biopsia ja saadud biopsiate histokeemilist uurimist. Olulist teavet saab materjali samaaegsel uurimisel valgus- ja elektronmikroskoopia abil.

Mitokondriaalsete haiguste diagnoosimine

[ 9 ], [ 10 ]

Mitokondriaalsete haiguste ravi

Mitokondriaalsete haiguste efektiivne ravi on tänaseni lahendamata probleem. Selle põhjuseks on mitmed tegurid: raskused varajase diagnoosimisega, haiguste patogeneesi üksikute seoste halb uurimine, mõnede patoloogiavormide haruldus, patsiendi seisundi raskusaste kahjustuse multisüsteemse olemuse tõttu, mis raskendab ravi hindamist, ning ühtse seisukoha puudumine ravi efektiivsuse kriteeriumide osas. Ravimite korrigeerimise meetodid põhinevad mitokondriaalsete haiguste üksikute vormide patogeneesi kohta saavutatud teadmistel.

Mitokondriaalsete haiguste ravi