Pärilikud ja metaboolsed nefropaatiad lastel: põhjused, sümptomid, diagnoosimine, ravi

Neerude ja kuseteede kaasasündinud väärarengud moodustavad kuni 30% kogu elanikkonna kaasasündinud anomaaliate arvust. Pärilik nefropaatia ja neerude düsplaasia tekivad kroonilise neerupuudulikkuse tõttu juba lapsepõlves ning moodustavad ligikaudu 10% kõigist laste ja noorte täiskasvanute terminaalse kroonilise neerupuudulikkuse juhtudest. Praktiliselt on oluline igal konkreetsel juhul tuvastada "kaasasündinud komponent". Laste kaasasündinud ja omandatud nefropaatia ravis on põhimõtteliselt erinevad lähenemisviisid; kaasasündinud nefropaatia taustal tekkinud omandatud neeruhaigustel on eripärad nii kulu, ravimeetodi kui ka prognoosi osas; kaasasündinud nefropaatia ennetamise küsimused nõuavad sageli geneetilist nõustamist.

Kliiniliste ilmingute seisukohast võib kõik pärilikud ja kaasasündinud nefropaatiad jagada 7 rühma:

1. Kuseteede süsteemi struktuuri anatoomilised anomaaliad: neerude arvu, asukoha ja kuju anomaaliad, neeruvaagna ja -tasside struktuuri anomaaliad; kusejuhade, põie ja kusiti arengu anomaaliad. Sellesse rühma kuuluvad neerude vere- ja lümfisoonte anomaaliad.
2. Parenhüümi puudulikkusega neerukoe moodustumise anomaaliad või neeruhüpoplaasia - normonefrooniline ja oligonefrooniline.
3. Neeru diferentseerumise anomaaliad ehk düsplaasia:
   • atsüstilised vormid - lihtne totaalne düsplaasia, lihtne fokaalne düsplaasia, segmentaalne neerudüsplaasia;
   • tsüstiline düsplaasia - fokaalne tsüstiline või multilakunaarne tsüst, totaalne tsüstiline düsplaasia, multitsüstiline neer, medullaarne tsüstiline haigus või Fanconi nefronoftiis, kortikaalne neeru düsplaasia;
   • kahe tüüpi polütsüstiline neeruhaigus - autosomaalselt dominantne ehk täiskasvanute tüüpi ja autosomaalselt retsessiivne ehk imikute tüüpi polütsüstiline haigus;
   • kortikaalne polütsüstiline neeruhaigus ehk glomerulotsüstiline neer;
   • mikrotsüstiline ajukoor, sealhulgas kaasasündinud perekondlik nefroos ja Soome tüüpi nefroos.
4. Primaarsed ja sekundaarsed tubulopaatiad.

Primaarsed tubulopaatiad, mis avalduvad peamiselt proksimaalsete tuubulite kahjustusena, on 2. tüüpi neerutuubulite atsidoos, glütsinuuria, renaalne melituuria, De Toni-Debre-Fanconi sündroom, fosfaatdiabeet, tsüstinuuria. Primaarsed tubulopaatiad, mille puhul on peamiselt kahjustatud distaalsed tuubulid ja kogumiskanalid, on 1. tüüpi neerutuubulite atsidoos, nefrogeenne diabeet insipidus, pseudohüperaldosteronism (Lidli sündroom) ja pseudohüpoaldosteronism. Fanconi nefronoftiis on tubulopaatia variant, mis tekib kogu tuubulite aparaadi kahjustusega.

Sekundaarsed tubulopaatiad tekivad päriliku ainevahetuspatoloogia korral. Sellesse suurde rühma kuuluvad galaktoseemia, hepatotserebraalne düstroofia (Wilsoni-Konovalovi tõbi), perekondlik hüperkaltsiuuria, puriinide ainevahetushäired, primaarne hüperparatüreoidismi, hüpofosfatuuria, glükogenoos, suhkurtõbi, ksantiiniuuria, Lowe sündroom, oksaluuria, türosinoos, Fabry tõbi, fruktosemia, tsöliaakia, tsüstinoos.

5. Pärilik nefriit: Alporti sündroom, perekondlik krooniline nefriit ilma kurtuseta, polüneuropaatiaga nefriit, perekondlik healoomuline hematuuria.
6. Nefro- ja uropaatiad kromosomaalsete ja monogeensete sündroomide struktuuris.
7. Embrüonaalne neerukasvaja (Wilmsi kasvaja).

Kaasasündinud nefropaatiate tavalised tunnused:

1. Patoloogiline sünnitusajalugu ja patoloogiline rasedus probandi lapsega. Fakt on see, et patoloogilise geeni (või geenide) fenotüüpilised ilmingud avalduvad välistegurite mõjul; patoloogiliste geenide penetrance suureneb ebasoodsate välismõjude korral.
2. Tavaliselt avastatakse varases eas (kuni 6-7 aastat).
3. Enamiku kaasasündinud patoloogiate puhul on pikk kompenseeritud staadium, seega on tüüpilised "juhuslikud" avastused.
4. Kompenseeritud staadiumis tehtava üksikasjalikuma uuringu käigus tuvastatakse sageli nefrooni osaliste tubulaarsete funktsioonide varajane langus.
5. Rakumembraanide ebastabiilsuse tüüpilised tunnused: etanoolamiini, fosfatidüületanoolamiini ja 2-aminoetüülfosfonaadi kontsentratsiooni suurenemine veres, fosfolipaaside aktiivsuse suurenemine uriinis, kristalluuria. Nende häirete olulist esinemissagedust võib ilmselgelt pidada düsembrüogeneesi ilminguks subtsellulaarsel tasandil.

Näidustused laste pärilike ja metaboolsete nefropaatiate uurimiseks on järgmised.

1. Neerupatoloogia tuvastamine väikelastel (kuni 3-4-aastastel).
2. Patoloogia "juhuslik" tuvastamine uriinis rutiinsete uuringute käigus.
3. Neerupatoloogia avastamine perekonnas, kus esineb neerupatoloogiaga patsiente, kellel on varajased hüpertensiooni vormid, seedetrakti kroonilised haigused, rasvumine, kuulmis- ja nägemishäired.
4. Teiste organite ja süsteemide (skelett, süda, veresooned) kaasasündinud anomaaliate esinemine. Nefropaatia kaasasündinud olemuse diagnoosimisel on kõige olulisemad tunnused enam kui viie nn düsembrüogeneesi "väiksema" stigma esinemine, kalduvus arteriaalsele hüpotensioonile ja oksalaat-kaltsiumkristalluuria. Kahe kolmest loetletud tunnusest esinemise korral on 75% tõenäosus, et nefropaatia on kaasasündinud või omandatud kuseteede haigus areneb kaasasündinud või päriliku defekti taustal.

Valdav enamus loetletud kaasasündinud nefropaatia variantidest on haruldased ning usaldusväärselt dokumenteeritud juhtude kirjeldusi on üks või kümneid. Üksikasjaliku kirjelduse päriliku nefropaatia üksikute tüüpide kohta leiate erialakirjandusest.

Üks kliiniliselt olulisi tubulopaatia tüüpe on rühm transpordidefekte bikarbonaadi reabsorptsioonis, vesinikioonide eritumises või mõlemas, mida defineeritakse kui renaalset tubulaarset atsidoosi (RTA).Selliste defektide levimus on teadmata, kuid ilmselgelt palju suurem kui nende avastamine. Laste happesust reguleerivate neerufunktsiooni häirete kliinilised variandid on enamasti kaasasündinud defekt (pärilikud või juhuslikud juhud). Renaalne tubulaarne atsidoos lastel esimestel elukuudel võib olla neerude funktsionaalse ebaküpsuse ilming. Luude deformatsioonid, mis tekivad kaltsiumi kompenseeriva leostumise tõttu luukoest vastusena kroonilisele metaboolsele atsidoosile, peetakse tavaliselt D-vitamiini puudulikkuse rahhiidi ilminguteks ja neid ei tuvastata. Tavaliselt toimub 12-14 kuu vanuselt neerude happesust reguleeriva funktsiooni eest vastutavate ensüümsüsteemide küpsemine ja neerutuubulite atsidoosi infantiilne vorm paraneb spontaanselt. Mitmete haiguste ja mürgistuste korral võivad tekkida neerutuubulite atsidoosi sekundaarsed vormid. Renaalne tubulaarne atsidoos on hüperkloreemiline metaboolne atsidoos, mille neerutuubulite atsidoosi (plasma anioonide defitsiit) väärtused on normaalsed. Renaalse tubulaarse atsidoosi valem põhineb plasma elektroneutraalsuse ideel. See on tuletatud lihtsustatud Gamble'i diagrammist ja annab ettekujutuse jääkanioonide, st tuvastamatute anioonide kontsentratsioonist plasmas. Nende hulka kuuluvad sulfaadid, fosfaadid, laktaat ja orgaaniliste hapete anioonid. Renaalse tubulaarse atsidoosi normaalsed väärtused kõiguvad vahemikus 12,0±4,0 mmol/l. Renaalset tubulaarset atsidoosi lastel eeldatakse siis, kui metaboolse atsidoosiga kaasneb hüperkloreemia ja neerutuubulite atsidoosi normaalsed väärtused. Metaboolne atsidoos kõrgenenud tasemega Renaalne tubulaarne atsidoos on seotud anioonide liigse moodustumise või ebapiisava eritumisega, mitte aga happesuse tubulaarse defektiga. See variant esineb ketoatsidoosi korral suhkurtõve taustal, nälgimise ajal, ureemia, metanooli, tolueeni, etüleenglükooli mürgistuse korral, hüpoksia ja šoki tõttu laktatsidootilise seisundi tekkes.

Kliiniliste ja patofüsioloogiliste tunnuste põhjal on neerutuubulite atsidoosi kolme tüüpi:

• I tüüp - distaalne;
• II tüüp - proksimaalne;
• III tüüp on I ja II tüübi kombinatsioon või I tüübi variant ning seda ei eristata praegu eraldi vormina;
• IV tüüp – hüperkaleemia – on haruldane ja esineb peaaegu eranditult täiskasvanutel.

Renaalse tubulaarse atsidoosi lihtsaim ligikaudne jaotus proksimaalseks ja distaalseks variandiks on ammooniumiioonide eritumise hindamise teel. Proksimaalse variandiga kaasneb normaalne või suurenenud NH4 päevane eritumine _, distaalse variandiga selle vähenemine. Proksimaalne renaalne tubulaarne atsidoos(II tüüp) - häiritud bikarbonaadi reabsorptsioon proksimaalsetes tubulites ja vähenenud neerulävi bikarbonaadi eritumiseks. Isoleeritud primaarse proksimaalse renaalse tubulaarse atsidoosi vormid on üsna haruldased. Proksimaalse renaalse tubulaarse atsidoosi kliinilised kirjeldused kirjanduses on väga mitmekesised. Ilmselt on II tüüpi renaalne tubulaarne atsidoos valdaval enamusel kombineeritud teiste proksimaalsete tubulaarsete defektidega. Kõige märgatavam sümptom on kasvupeetus. Patsientidel ei ole nefrokaltsioosi ega urolitiaasi; rahhiidilaadseid deformatsioone täheldatakse harva. Võimalik on silmade ja ekstraokulaarsete lihaste lihasnõrkus ja patoloogia.

Distaalne neerutuubulaarne atsidoos(I tüüp) on neerutuubulite atsidoosi kõige levinum vorm. Defekt seisneb distaalse happesuse häires, kus neer ei suuda ammooniumkloriidi koormuse all uriini pH-d langetada alla 5,5. Tsütokeemiliselt eristatakse nelja häire varianti.

1. Klassikaline ehk sekretoorne ensüümi H2-ATPaasi puudumine A-kogumisjuhade interkalatsiooni rakkudes. Ensüüm vastutab prootonite sekretsiooni eest.
2. Gradiendipuudulikkus avaldub võimetuses luua H2 kontsentratsiooni gradienti luminaalse membraani ja rakusisese keskkonna vahel juba sekreteeritud prootoni suurenenud vastuvoolu tõttu. Neer säilitab võime suurendada CO2 osarõhku _uriinis selle maksimaalse leeliselisuse korral ja tavaliselt hapestada uriini vastusena furasemiidi koormusele. Seda varianti peetakse mõnikord sekundaarseks defektiks, mis on tingitud proksimaalsete tubulite epiteeli rakusisese atsidoosist, mis põhjustab esialgu ammooniumi eritumise suurenemist, mis viib distaalsete struktuuraatide kahjustumiseni ja gradiendipuudulikkusega neerutuubulite atsidoosi variandi tekkeni. Seega võib proksimaalset ja distaalset neerutuubulite atsidoosi pidada ühe protsessi varajaseks ja hiliseks staadiumiks.
3. Proportsioonist sõltuv variant avaldub võimetuses säilitada transepiteliaalset potentsiaalide erinevust. See variant avaldub püsiva, kuid kerge metaboolse atsidoosina; pärast bikarbonaadi lisamist _on vere-uriini CO2 osarõhu gradient väga väike.
4. Pingest sõltuv variant, mille puhul hüperkaleemia tekib kaaliumi sekretsiooni häire tõttu. Selle variandi diagnoosimiseks täiskasvanutel kasutatakse amiloriidi manustamist kaaliumi ja vesinikioonide sekretsiooni pärssimiseks ja bumetamüüli manustamist stimuleerimiseks.

I tüüpi neerutuubulaarse atsidoosi kõige tüüpilisemad kliinilised tunnused on:märkimisväärne kasvupeetus; skeleti deformatsioon progresseerub järsult prepuberteediperioodil; iseloomulik on polüuuria; hüpokaleemia koos perioodiliselt suureneva lihasnõrkusega; pidev hüperkalsiuuria, nefrokaltsinoos ja nefrolitiaas viivad kroonilise neerupuudulikkuse tekkeni. Morfoloogiliselt määratakse noortel täiskasvanutel krooniline tubulointerstitsiaalne nefriit, mille tulemuseks on skleroos. Sensorineuronaalne kuulmislangus on võimalik. Kõigil neerutuubulite atsidoosi juhtudel hõlmab uuringuprogramm tingimata audiogrammi. Arvatakse, et distaalse tüüpi neerutuubulite atsidoosiga lastel on peaaegu alati tegemist primaarse, geneetiliselt määratud defektiga. Võimalikud on nii perekondlikud kui ka juhuslikud juhtumid. Eeldatakse, et defekti edasikandumine toimub autosomaalselt dominantselt, kuid arenenud kliiniline pilt esineb ainult homosügootidel. Renaalse tubulite atsidoosi ravi piirdub kroonilise atsidoosi leevendamisega tsitraadisegude ja aluseliste jookide määramisega ning D-vitamiini ettevaatliku määramisega individuaalses annuses sekundaarse hüperparatüreoidismi pärssimiseks.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]