Non-Hodgkini lümfoom

Mitte-Hodgkini lümfoomid on heterogeenne haiguste rühm, mida iseloomustab pahaloomuliste lümfoidrakkude monoklonaalne proliferatsioon lümforetikulaarsetes tsoonides, sealhulgas lümfisõlmedes, luuüdis, põrnas, maksas ja seedetraktis.

Haigus avaldub tavaliselt perifeerse lümfadenopaatiana. Mõne vormi korral lümfisõlmede suurenemist siiski ei esine, kuid vereringes on ebanormaalseid lümfotsüüte. Erinevalt Hodgkini lümfoomist iseloomustab haigust protsessi disseminatsioon diagnoosimise ajal. Diagnoos põhineb lümfisõlmede või luuüdi biopsia tulemustel. Ravi hõlmab kiiritusravi ja/või keemiaravi, tüvirakkude siirdamine tehakse tavaliselt päästeravina haiguse mittetäieliku remissiooni või ägenemise korral.

Mitte-Hodgkini lümfoom on sagedasem kui Hodgkini lümfoom. See on Ameerika Ühendriikides kuues levinuim vähk, kusjuures igal aastal registreeritakse kõigis vanuserühmades ligikaudu 56 000 uut mitte-Hodgkini lümfoomi juhtu. Mitte-Hodgkini lümfoom ei ole aga üksik haigus, vaid lümfoproliferatiivsete pahaloomuliste kasvajate kategooria. Esinemissagedus suureneb vanusega (mediaanvanus on 50 aastat).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Mitte-Hodgkini lümfoomi põhjused

Enamik mitte-Hodgkini lümfoomidest (80–85%) pärineb B-rakkudest, ülejäänud aga T-rakkudest või loomulikest tapjarakkudest. Kõigil juhtudel on allikaks varased või küpsed eellasrakud.

Mitte-Hodgkini lümfoomide põhjus on teadmata, kuigi nagu leukeemia puhulgi, on olemas tugevaid märke viiruslikust päritolust (nt inimese T-raku leukeemia/lümfoomi viirus, Epsteini-Barri viirus, HIV). Mitte-Hodgkini lümfoomide tekke riskitegurite hulka kuuluvad immuunpuudulikkus (sekundaarne siirdamisjärgne immunosupressioon, AIDS, primaarsed immuunhaigused, kuiva silma sündroom, RA), Helicobacter pylori infektsioon, kokkupuude teatud kemikaalidega ja eelnev Hodgkini lümfoomi ravi. Mitte-Hodgkini lümfoomid on HIV-positiivsete patsientide seas teine kõige levinum vähk ja paljudel primaarse lümfoomiga patsientidel tekib AIDS. C-myc ümberkorraldus on iseloomulik mõnedele AIDS-iga seotud lümfoomidele.

Leukeemial ja mitte-Hodgkini lümfoomidel on palju ühiseid tunnuseid, kuna mõlemad patoloogiad hõlmavad lümfotsüütide või nende eellasrakkude proliferatsiooni. Mõne mitte-Hodgkini lümfoomi tüübi korral esineb 50%-l lastest ja 20%-l täiskasvanutest leukeemiaga sarnane kliiniline pilt koos perifeerse lümfotsütoosi ja luuüdi haaratusega. Diferentsiaaldiagnoosimine võib olla keeruline, kuid lümfoomi diagnoositakse tavaliselt patsientidel, kellel on haaratud palju lümfisõlmi (eriti mediastiinumi lümfisõlmi), väike arv ringlevaid ebanormaalseid rakke ja luuüdis tekivad blastid (< 25%). Leukeemiline faas areneb tavaliselt agressiivsete lümfoomide korral, välja arvatud Burkitti lümfoom ja lümfoblastsed lümfoomid.

Hüpogammaglobulineemia, mis on põhjustatud immunoglobuliinide tootmise progresseeruvast vähenemisest, esineb 15%-l patsientidest ja võib soodustada raskete bakteriaalsete infektsioonide teket.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Mitte-Hodgkini lümfoomi sümptomid

Paljudel patsientidel avaldub haigus asümptomaatilise perifeerse lümfadenopaatiana. Suurenenud lümfisõlmed on elastsed ja liikuvad, hiljem sulanduvad nad konglomeraatideks. Mõnedel patsientidel on haigus lokaliseeritud, kuid enamikul on haaratud mitu piirkonda. Mediastinaalne ja retroperitoneaalne lümfadenopaatia võivad põhjustada kompressioonisümptomeid erinevates organites. Ekstranodaalsed kahjustused võivad kliinilises pildis domineerida (näiteks mao haaratus võib simuleerida vähki; soole lümfoom võib põhjustada imendumishäire sündroomi; HIV-positiivsetel patsientidel on sageli mõjutatud kesknärvisüsteem).

Nahk ja luud on esialgu haaratud 15%-l agressiivsete lümfoomide ja 7%-l indolentsete lümfoomide korral. Mõnikord tekib ulatusliku kõhu- või rindkerehaigusega patsientidel küloosne astsiit või pleuraefusioon lümfikanalite obstruktsiooni tõttu. Kaalulangus, palavik, öine higistamine ja asteenia viitavad dissemineerunud haigusele. Patsientidel võib esineda ka splenomegaalia ja hepatomegaalia.

NHL-i puhul on tüüpilised kaks tunnust, mis Hodgkini lümfoomi korral haruldased: ülemise õõnesveeni kokkusurumise tõttu võib esineda näo ja kaela punetust ja turset (ülemise õõnesveeni sündroom või ülemise mediastiinumi sündroom); kusejuha kokkusurumine retroperitoneaalsete ja/või vaagna lümfisõlmede poolt kahjustab uriini voolu läbi kusejuha ja võib viia sekundaarse neerupuudulikkuseni.

Aneemia esineb esialgu 33%-l patsientidest ja areneb enamikul patsientidest järk-järgult. Aneemia võib olla tingitud järgmistest põhjustest: seedetrakti lümfoomi verejooks koos trombotsütopeeniaga või ilma; hüpersplenism või Coombsi-positiivne hemolüütiline aneemia; lümfoomirakkude infiltratsioon luuüdisse; keemiaravi või kiiritusravi põhjustatud müelosupressioon.

T-rakuline lümfoom/leukeemia (HTLV-1-ga seotud) algab ägedalt, kulgeb jõuliselt koos nahainfiltratsiooni, lümfadenopaatia, hepatosplenomegaalia ja leukeemiaga. Leukeemilised rakud on pahaloomulised T-rakud muutunud tuumadega. Sageli tekib hüperkaltseemia, mis on pigem seotud humoraalsete tegurite kui luukahjustustega.

Anaplastilise suurerakulise lümfoomiga patsientidel esinevad kiiresti progresseeruvad nahakahjustused, adenopatia ja siseorganite haaratus. Haigust võib ekslikult pidada Hodgkini lümfoomiks või diferentseerumata vähi metastaasideks.

Mitte-Hodgkini lümfoomide staadiumi määramine

Kuigi aeg-ajalt esineb lokaliseerunud mitte-Hodgkini lümfoome, on haigus diagnoosimise ajal tavaliselt dissemineerunud. Staadiumi määramise testide hulka kuuluvad rindkere, kõhu ja vaagna kompuutertomograafia, PET-uuringu ja luuüdi biopsia. Mitte-Hodgkini lümfoomide lõplik staadiumi määramine, nagu ka Hodgkini lümfoomi puhul, põhineb kliinilistel ja histoloogilistel leidudel.

Mitte-Hodgkini lümfoomide klassifikatsioon

Mitte-Hodgkini lümfoomide klassifikatsioon areneb pidevalt, peegeldades uusi teadmisi nende heterogeensete haiguste rakulise olemuse ja bioloogilise aluse kohta. Kõige laialdasemalt kasutatav on WHO klassifikatsioon, mis kajastab rakkude immunofenotüüpi, genotüüpi ja tsütogeneetikat; eksisteerib ka teisi lümfoomide süstematiseeringuid (nt Lyoni klassifikatsioon). WHO klassifikatsiooni lisatud uued lümfoomitüübid on limaskestaga seotud lümfoidsed kasvajad; mantelrakuline lümfoom (varem difuusne väikerakuline lümfoom); ja anaplastiline suurerakuline lümfoom, mis on 75% juhtudest T-rakulise päritoluga heterogeenne haigus, 15% juhtudest B-rakulise päritoluga ja 10% juhtudest klassifitseerimata haigus. Vaatamata lümfoomitüüpide mitmekesisusele on nende ravi sageli sama, välja arvatud üksikud T-rakulise lümfoomi tüübid.

Lümfoomid jagunevad tavaliselt indolentseteks ja agressiivseteks. Indolentsed lümfoomid progresseeruvad aeglaselt ja alluvad ravile, kuid on ravimatud. Agressiivsed lümfoomid progresseeruvad kiiresti, kuid alluvad ravile ja on sageli ravitavad.

Lastel on mitte-Hodgkini lümfoomid peaaegu alati agressiivsed. Follikulaarsed ja teised indolentsed lümfoomid on väga haruldased. Agressiivsete lümfoomide (Burkitti, difuusne suurerakuline B-rakuline ja lümfoblastne lümfoom) ravi nõuab spetsiaalseid lähenemisviise, kuna seedetrakt (eriti terminaalne ileum), ajukelmed ja teised organid (näiteks aju, munandid) on haaratud. Samuti on vaja arvestada ravi võimalike kõrvaltoimetega, nagu sekundaarsed pahaloomulised kasvajad, kardiorespiratoorsed tüsistused ja vajadus säilitada viljakus. Praegu on uuringud suunatud nende probleemide lahendamisele, samuti kasvajaprotsessi arengu uurimisele molekulaarsel tasandil ja laste lümfoomi prognostilistele teguritele.

Mitte-Hodgkini lümfoomi alatüübid (WHO klassifikatsioon)

B-rakkude kasvajad

T- ja NK-rakkude kasvajad

B-rakkude eellasrakkudest B-rakkude eellasrakkude lümfoblastne leukeemia/lümfoom Küpsetest B-rakkudest B-rakuline krooniline lümfotsütaarne leukeemia/väike lümfotsütaarne lümfoom. B-rakuline prolümfotsütaarne leukeemia. Lümfoplasmatsüütiline lümfoom. Põrna marginaaltsooni B-rakuline lümfoom. Karvrakkude leukeemia. Plasmarakkude müeloom/plasmotsütoom. Ekstranodaalne marginaaltsooni lümfoidkoe B-rakuline lümfoom (MALT-lümfoom). Nodaalne marginaaltsooni B-rakuline lümfoom. Follikulaarne lümfoom. Mantelrakuline lümfoom. Difuussed suurerakulised B-rakulised lümfoomid (sh mediastiinumi suurerakuline B-rakuline lümfoom, primaarne eksudatiivne lümfoom). Burkitti lümfoom

T-rakkude eellasrakkudest T-rakkude eellas-lümfoblastne leukeemia/lümfoom. Küpsetest T-rakkudest T-rakuline prolümfotsütaarne leukeemia. Suurte granuleeritud leukotsüütide T-rakuline leukeemia. Agressiivne NK-rakkude leukeemia. Täiskasvanute T-rakuline leukeemia/lümfoom (HTLV1-positiivne). Ekstranodaalne I-MKD rakuline lümfoom, nasaalne tüüp. Hepatospleeniline T-rakuline lümfoom. Subkutaanne pannikuliidilaadne T-rakuline lümfoom. Mycosis fungoides / Sezary sündroom. T/NK-rakkude anaplastiline suurerakuline lümfoom, primaarne nahatüüp. Perifeerne T-rakuline lümfoom, mittespetsiifiline. Angioimmunoblastiline T-rakuline lümfoom

MALT - limaskestaga seotud lümfoidkoe.

NK - looduslikud tapjad.

HTLV 1 (inimese T-raku leukeemia viirus 1) - inimese T-raku leukeemia viirus 1.

Agressiivne.

Laisk.

Laisk, aga kiiresti progresseeruv.

[ 9 ]

Mitte-Hodgkini lümfoomide diagnoosimine

Mitte-Hodgkini lümfoomi kahtlustatakse patsientidel, kellel esineb valutu lümfadenopaatia või kui rutiinsel rindkere röntgenülesvõttel avastatakse mediastiinumi lümfadenopaatia. Valutu lümfadenopaatia võib tuleneda infektsioossest mononukleoosist, toksoplasmoosist, tsütomegaloviiruse infektsioonist või leukeemiast.

Radiograafilised leiud võivad meenutada kopsuvähki, sarkoidoosi või tuberkuloosi. Harvemini avastatakse haigus perifeerses veres leiduva lümfotsütoosi ja mittespetsiifiliste sümptomite tõttu. Sellistel juhtudel hõlmab diferentsiaaldiagnoos leukeemiat, Epsteini-Barri viirusinfektsiooni ja Duncani sündroomi.

Kui seda pole varem tehtud, tehakse rindkere röntgenülesvõte ja kui lümfadenopaatia on CG- või PET-uuringuga kinnitatud, tehakse lümfisõlmede biopsia. Kui mediastiinumi lümfisõlmed on suurenenud, peaks patsiendil olema lümfisõlmede biopsia CG- või mediastinoskoopia kontrolli all. Rutiinselt tehakse järgmised uuringud: täielik vereanalüüs, aluseline fosfataas, neeru- ja maksafunktsiooni testid, LDH, kusihape. Teised uuringud tehakse esialgsete andmete põhjal (nt MRI seljaaju kokkusurumise sümptomite või KNS-i kõrvalekallete korral).

Biopsia histoloogiliste kriteeriumide hulka kuuluvad lümfisõlmede normaalse struktuuri häirimine ja kapsli invasioon, samuti iseloomulike kasvajarakkude tuvastamine külgnevas rasvkoes. Immunofenotüüpimine määrab rakkude olemuse, tuvastab spetsiifilised alatüübid ning aitab määrata patsiendi prognoosi ja ravi; neid uuringuid tuleks teha ka perifeerse vere rakkudega. Pan-leukotsüütide antigeeni CD45 olemasolu aitab välistada metastaatilise vähi, mida sageli avastatakse diferentseerumata vähkide diferentsiaaldiagnostikas. Ühise leukotsüütide antigeeni ja geenide ümberkorralduse määramine (dokumenteerib B- või T-rakkude klonaalsust) on fikseeritud kudede puhul kohustuslik. Tsütogeneetilised uuringud ja voolutsütomeetria nõuavad värskeid biopsiaid.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Mitte-Hodgkini lümfoomide ravi

Mitte-Hodgkini lümfoomi ravi varieerub oluliselt sõltuvalt lümfoomi rakutüübist ja raviprogramme on palju, mis ei võimalda meil neid üksikasjalikult käsitleda. Lümfoomi lokaliseeritud ja dissemineerunud staadiumite, samuti agressiivsete ja indolentsete lümfoomide ravi lähenemisviisid on põhimõtteliselt erinevad.

Lokaliseeritud mitte-Hodgkini lümfoom (I ja II staadium)

Indolentset lümfoomi diagnoositakse harva lokaliseeritud staadiumis, kuid kui haigus on lokaliseeritud, võib regionaalne kiiritusravi viia pikaajalise remissioonini. Haigus võib aga korduda rohkem kui 10 aastat pärast kiiritusravi.

Umbes pooltel agressiivsete lümfoomidega patsientidest diagnoositakse haigus lokaliseeritud staadiumis, sellisel juhul on polükemoteraapia koos regionaalse kiiritusraviga või ilma tavaliselt efektiivne. Lümfoblastiliste lümfoomide või Burkitti lümfoomiga patsiente, isegi lokaliseeritud haiguse korral, tuleks ravida intensiivse polükemoteraapia režiimidega koos KNS-i profülaktikaga. Säilitusravi võib olla vajalik (lümfoblastilise lümfoomi korral), kuid täielik taastumine on võimalik.

Mitte-Hodgkini lümfoomi levinud vorm (III ja IV staadium)

Indolentsete lümfoomide raviks on mitmesuguseid lähenemisviise. Kasutada võib jälgimis-ja-ootamismeetodit, ravi ühe alküüliva ainega või kahe või kolme keemiaravi aine kombinatsiooni. Ravistrateegia valik põhineb mitmel kriteeriumidel, sealhulgas vanus, üldine seisund, haiguse ulatus, kasvaja suurus, histoloogiline variant ja eeldatav ravivastus. Rituksimab (B-rakkude vastu suunatud CD20-vastane antikeha) ja teised bioloogilised ained on efektiivsed, neid kasutatakse kombinatsioonis keemiaraviga või monoteraapiana. Hiljutised aruanded radioisotoopidega konjugeeritud antikehade kohta on paljulubavad. Kuigi elulemust võib mõõta aastates, on pikaajaline prognoos halb hilise ägenemise esinemise tõttu.

Agressiivsete B-rakuliste lümfoomidega (nt difuusne suurerakuline B-rakuline lümfoom) patsientidel on standardkombinatsioon R-CHOP (rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin, prednisoloon). Täielik haiguse taandumine toimub enam kui 70%-l patsientidest ja sõltub riskikategooriast (määratletud IPI järgi). Üle 70% patsientidest, kellel on täielik ravivastus, paraneb, retsidiivid 2 aastat pärast ravi lõppu on haruldased.

Autoloogse siirdamise kasutamist esmavaliku ravis uuritakse. IPT andmetel võidakse kõrge riskiga patsiendid valida annusega intensiivistatud raviskeemide jaoks. Praegu uuritakse, kas see ravistrateegia parandab tervenemisvõimalusi. Valitud mantelrakulise lümfoomiga patsiendid võivad samuti olla selle ravitüübi kandidaadid.

Agressiivse lümfoomi retsidiiv

Esimest retsidiivi pärast esmavaliku ravi ravitakse peaaegu alati autoloogse vereloome tüvirakkude siirdamisega. Patsiendid peavad olema alla 70-aastased, hea üldise seisundiga, reageerima standardsele keemiaravile ja neil peab olema kogutud vajalik arv CD34+ tüvirakke (perifeersest verest või luuüdist). Konsolideeriv müeloablatiivne ravi hõlmab keemiaravi koos kiiritusraviga või ilma. Immunoteraapia (nt rituksimab, vaktsineerimine, IL-2) kasutamist pärast keemiaravi lõpetamist uuritakse.

Allogeense siirdamise käigus kogutakse tüvirakke sobivalt doonorilt (vend, õde või sobiv mitteseotud doonor). Allogeensel siirdamisel on kahetine efekt: normaalse vereloome taastamine ja „transplantaadi versus haiguse“ efekt.

Müeloablatiivse raviga ravitud agressiivsete lümfoomidega patsientidest on oodata paranemist 30–50%-l. Indolentsete lümfoomide korral on taastumine pärast autoloogset siirdamist küsitav, kuigi remissiooni võib saavutada sagedamini kui ainult palliatiivse raviga. Patsientide suremus pärast müeloablatiivse raviskeemi kasutamist on pärast autoloogset siirdamist 2–5% ja pärast allogeenset siirdamist umbes 15%.

Standardse ja suure annusega keemiaravi tagajärjed on sekundaarsed kasvajad, müelodüsplaasia ja äge müeloidleukeemia. Keemiaravi koos kiiritusraviga suurendab seda riski, kuigi nende tüsistuste esinemissagedus ei ületa 3%.

Mitte-Hodgkini lümfoomide prognoos

T-rakulise lümfoomiga patsientide prognoos on üldiselt halvem kui B-rakulise lümfoomiga patsientidel, kuigi uuemad intensiivravi programmid parandavad prognoosi.

Ellujäämine sõltub samuti paljudest teguritest. Agressiivsete lümfoomide puhul kasutatakse sageli rahvusvahelist prognostilist indeksit (IPI). See põhineb viiel riskiteguril: vanus üle 60 aasta, halb üldseisundi [vastavalt ECOG-le (Eastern Cooperative Oncology Group)], kõrgenenud LDH, ekstranodaalne haigus, III või IV staadium. Ravi efektiivsus halveneb riskitegurite arvu suurenemisega; tegelik elulemus sõltub ka kasvaja rakutüübist, näiteks suurerakulise lümfoomi korral on 5-aastane elulemus patsientidel, kellel on 0 või 1 riskitegurit, 76%, samas kui patsientidel, kellel on 4 või 5 riskitegurit, on see vaid 26%. Tavaliselt peaksid patsiendid, kellel on > 2 riskitegurit, läbima agressiivsema või eksperimentaalsema ravi. Indolentsete lümfoomide puhul kasutatakse modifitseeritud follikulaarse lümfoomi rahvusvahelist prognostilist indeksit (FLIPI).