Neuroblastoom

Neuroblastoom on kaasasündinud kasvaja, mis areneb sümpaatilise närvisüsteemi embrüonaalsetest neuroblastidest.

Mõiste "neuroblastoom" võttis kasutusele James Wright 1910. aastal. Praegu mõistetakse neuroblastoomi kui embrüonaalset kasvajat, mis tekib sümpaatilise närvisüsteemi eellasrakkudest. Üks kasvaja olulisi diferentsiaaldiagnostilisi tunnuseid on katehhoolamiinide suurenenud tootmine ja nende metaboliitide eritumine uriiniga.

Neuroblastoomi epidemioloogia

Neuroblastoom moodustab 7–11% kõigist laste pahaloomulistest kasvajatest, laste tahkete kasvajate seas on see esinemissageduselt neljandal kohal. Esinemissagedus on 0,85–1,1 juhtu 100 000 alla 15-aastase lapse kohta. Sõltuvalt vanusest varieerub see näitaja oluliselt: esimesel eluaastal on see 6:100 000 last (kõige levinum kasvaja alla üheaastaste laste seas), 1–5-aastastel lastel – 1,7:100 000, 5–10-aastastel lastel – 0,2:100 000, üle 10-aastaste laste seas väheneb esinemissagedus 0,1:100 000-ni.

Neuroblastoomi esinemissagedus on 6-8 inimest miljoni lapse kohta aastas ehk 10 juhtu miljoni elussünni kohta. Enne 3 kuu vanuseks saamist muudel põhjustel surnud laste lahkamisel avastatakse neuroblastoome 1 juhul 259 lahkamise kohta.

Haiguse avaldumise tüüpiline vanus on umbes 2 aastat, kuigi neuroblastoomi saab diagnoosida juba vastsündinu perioodist alates. 2/3 juhtudest diagnoositakse neuroblastoom enne 5. eluaastat.

Nagu teisi kaasasündinud kasvajaid, iseloomustab neuroblastoomi kombinatsioon arenguhäiretega. Selle kasvaja puhul on võimalikud kromosomaalsed kõrvalekalded - kasvaja DNA aneuploidsus ja N-myc onkogeeni amplifikatsioon kasvajarakkudes. Kasvaja DNA aneuploidsus on seotud suhteliselt soodsa prognoosiga, eriti nooremas vanuserühmas, samas kui N-myc amplifikatsioon näitab halba prognoosi kõigis vanuserühmades.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kuidas neuroblastoom avaldub?

Neuroblastoom on kasvaja, mis sünteesib hormoone, olles võimeline eritama katehhoolamiine - adrenaliini, noradrenaliini ja dopamiini, samuti nende metaboliite - vanilliin-mandelhapet (VMA) ja homovanilliinhapet (HVA). 95% juhtudest on neuroblastoomi hormonaalne aktiivsus seda suurem, mida suurem on selle pahaloomulisuse aste. Eritunud hormoonide mõju põhjustab neuroblastoomi spetsiifilisi kliinilisi sümptomeid - suurenenud arteriaalse vererõhu kriise.

Neuroblastoom areneb sümpaatilise närvisüsteemi ganglionide lokaliseerimiskohtades, mis paiknevad selgroo mõlemal küljel piki keha telge ja neerupealise medulla suunas, samas kui neuroblastoomi lokaliseerimine neerupealistes peegeldab sümpaatilise närvisüsteemi ganglionide rakkude ja neerupealise medulla kromaffinotsüütide embrüogeneesi sarnasust.

Neuroblastoomi lokaliseerimise sagedus

• Neerupealised – 30%
• Paravertebraalne ruum - 30%
• Tagumine mediastiinum – 15%
• Vaagnapiirkond – 6%
• Kaelapiirkond – 2%
• Muud lokalisatsioonid – 17%.

Kõige sagedamini pärinevad neurogeensed kasvajad neerupealisest, paravertebraalsest retroperitoneaalsest ruumist ja tagumisest mediastiinumist. Kaelapiirkonnas lokaliseerudes võivad kasvaja esimeseks tunnuseks olla Bernard-Horneri sündroom ja opsokloonus-multikloonus ehk "tantsivate silmade" sündroom. Viimane on silmamunade hüperkinees, mis avaldub samaaegsete kiirete, ebaregulaarsete, ebaühtlase amplituudiga liikumiste vormis, mis esinevad tavaliselt horisontaaltasapinnal ja on kõige ilmekamad pilgu fikseerimise alguses. Arvatakse, et olsokloonus-müokloonus põhineb immunoloogilisel mehhanismil. Opsokloonus-müokloonusega patsientidel diagnoositakse tavaliselt madala astme kasvajad ja suhteliselt soodne prognoos. Opsokloonus-müokloonus on sageli kombineeritud neuroloogiliste häiretega, sealhulgas psühhomotoorse alaarenguga.

Neuroblastoomi iseloomustavad hematogeensed (kopsudesse, luuüdisse, luudesse, maksa, teistesse organitesse ja kudedesse) ja lümfogeensed metastaaside rajad. Tagumises mediastiinumis ja retroperitoneaalses ruumis lokaliseerudes kasvab kasvaja mõnel juhul läbi lülidevaheliste avade seljaajukanalisse, mis viib seljaaju kokkusurumiseni koos jäsemete pareesi ja vaagnaelundite düsfunktsiooni tekkega. Mõnikord on halvatus haiguse esimene märk. Mõnel juhul tekivad torakoabdominaalsed kasvajad - neuroblastoomi paravertebraalne kasv retroperitoneaalsest ruumist mediastinumi või vastupidi.

Neuroblastoomi kliiniline pilt sõltub selle lokaliseerimisest ja levimusest, pahaloomulisuse astmest ja kasvaja mürgistusest. Neuroblastoomi õigeaegse diagnoosimise raskus tuleneb suurest hulgast maskidest selles haiguses.

Neuroblastoomi kliinilised maskid

• "Rahhiit" - kõhu suurenemine, rindkere deformatsioon, joove, isutus, kaalulangus, letargia.
• Sooleinfektsioon - gastroenterokoliit, pankreatiit, kõhulahtisus ja oksendamine, joove, hüpertermia, kaalulangus
• Sümpaatilise vegetatiivse-vaskulaarse düstoonia korral - hüpertermia, kõrgenenud vererõhu kriisid, tahhükardia, kuiv nahk, emotsionaalne labiilsus
• Bronhiaalastma, bronhiit, ägedad hingamisteede viirusnakkused, kopsupõletik - õhupuuduse hood, vilistav hingamine kopsudes
• Meningiit, tserebraalparalüüs - jäsemete halvatus, vaagnaelundite talitlushäired

[ 6 ]

Kliiniline staadium

Praegu on neuroblastoomi kõige sagedamini kasutatav staadiumisüsteem INSS-süsteem.

• 1. etapp - lokaliseeritud, makroskoopiliselt täielikult eemaldatud, kasvajarakkude tuvastamisega resektsioonijoonel või ilma. Tuvastatud ipsilateraalsed lümfisõlmed ei ole mikroskoopiliselt mõjutatud. Kasvajaga vahetult külgnevad lümfisõlmed, mis eemaldatakse koos primaarse kasvajaga, võivad olla pahaloomuliste rakkude poolt mõjutatud.
• 2A etapp - lokaliseeritud, makroskoopiliselt mitte täielikult eemaldatud. Ipsilateraalsed lümfisõlmed, mis ei asu otseselt kasvaja kõrval, ei ole pahaloomuliste rakkude poolt mikroskoopiliselt mõjutatud.
• 2B etapp – lokaliseeritud makroskoopilise täieliku resektsiooniga või ilma. Ipsilateraalsed lümfisõlmed, mis ei asu otseselt kasvaja lähedal, on mikroskoopiliselt seotud pahaloomuliste rakkudega. Suurenenud kontralateraalsed lümfisõlmed on mikroskoopiliselt kasvajavabad.
• 3. etapp:
  • eemaldamatu primaar, mis ületab keskjoont
  • lokaliseeritud primaarne kasvaja, mis ei ulatu üle keskjoone,
  • kui kasvaja mõjutab vastassuunalisi lümfisõlmi;
  • keskjoonel paiknev ja kahepoolselt kasvav kasvaja
  • koes (eemaldamatu) või lümfisõlmede kasvajakahjustusega.
• 4. staadium – iga primaarne kasvaja, mis on levinud kaugematesse lümfisõlmedesse, luudesse, luuüdisse, maksa, nahka ja/või teistesse organitesse, välja arvatud juhul, kui see kuulub 4S staadiumi määratluse alla.
• 4S staadium – lokaliseeritud primaarne neuroblastoom (nagu on määratletud 1., 2A ja 2B staadiumis), mille levik piirdub naha, maksa ja/või luuüdiga. See staadium määratakse ainult alla 1-aastastele lastele ja pahaloomuliste rakkude osakaal luuüdi aspiraadis ei tohiks ületada 10% kõigist rakulistest elementidest. Massiivsemad kahjustused hinnatakse 4. staadiumina. MIBG stsintigraafia tulemused peaksid olema negatiivsed patsientidel, kellel on avastatud luuüdi metastaasid.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Klassifikatsioon

Histoloogiline struktuur ja histoloogiline klassifikatsioon

Kasvaja histoloogiline marker - pahaloomuliste rakkude moodustunud tüüpiliste "rosettide" tuvastamine.

Närvikoest pärinevatel kasvajatel on viis pahaloomulisuse astet: neli pahaloomulist ja üks healoomuline.

Neurogeensete kasvajate pahaloomulised vormid (rakulise atüüpilisuse vähenemise järjekorras):

• Diferentseerimata neuroblastoom:
• halvasti diferentseeritud neuroblastoom;
• diferentseeritud neuroblastoom;
• ganglioneuroblastoom.

Healoomuline variant on ganglioneuroom.

Kodumaises praktikas säilitab neurogeensete kasvajate traditsiooniline neljaastmeline gradatsioon pahaloomulisuse järgi endiselt oma olulisuse. Sellisel juhul esindavad pahaloomulisi vorme (kahanevas järjekorras) järgmised neuroblastoomi tüübid:

• sümpaatogonioom:
• sümpaatoblastoom;
• ganglioneuroblastoom.

Healoomuline variant on ganglioneuroom.

Neuroblastoomi ainulaadne omadus on selle võime harvadel juhtudel spontaanselt ja sagedamini keemiaravi mõjul "küpseda", muutudes pahaloomulisemast vähem pahaloomuliseks ja isegi healoomuliseks ganglioneuroomiks. Mõnikord leitakse kirurgilise materjali histoloogilisel uurimisel ganglioneuroblastoomi koes vaid 15-20% pahaloomulistest rakkudest, ülejäänu on esindatud ganglioneuroomina. Kuid isegi selline "küps" ganglioneuroblastoom jääb pahaloomuliseks kasvajaks, mis on võimeline kaugeteks metastaasideks ja vajab kasvajavastast ravi.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Kuidas neuroblastoomi ära tunda?

Neuroblastoomi diagnostika põhineb diagnoosi morfoloogilisel kinnitamisel. Sellele eelnev konservatiivne uuring koosneb järgmistest etappidest.

• Primaarse kasvaja asukoha diagnostika (ultraheli, radiograafia, kahjustatud piirkonna KT ja MRI, ekskretsiooniline urograafia).
• Selle bioloogilise aktiivsuse hindamine: katehhoolamiinide eritumise määramine uriinis, kusjuures tuleb meeles pidada, et kuigi homovanilliin- ja vanillüülmandelhapete sisaldusel on oluline diagnostiline väärtus, on kodumaises praktikas kättesaadavam mõõta adrenaliini, norepinefriini ja dopamiini sisaldust ning neuronspetsiifilise enolaasi (NSE) sisaldust vereseerumis.
• Võimalike metastaaside diagnostika: rindkere organite kompuutertomograafia, müelogramm, skeleti radioisotoopide uuring, stsintigraafia metüüljodobensüülguanidiiniga (MIBG), kõhuõõne, retroperitoneaalse ruumi ja muude võimalike metastaaside lokaliseerimise piirkondade ultraheli.

Kohustuslikud ja täiendavad uuringud kahtlustatava neurogeense kasvajaga patsientidel

Kohustuslikud diagnostilised testid

• Täielik füüsiline läbivaatus koos kohaliku seisundi hindamisega
• Kliiniline uriinianalüüs
• Biootiline vereanalüüs (elektrolüüdid, üldvalk, maksafunktsiooni testid, kreatiniin, uurea, laktaatdehüdrogenaas, aluseline fosfaat, fosfori-kaltsiumi metabolism) Koagulogrammia
• Kahjustatud piirkonna ultraheli
• Kõhuõõne organite ja kõhukelme ultraheli
• Kahjustatud piirkonna PICT (MPT)
• Rindkere organite röntgenülesvõte viies projektsioonis (sirge, kaks külgmist, kaks kaldus)
• Uriinianalüüs homovanilliin-, vamilmiinhapete, adrenaliini, noradrenaliini ja dopamiini eritumise määramiseks
• Neuronispetsiifilise enolaasi sisalduse määramine
• Luuüdi punktsioon kahest punktist
• Skeleti radioisotoopne uuring
• MIBG stsintigraafia
• EKG
• EchoCG
• Audiogramm
• Viimane etapp on biopsia (või täielik eemaldamine) histoloogilise diagnoosi kinnitamiseks. Tsütoloogiliseks uuringuks on soovitatav teha biopsiajäljed.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Lisauuringud

• Kui kahtlustatakse kopsumetastaase - rindkere organite kompuutertomograafia
• Aju metastaaside kahtluse korral - aju ehhoEG ja kompuutertomograafia. Sihipärane luuradiograafia luumetastaaside kahtluse korral.
• Kahjustatud piirkonna ultraheli värviline dupleksskaneerimine
• Angiograafia
• Neurokirurgi ja neuropatoloogi konsultatsioon seljaajukanalisse leviva kasvaja ja/või neuroloogiliste häirete korral

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Diferentsiaaldiagnostika

Retroperitoneaalse neuroblastoomi diferentsiaaldiagnoosis tuleks pöörata tähelepanu sellistele tunnustele, mis eristavad seda nefroblastoomist ja mis ilmnevad ekskretoorse urograafia käigus, nagu kontrastse neeruvaagna süsteemi säilimine, neeru nihkumine mahulise moodustise kaudu, kusejuha nihkumine kasvaja moodustumise kaudu, neeru ja selle vahelise ühenduse puudumine ning mõnel juhul nähtav piir neeru ja kasvaja moodustumise vahel.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Kuidas neuroblastoomi ravitakse?

Neuroblastoomi kaasaegne kompleksne ravi hõlmab keemiaravi, primaarse kasvaja ja metastaaside piirkonna kiiritusravi ning primaarse neuroblastoomi ja metastaaside kirurgilist eemaldamist, kui need on eemaldatavad.

Kui ilmneb neuroblastoomi kliiniline pilt koos neuroloogiliste häiretega (alumine lõtv paraparees, vaagnaelundite düsfunktsioon), on vajalik seljaaju kiire dekompressioon, kuna mitu nädalat pärast neuroloogiliste sümptomite ilmnemist tekivad seljaajus pöördumatud muutused ja kaotatud närvifunktsioonide taastamine on võimatu. Seljaaju dekompressiooniks on kaks erinevat strateegiat. Üks neist hõlmab kiiret laminektoomiat koos kasvajakomponendi eemaldamisega lülisambakanalist, samas kui neuroblastoomi diagnoos kinnitatakse kirurgilise materjali histoloogilise uuringu põhjal. Kirurgilise dekompressioonimeetodi puuduseks on seljaaju vigastuse, selgroo ebastabiilsuse ja küfoskolioosi tekke oht. Alternatiivne strateegia hõlmab biopsiat/põhilise kasvajakomponendi eemaldamist ja kui neuroblastoomi diagnoos morfoloogiliselt kinnitust leiab, siis keemiaravi kuuri, et saavutada kasvaja intravertebraalse komponendi regressioon ja alajäsemete ning vaagnaelundite funktsioonide taastamine. Keemiaraviga dekompressioon võib aga olla ebaefektiivne individuaalse kasvaja resistentsuse korral tsütostaatikumide suhtes.

Kui neuroblastoom lokaliseerub tagumises ülemises mediastiinumis, tehakse eesmine või posterolateraalne torakotoomia; kui see lokaliseerub retroperitoneaalses ruumis, tehakse mediaanne laparoskoopia võimalike täiendavate sisselõigetega. Kui kasvaja lokaliseerub neerupealises, on mõnel juhul mugavam lähenemisviis transversaalne laparotoomia. Presakraalse piirkonna neuroblastoom eemaldatakse perineaalse või abdominoperineaalse lähenemisviisi kaudu.

Neuroblastoomi eemaldamisel on vaja pöörata tähelepanu kasvaja "jalgadele" - sellest lülidevahelise ava suunas ulatuvatele kiududele. "Jalad" tuleb isoleerida ja eemaldada kasvajast võimalikult distaalselt. Neuroblastoomi kopsumetastaasid, kui need on eemaldatavad, eemaldatakse torakotoomia või sternotoomia meetodil.

Mitte eemaldatavate kasvajate korral on õige taktika, mis tagab soodsa tulemuse, radikaalne keemiaravi ja kiiritusravi ning kirurgia subtotaalse resektsiooni või laiendatud biopsia ulatuses.

Neuroblastoomi korral viiakse polükemoteraapia läbi selliste keemiaravimitega nagu vinkristiin, tsüklofosfamiid, ifosfamiid, tsisplatiin, karboplatiin, etoposand, doksorubitsiin, dakarbasiin. Neuroblastoomi ägenemiste, kasvaja metastaaside luudesse ja luuüdisse ning NMYC geeni amplifikatsiooni esinemise korral määratakse patsientidele suurtes annustes keemiaravi koos luuüdi siirdamisega.

Prognoos

Neuroblastoomi prognoos sõltub mitmest tegurist. Prognoos on parem küpsemate morfoloogiliste variantide korral, alla 2-aastastel lastel, kui NMYC geeni amplifikatsiooni ei toimu. Sõltuvalt staadiumist on parimad tulemused täheldatud neuroblastoomi lokaliseeritud vormide korral: I staadiumis jääb ellu 90% patsientidest, II staadiumis 70%, III staadiumis 50%. IV staadiumis jääb ellu vaid vähesed patsiendid. Haiguse III ja IV staadiumis on parim prognoos alla 1-aastastel lastel. 4S staadiumis ületab elulemus 90%.

[ 36 ], [ 37 ]