Neutropeenia (agranulotsütoos, granulotsütopeenia)

Neutropeenia (agranulotsütoos, granulotsütopeenia) on neutrofiilide (granulotsüütide) arvu vähenemine veres. Raske neutropeenia korral suureneb bakteriaalsete ja seeninfektsioonide risk ja raskusaste. Infektsioonisümptomid võivad olla peened, kuid enamiku tõsiste infektsioonide korral esineb palavik. Diagnoos pannakse leukotsüütide arvu loendamise teel, kuid tuleb kindlaks teha ka neutropeenia põhjus. Palaviku esinemine viitab infektsioonile ja vajadusele empiiriliste laia toimespektriga antibiootikumide järele. Ravi granulotsüütide-makrofaagide kolooniat stimuleeriva faktoriga või granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktoriga on enamikul juhtudel efektiivne.

Neutrofiilid on organismi peamine kaitse bakteriaalsete ja seeninfektsioonide vastu. Neutropeenia korral on organismi põletikuline reaktsioon seda tüüpi infektsioonile ebaefektiivne. Valgetel inimestel on normaalse neutrofiilide taseme alumine piir (segmenteeritud ja ribakujuliselt moodustavate neutrofiilide koguarv) 1500/μl, mustanahalistel veidi madalam (umbes 1200/μl).

Neutropeenia raskusaste on seotud infektsiooni suhtelise riskiga ja seda liigitatakse kergeks (1000–1500/μl), mõõdukaks (500–1000/μl) ja raskeks (< 500/μl). Kui neutrofiilide arv langeb alla 500/μl, võib infektsiooni põhjustada endogeenne mikroobne floora (nt suuõõne või seedetraktist). Kui neutrofiilide arv langeb alla 200/μl, võib põletikuline reaktsioon puududa. Äge raske neutropeenia, eriti kaasuvate tegurite (nt vähk) olemasolul, avaldab negatiivset mõju ka immuunsüsteemile ja soodustab kiiresti surmaga lõppeva infektsiooni teket. Naha ja limaskestade terviklikkus, kudede verevarustus ja patsiendi energeetiline seisund mõjutavad nakkuslike tüsistuste riski. Kõige sagedasemad nakkuslikud tüsistused sügava neutropeeniaga patsientidel on nahaaluse koe põletik, maksaabstsess, furunkuloos ja septitseemia. Kateetrite olemasolu veresoontes ja punktsioonikohad on täiendav riskitegur infektsioonide tekkeks, mille hulgas on kõige levinumad patogeenid koagulaasnegatiivsed stafülokokid ja Staphylococcus aureus. Sagedased on stomatiit, gingiviit, paraproktiit, koliit, sinusiit, paronühhia ja keskkõrvapõletik. Patsientidel, kellel on pärast luuüdi siirdamist või keemiaravi pikaajaline neutropeenia, samuti neil, kes saavad glükokortikoidide suuri annuseid, on eelsoodumus seeninfektsioonide tekkeks.

[ 1 ]

Neutropeenia põhjused

Äge neutropeenia (tekib tundide või päevade jooksul) võib tuleneda neutrofiilide kiirest tarbimisest, hävimisest või häiritud tootmisest. Krooniline neutropeenia (kestab kuid kuni aastaid) on tavaliselt tingitud rakkude tootmise vähenemisest või liigsest sekvestratsioonist põrnas. Neutropeeniat võib liigitada primaarseks, mis on tingitud luuüdi müeloidrakkude sisemisest puudulikkusest, või sekundaarseks, mis on tingitud luuüdi müeloidrakke mõjutavatest välisteguritest.

[ 2 ], [ 3 ]

Neutropeenia, mis on tingitud müeloidrakkude või nende eellasrakkude luuüdi küpsemise sisemisest defektist

Seda tüüpi neutropeenia on haruldane. Tsükliline neutropeenia on haruldane kaasasündinud granulotsütopoeetiline häire, mis kandub edasi autosomaalselt dominantsel viisil. Seda iseloomustavad perifeersete neutrofiilide arvu regulaarsed ja perioodilised kõikumised. Kõikumiste keskmine periood on 21+3 päeva.

Raske kaasasündinud neutropeenia (Kostmanni sündroom) on haruldane haigus, mis esineb juhuslikult ja mida iseloomustab müeloidse küpsemise häirumine luuüdis promüelotsüütide staadiumis, mille tagajärjel on neutrofiilide absoluutarv alla 200/μl.

Krooniline idiopaatiline neutropeenia on rühm haruldasi ja halvasti mõistetavaid haigusi, mis hõlmavad müeloidse liini tüvirakke; punaste vereliblede ja trombotsüütide liinid jäävad puutumata. Põrn ei ole suurenenud. Krooniline healoomuline neutropeenia on kroonilise idiopaatilise neutropeenia alatüüp, mille puhul muud immuunfunktsioonid jäävad terveks isegi neutrofiilide arvuga alla 200/μL; tõsised infektsioonid on tavaliselt haruldased, ilmselt seetõttu, et infektsioonile reageerides toodetakse mõnikord piisavalt neutrofiile.

Haruldaste sündroomide (nt düskeratoos congenita, IB tüüpi glükogenoos, Shwachman-Diamondi sündroom, Chediak-Higashi sündroom) korral võib neutropeenia tuleneda ka luuüdi puudulikkusest. Neutropeenia on iseloomulik müelodüsplaasiale (mille puhul võivad kaasneda megaloblastoidsed muutused luuüdis), aplastilisele aneemiale ning võib esineda düsgammaglobulineemia ja paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria korral.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Agranulotsütoosi sümptomid

Neutropeenia ei avaldu enne infektsiooni tekkimist. Palavik on sageli ainus infektsiooni tunnus. Võivad tekkida lokaalsed sümptomid, kuid need on sageli peened. Ülitundlikkuse tõttu ravimist põhjustatud neutropeeniaga patsientidel võib esineda palavikku, löövet ja lümfadenopaatiat.

Mõnedel kroonilise healoomulise neutropeeniaga patsientidel, kelle neutrofiilide arv on alla 200/μL, ei pruugi olla tõsiseid infektsioone. Tsüklilise neutropeenia või raske kaasasündinud neutropeeniaga patsientidel tekivad raske kroonilise neutropeenia perioodil sageli suuhaavandid, stomatiit, farüngiit ja lümfadenopaatia. Kopsupõletik ja septitseemia on tavalised.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Neutropeenia klassifikatsioon

Klassifikatsioonikategooria	Etioloogia
Neutropeenia, mis on tingitud müeloidrakkude või nende eellasrakkude luuüdi küpsemise sisemisest puudulikkusest	Aplastiline aneemia. Krooniline idiopaatiline neutropeenia, sealhulgas healoomuline neutropeenia. Tsükliline neutropeenia. Müelodüsplaasia. Düsgammaglobulineemiaga seotud neutropeenia. Paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria. Raske kaasasündinud neutropeenia (Kostmanni sündroom). Sündroomiga seotud neutropeenia (nt kaasasündinud düskeratoos, 1B tüüpi glükogeeni ladestumisega seotud haigus, Shwachman-Diamondi sündroom)
Teisene neutropeenia	Alkoholism. Autoimmuunne neutropeenia, sh krooniline sekundaarne neutropeenia AIDS-i korral. Luuüdi asendamine vähi, müelofibroosi (nt granuloomi tõttu), Gaucher' tõve korral. Tsütotoksiline keemiaravi või kiiritusravi. Ravimitest põhjustatud neutropeenia. Vitamiin B12 või folaadi puudus. Hüpersplenism. Infektsioonid. T-lümfoproliferatiivne häire

Teisene neutropeenia

Sekundaarne neutropeenia võib tuleneda teatud ravimite kasutamisest, luuüdi infiltratsioonist või asendamisest, infektsioonidest või immuunreaktsioonidest.

Ravimitest põhjustatud neutropeenia on neutropeenia kõige levinum põhjus, mis võib hõlmata neutrofiilide tootmise vähenemist toksilisuse, idiosünkraasia, ülitundlikkuse või perifeerses veres immuunmehhanismide poolt suurenenud hävimise tõttu. Toksilise neutropeenia korral on ravimitele (nt fenotiasiinidele) annusest sõltuv toime. Idiosünkraatilised reaktsioonid tekivad ettearvamatult ja võivad esineda paljude ravimite, sealhulgas alternatiivsete ravimite, ekstraktide ja toksiinide puhul. Ülitundlikkusreaktsioonid on haruldased ja esinevad mõnikord krambivastaste ravimite (nt fenütoiin, fenobarbitaal) puhul. Need reaktsioonid võivad kesta päevi, kuid või aastaid. Hepatiit, nefriit, kopsupõletik või aplastiline aneemia kaasnevad sageli ülitundlikkusreaktsiooni põhjustatud neutropeeniaga. Immuunsüsteemi ravimitest põhjustatud neutropeenia tekib ravimite puhul, millel on hapteenilised omadused ja mis stimuleerivad antikehade moodustumist, ning kestab tavaliselt umbes 1 nädal pärast ravimi kasutamise lõpetamist. Immuunsüsteemi neutropeeniat põhjustavad sellised ravimid nagu aminopüriin, propüültiouratsiil, penitsilliinid või muud antibiootikumid. Raske annusest sõltuv neutropeenia tekib etteaimatavalt pärast tsütotoksiliste kasvajavastaste ravimite või kiiritusravi kasutamist, mis pärsivad luuüdi vereloomet. Ebaefektiivsest vereloomest tingitud neutropeenia võib esineda megaloblastilise aneemia korral, mille põhjuseks on B12-vitamiini ja folaadi puudus _. Makrotsütaarne aneemia ja mõnikord trombotsütopeenia tekivad tavaliselt samaaegselt.

Leukeemia, hulgimüeloomi, lümfoomi või tahkete kasvajate (nt rinnavähi, eesnäärmevähi) metastaaside põhjustatud luuüdi infiltratsioon võib kahjustada neutrofiilide tootmist. Kasvajast põhjustatud müelofibroos võib neutropeeniat veelgi süvendada. Müelofibroos võib esineda ka granulomatoossete infektsioonide, Gaucher' tõve ja kiiritusravi korral. Mis tahes põhjusel tekkinud hüpersplenism võib põhjustada kerget neutropeeniat, trombotsütopeeniat ja aneemiat.

Infektsioonid võivad põhjustada neutropeeniat, kahjustades neutrofiilide tootmist või kutsudes esile immuunsüsteemi hävimise või neutrofiilide kiire tarbimise. Sepsis on neutropeenia kõige tõsisem põhjus. Neutropeenia, mis tekib tüüpiliste lapsepõlve viirusinfektsioonide korral, tekib esimese 1-2 päeva jooksul ja võib kesta 3-8 päeva. Mööduv neutropeenia võib tuleneda viiruse või endotoksiini poolt põhjustatud neutrofiilide ümberjaotumisest vereringest kohalikku basseini. Alkohol võib neutropeeniat soodustada, pärssides luuüdi neutrofiilide vastust infektsioonide ajal (nt pneumokokk-kopsupõletik).

Krooniline sekundaarne neutropeenia kaasneb sageli HIV-iga, kuna antikehad kahjustavad neutrofiilide tootmist ja suurendavad nende hävimist. Autoimmuunne neutropeenia võib olla äge, krooniline või episoodiline. Antikehad võivad olla suunatud neutrofiilide endi või nende luuüdi eellasrakkude vastu. Enamikul autoimmuunse neutropeeniaga patsientidest on autoimmuunsed või lümfoproliferatiivsed haigused (nt SLE, Felty sündroom).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Neutropeenia diagnoosimine

Neutropeeniat kahtlustatakse patsientidel, kellel esinevad sagedased, rasked või ebatavalised infektsioonid või patsientidel, kellel esinevad neutropeenia riskifaktorid (nt tsütotoksilist või kiiritusravi saavad patsiendid). Diagnoosi kinnitab täielik vereanalüüs.

Prioriteetseks ülesandeks on infektsiooni olemasolu kinnitamine. Kuna infektsioonil võivad olla peened tunnused, on vajalik süstemaatiline uuring kõige sagedamini kahjustatud piirkondades: seedetrakti limaskestad (suuõõne, neelu, pärak), kopsud, kõht, kuseteed, nahk ja küüned, veenipunktsiooni ja veresoonte kateetri kohad.

Ägeda neutropeenia korral on vajalik kiire laboratoorne hindamine. Palavikuga patsientidel tuleb bakteriaalsete ja seente kultuuride määramiseks teha vähemalt kaks vereproovi; veenikateetri olemasolul võetakse veri kultuuri jaoks katetrist ja eraldi perifeersest veenist. Püsiva või kroonilise eritise korral on vajalik ka materjal atüüpiliste mükobakterite ja seente mikrobioloogiliseks kultiveerimiseks. Tsütoloogilise ja mikrobioloogilise uuringu materjal võetakse nahakahjustustest. Kõigil patsientidel tehakse uriinianalüüs, uriinikülv ja rindkere röntgenograafia. Kõhulahtisuse korral on vajalik väljaheite uuring patogeensete enterobakterite ja Clostridium difficile toksiinide suhtes.

Kui teil esinevad sinusiidi sümptomid või tunnused (nt asendipeavalu, valu ülemises lõualuus või ülemistes hammastes, näopiirkonna turse, ninaeritis), võib abiks olla röntgen- või kompuutertomograafia.

Järgmine samm on neutropeenia põhjuse väljaselgitamine. Uuritakse anamneesi: milliseid ravimeid või muid ravimeid ja võimalik, et ka mürke patsient on võtnud. Patsienti uuritakse splenomegaalia või muude haiguste (näiteks artriidi, lümfadenopaatia) tunnuste suhtes.

Neutrofiilidevastaste antikehade tuvastamine viitab immuunse neutropeenia olemasolule. Patsientidel, kellel on risk B12-vitamiini ja folaadi puudulikkuse tekkeks, määratakse _nende veretase. Kõige olulisem on luuüdi uuring, mis teeb kindlaks, kas neutropeenia on tingitud neutrofiilide vähenenud tootmisest või on see sekundaarne suurenenud rakkude hävimise või tarbimise tõttu (normaalne või suurenenud neutrofiilide tootmine). Luuüdi uuring võib näidata ka neutropeenia konkreetset põhjust (nt aplastiline aneemia, müelofibroos, leukeemia). Tehakse täiendavaid luuüdi uuringuid (nt tsütogeneetiline analüüs, spetsiaalsed värvimised ja voolutsütomeetria leukeemia, teiste vähivormide ja infektsioonide diagnoosimiseks). Patsientidel, kellel on lapsepõlvest saati krooniline neutropeenia, korduv palavik ja krooniline gingiviit, tuleks 6 nädala jooksul 3 korda nädalas teha leukotsüütide arv koos diferentsiaalanalüüsiga, et teha kindlaks, kas esineb tsükliline neutropeenia. Trombotsüütide ja retikulotsüütide arv tuleks määrata samaaegselt. Eosinofiilide, retikulotsüütide ja trombotsüütide tase tsüklib sageli sünkroonselt neutrofiilide tasemega, samas kui monotsüütide ja lümfotsüütide tsüklid võivad erineda. Muud neutropeenia põhjuse kindlakstegemise testid sõltuvad kahtlustatavast diagnoosist. Teatud antibiootikumide ja infektsiooni põhjustatud neutropeenia eristamine võib olla keeruline. Enne antibiootikumravi alustamist mõõdetud leukotsüütide arv peegeldab tavaliselt infektsiooni põhjustatud muutusi veres. Kui neutropeenia tekib ravi ajal ravimiga, mis teadaolevalt põhjustab neutropeeniat (nt kloramfenikool), on sageli abiks üleminek teisele antibiootikumile.

[ 14 ]

Agranulotsütoosi ravi

Ägeda neutropeenia ravi

Infektsiooni kahtluse korral tuleb ravi alustada viivitamatult. Palaviku või hüpotensiooni avastamisel eeldatakse tõsist infektsiooni ja empiiriliselt manustatakse suuri annuseid laia toimespektriga antibiootikume. Antibiootikumide valik põhineb kõige tõenäolisemate nakkusorganismide olemasolul, antimikroobsel tundlikkusel ja raviskeemi toksilisuse potentsiaalil. Resistentsuse ohu tõttu kasutatakse vankomütsiini ainult siis, kui kahtlustatakse grampositiivsete organismide resistentsust teiste ravimite suhtes. Kui on olemas püsiv veenikateeter, jäetakse see tavaliselt paika isegi siis, kui kahtlustatakse või on tõestatud baktereemia, kuid selle eemaldamist tuleks kaaluda, kui esinevad sellised organismid nagu S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp või kui verekultuurid on püsivalt positiivsed vaatamata piisavale antibiootikumravile. Koagulaasnegatiivsete stafülokokkide põhjustatud infektsioonid reageerivad tavaliselt antimikroobsele ravile hästi.

Positiivse bakterikultuuri korral kohandatakse antibiootikumravi vastavalt tundlikkustestile. Kui patsiendil ilmneb 72 tunni jooksul positiivne dünaamika, jätkatakse antibiootikumravi vähemalt 7 päeva, kuni kaebused ja infektsioonisümptomid kaovad. Mööduva neutropeenia korral (nt pärast müelosupressiivset ravi) jätkatakse antibiootikumravi tavaliselt seni, kuni neutrofiilide arv ületab 500 μL; siiski võib valitud patsientidel, kellel on püsiv neutropeenia, kaaluda antibiootikumravi lõpetamist, eriti kui põletiku sümptomid ja tunnused kaovad ning bakterikultuurid on negatiivsed.

Kui palavik püsib vaatamata antibiootikumravile kauem kui 72 tundi, kaalutakse palaviku mittebakteriaalset põhjust, resistentsete liikidega infektsiooni, kahe bakteriliigi superinfektsiooni, ebapiisavat seerumi või kudede antibiootikumide taset või lokaliseeritud infektsiooni, näiteks abstsessi. Püsiva palavikuga neutropeenilisi patsiente tuleks hinnata iga 2–4 päeva järel, tehes füüsilise läbivaatuse, bakterikultuuri ja rindkere röntgenograafia. Kui patsiendi seisund paraneb, välja arvatud palavik, võib jätkata algset antibiootikumikuuri. Kui patsiendi seisund halveneb, kaalutakse alternatiivset antibiootikumikuuri.

Seeninfektsioon on püsiva palaviku ja patsiendi seisundi halvenemise kõige tõenäolisem põhjus. Kui palavik püsib seletamatul põhjusel pärast 4-päevast laia toimespektriga antibiootikumravi, lisatakse empiiriliselt seenevastast ravi (nt itrakonasool, vorikonasool, amfoteritsiin, flukonasool). Kui palavik püsib pärast 3-nädalast empiirilist ravi (sh 2-nädalast seenevastast ravi) ja neutropeenia taandub, kaalutakse kõigi antibakteriaalsete ainete ärajätmist ja palaviku põhjuse uuesti hindamist.

Profülaktiline antibiootikumide manustamine palavikuta neutropeeniaga patsientidele on endiselt vastuoluline. Trimetoprim-sulfametoksasool (TMP-SMX) pakub profülaktikat Pneumcystis jiroveci (endine P. carinii) kopsupõletiku vastu neutropeenia ja kahjustatud raku vahendatud immuunsusega patsientidel. Lisaks ennetab TMP-SMX bakteriaalseid infektsioone patsientidel, kellel eeldatakse sügavat neutropeeniat kauem kui üks nädal. TMP-SMX puuduste hulka kuuluvad kõrvaltoimed, potentsiaalne müelosupressiivne toime, resistentsete bakterite teke ja suuõõne kandidoos. Rutiinne seenevastane profülaktika ei ole neutropeeniaga patsientidel soovitatav, kuid see võib olla kasulik patsientidele, kellel on suur seeninfektsioonide risk (nt pärast luuüdi siirdamist ja pärast suurtes annustes glükokortikoidravi).

Müeloidsed kasvufaktorid [granulotsüütide-makrofaagide kolooniat stimuleeriv faktor (GM-CSF) ja granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor (G-CSF)] on nüüd laialdaselt kasutusel neutrofiilide arvu suurendamiseks ja infektsioonide ennetamiseks raske neutropeeniaga patsientidel (nt pärast luuüdi siirdamist ja intensiivset keemiaravi). Need on kallid. Kui aga febriilse neutropeenia tekkerisk on >30%, on näidustatud kasvufaktorid (hinnatakse neutrofiilide arvu <500/μL, infektsioonide esinemise järgi varasemate keemiaravikuuride ajal, kaasuvate haiguste esinemise või vanuse >75 aasta järgi). Üldiselt saavutatakse suurim kliiniline kasu siis, kui kasvufaktoreid manustatakse 24 tunni jooksul pärast keemiaravi lõppu. Müeloidsed kasvufaktorid on näidustatud patsientidele, kellel on neutropeenia idiosünkraatilise ravimireaktsiooni tõttu, eriti kui eeldatakse taastumise hilinemist. G-CSF-i annus on 5 mcg/kg subkutaanselt üks kord päevas; GM-CSF-i annus on 250 mcg/m2 ^{subkutaanselt} üks kord päevas.

Glükokortikoidid, anaboolsed steroidid ja vitamiinid ei stimuleeri neutrofiilide tootmist, kuid võivad mõjutada nende jaotumist ja hävimist. Kui kahtlustatakse ägedat neutropeeniat ravimi või toksiini manustamise tagajärjel, lõpetatakse kõik võimalikud allergeenid.

Suu ja neelu stomatiidi või haavandite põhjustatud ebamugavustunnet võib leevendada loputamine soolalahuse või vesinikperoksiidiga iga paari tunni järel, valuvaigistavate tablettidega (bensokaiin 15 mg iga 3 või 4 tunni järel) või loputamine kloorheksidiiniga (1% lahus) 3 või 4 korda päevas. Suuõõne või söögitoru kandidoosi ravitakse nüstatiiniga (400 000–600 000 RÜ suuloputuse teel või neelamise teel ösofagiidi korral) või süsteemsete seenevastaste ravimitega (nt flukonasool). Stomatiidi või ösofagiidi ajal on ebamugavustunde minimeerimiseks vajalik pehme, vedel dieet.

Kroonilise neutropeenia ravi

Neutrofiilide tootmist kaasasündinud tsüklilise või idiopaatilise neutropeenia korral saab suurendada G-CSF-iga annuses 1 kuni 10 mcg/kg subkutaanselt päevas. Toime säilib G-CSF-i manustamisega iga päev või ülepäeviti kuude või aastate jooksul. Suu ja neelu põletiku (isegi kerge), palaviku või muude bakteriaalsete infektsioonidega patsiendid vajavad sobivaid antibiootikume. G-CSF-i pikaajalist manustamist võib kasutada ka teistel kroonilise neutropeeniaga patsientidel, sealhulgas müelodüsplaasia, HIV ja autoimmuunhaiguste korral. Üldiselt on neutrofiilide tase suurenenud, kuigi kliiniline kasu on ebaselge, eriti patsientidel, kellel ei ole rasket neutropeeniat. Tsüklosporiin võib olla efektiivne autoimmuunse neutropeeniaga patsientidel või pärast elundisiirdamist.

Mõnedel patsientidel, kellel on autoimmuunhaiguste tõttu suurenenud neutrofiilide hävimine, suurendavad glükokortikoidid (tavaliselt prednisoloon annuses 0,5–1,0 mg/kg suu kaudu üks kord päevas) neutrofiilide taset veres. Seda tõusu saab sageli säilitada G-CSF-i manustamisega ülepäeviti.

Splenektoomia suurendab neutrofiilide taset mõnedel patsientidel, kellel esineb splenomegaalia ja neutrofiilide sekvestratsioon põrnas (nt Felty sündroom, karvrakk-leukeemia). Splenektoomiat ei soovitata siiski raske neutropeenia (< 500/μL) ja raskete põletikuliste protsessidega patsientidele, kuna see protseduur viib kapseldatud mikroorganismidega nakkuslike tüsistuste tekkeni.