Fanconi sündroom

Fanconi sündroomi (de Toni-Debré-Fanconi) peetakse "suureks" tubulaarseks düsfunktsiooniks, mida iseloomustab enamiku ainete ja ioonide imendumise häire (aminoatsiduuria, glükosuuria, hüperfosfatuuria, suurenenud bikarbonaadi eritumine) ja süsteemsed metaboolsed muutused.

Fanconi sündroom hõlmab mitmeid neerutuubulites esinevaid reabsorptsiooni defekte, mis põhjustavad glükosuuriat, fosfatuuriat, generaliseerunud aminoatsiduuriat ja bikarbonaadi kontsentratsiooni langust. Laste sümptomiteks on alatoitumus, arengupeetus ja rahhiit; täiskasvanute sümptomiteks on osteomalatsia ja lihasnõrkus. Diagnoos põhineb glükosuuria, fosfatuuria ja aminoatsiduuria esinemisel. Ravi hõlmab bikarbonaadi defitsiidi asendamist ja neerupuudulikkuse ravi.

[ 1 ]

Epidemioloogia

Fanconi sündroomi esineb maailma eri paigus. Haiguse esinemissagedus on praeguste andmete kohaselt 1 juhtum 350 000 vastsündinu kohta. Ilmselt ei arvestata mitte ainult Fanconi sündroomi, vaid ka vastsündinuperioodil tekkinud Fanconi sündroomi.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Põhjused Fanconi sündroom

Fanconi sündroom on kaasasündinud või areneb omandatud haiguste osana.

Geneetilise defekti olemus ja primaarne biokeemiline produkt on siiani halvasti mõistetavad. Eeldatakse, et aluseks on kas neerutuubulite transportvalkude anomaalia või geenimutatsioon, mis tagab glükoosi, aminohapete ja fosfori reabsorptsiooni määravate ensüümide alaväärtuslikkuse. Fanconi sündroomi korral on tõendeid primaarsete mitokondriaalsete häirete kohta. Geneetiline defekt määrab haiguse raskusastme. Eristatakse täielikku ja mittetäielikku Fanconi sündroomi, st võivad esineda kõik 3 peamist biokeemilist defekti või ainult 2 neist.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Riskitegurid

Fanconi sündroomi (de Toni-Debre-Fanconi tõbi) peetakse sagedamini sündroomiks, mis on seotud tsüstinoosi, galaktoseemia, glükogenoosi, türosineemia, fruktoositalumatuse, Wilsoni-Konovalovi tõve, metakromaatilise leukodüstroofia, püruvaatkarboksülaasi puudulikkuse, mitokondriaalse fosfoenolpüruvaatkarboksükinaasi puudulikkuse, kokkupuutega mürgiste ainetega (ifosfamiid, aminoglükosiidid, aegunud tetratsükliinid, raskmetallid) või areneb seoses selliste omandatud haigustega nagu amüloidoos, D-vitamiini puudulikkus jne. Mitmete autorite sõnul võib Fanconi sündroom olla ka iseseisev haigus, mis on seotud kõige raskemate rahhiidilaadsete haigustega.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Pathogenesis

Vene kirjanduses kasutatakse kõige sagedamini terminit "Fanconi sündroom" või "Debre-de-Tony-Fanconi sündroom"; levinud on ka järgmised terminid: "glükoamiinfosfaatdiabeet", "glükosamiindiabeet", "neerude kääbuskasvamine D-vitamiini suhtes resistentsete rahhiididega", "idiopaatiline renaalne Fanconi sündroom", "pärilik Fanconi sündroom". Väliskirjanduses on kõige levinumad terminid: "neerude Fanconi sündroom", "Fanconi sündroom", "primaarne de-Tbni-Debre-Fanconi sündroom", "pärilik Fanconi sündroom" jne.

Kliinilised ja eksperimentaalsed andmed kinnitavad transmembraanse transpordi häiret nefrooni proksimaalsetes keerdunud tuubulites. Pole veel selge, kas haiguse aluseks on struktuuriline või biokeemiline defekt. Rahhiidilaadsed muutused tekivad kas atsidoosi ja hüpofosfateemia koosmõjul või ainult hüpofosfateemia tõttu. Mõnede uurijate sõnul põhineb patoloogia rakusiseste ATP reservide vähenemisel.

Pärilik Fanconi sündroom on tavaliselt seotud teiste kaasasündinud haigustega, eriti tsüstinoosiga. Fanconi sündroom võib olla seotud ka Wilsoni tõve, päriliku fruktoositalumatuse, galaktoseemia, glükogeeni ladestushaiguste, Lowe sündroomi ja türosineemiaga. Pärilikkuse muster varieerub sõltuvalt kaasnevast haigusest.

Omandatud Fanconi sündroomi võivad põhjustada mitmesugused ravimid, sealhulgas mõned vähivastased keemiaravi ravimid (nt ifosfamiid, streptosotsiin), retroviirusevastased ravimid (nt didanosiin, tsidofoviir) ja aegunud tetratsükliin. Kõik need ravimid on nefrotoksilised. Fanconi sündroom võib tekkida ka neerusiirdamise, hulgimüeloomi, amüloidoosi, raskmetallide ja muude keemiliste mürgistuste või D-vitamiini puudulikkuse korral.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Sümptomid Fanconi sündroom

Fanconi sündroomi sümptomid on mitmekesised. Lastel meenutavad sümptomid sageli fosfaatdiabeedi. Täiskasvanutel täheldatakse polüuuriat, hüpostenuuriat, lihasnõrkust ja luuvalu. Võimalik on arteriaalne hüpertensioon ja ravimata jätmise korral võib tekkida krooniline neerupuudulikkus.

Reeglina avalduvad haiguse esimesed sümptomid lapse esimesel eluaastal. Meie poolt vaadeldud 10 Toni-Debre-Fanconi tõvega lapsel ilmnesid esimesed sümptomid aga pooleteise eluaasta pärast. Alguses köidavad tähelepanu polüuuria ja polüdipsia, subfebriilne palavik, oksendamine ja püsiv kõhukinnisus. Laps hakkab füüsilises arengus maha jääma, tekivad luudeformatsioonid, peamiselt valgus- või varus-tüüpi alajäsemetes. Tekib lihashüpotoonia ja 5-6-aastaselt ei saa lapsed iseseisvalt kõndida. Tubulaarsete häirete progresseerumisega 10-12 eluaastaks võib tekkida krooniline neerupuudulikkus. Lisaks ülaltoodud sümptomitele avastatakse patoloogilisi muutusi ka teistes organites. Meie vaatluse all olnud 10 ülalmainitud lapse hulgas oli 7-l oftalmoloogilisi kõrvalekaldeid, 6-l kesknärvisüsteemi patoloogiat, 5-l kardiovaskulaarset patoloogiat ja kuseteede anatoomilisi kõrvalekaldeid, 4-l kõrva-nina-kurguhaiguste ja seedetrakti patoloogiat ning üksikjuhtudel endokriinseid häireid ja immuunpuudulikkuse seisundeid.

Vormid

Idiopaatiline (primaarne):

• pärilik (autosomaalselt dominantne, autosomaalselt retsessiivne, X-kromosoomiga seotud);
• juhuslik;
• Denti sündroom.

Teisejärguline:

• Kaasasündinud ainevahetus- või transpordihäirete korral:
  • tsüstinoos;
  • I tüüpi türosineemia;
  • glükogenoos, tüüp XI;
  • galaktoseemia;
  • kaasasündinud fruktoositalumatus;
  • Wilsoni-Konovalovi tõbi.
• Omandatud haiguste korral:
  • paraproteineemia (hulgimüeloom, kerge ahela haigus);
  • tubulointerstitsiaalne nefropaatia;
  • nefrootiline sündroom;
  • neerutransplantatsiooni nefropaatia;
  • pahaloomulised kasvajad (paraneoplastiline sündroom).
• Mürgistuse korral:
  • raskmetallid (elavhõbe, plii, kaadmium, uraan);
  • orgaanilised ained (tolueen, maleiinhape, lüsool);
  • ravimid (plaatinapreparaadid, aegunud tetratsükliin, gentamütsiin).
• Tõsised põletused.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Diagnostika Fanconi sündroom

Diagnoosi kinnitamiseks on vaja luude radiograafilisi uuringuid ning ulatuslikke vere- ja uriinianalüüse.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Fanconi sündroomi laboratoorne diagnostika

Biokeemilises vereanalüüsis peetakse iseloomulikeks tunnusteks kaltsiumisisalduse vähenemist (<2,1 mmol/l), fosforisisalduse suurenemist (<0,9 mmol/l), aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemist, metaboolset atsidoosi (BE = 10-12 mmol/l). Tuvastatakse glükosuuria, fosfatuuria, generaliseerunud hüperaminoküduria (kuni 2-2,5 g/24 h). Samal ajal täheldatakse glütsiini, alaniini, proliini ja glutamiinhappe kadu, st kõigi membraantranspordisüsteemide häireid tubulites. Iseloomulik on tubulaarne proteinuuria - immunoglobuliinide, lüsosüümi ja beeta2-mikroglobuliinide kergete ahelate olemasolu uriinis _. Märgitakse naatriumi ja kaaliumi kontsentratsiooni vähenemist veres, kusihappe kliirensi suurenemist koos selle sisalduse vähenemisega veres. Liigne vesinikkarbonaatide kadu uriinis viib metaboolse atsidoosi väljendunud pildini. Bioenergeetiline häire ilmnes energia metabolismi ensüümide - a-glütserofosfaatdehüdrogenaasi, glutamaatdehüdrogenaasi ja suktsinaatdehüdrogenaasi - aktiivsuse vähenemise näol. Samal ajal ilmnes peaaegu kõigil patsientidel peroksüdatsioonihäire, mis väljendus piimhappe ja püruviinhappe sisalduse suurenemises veres.

Laboratoorsed testid

• Üldine aminoatsiduuria.
• Proksimaalne neerutuubulite atsidoos koos bikarbonatuuriaga.
• Fosfatuuria, hüpofosfateemia, fosfaatdiabeet.
• Hüpostenuuria, polüuuria.
• Tubulaarne proteinuuria (beeta2 mikroglobuliin, immunoglobuliini kerged ahelad, madalmolekulaarsed valgud).
• Hüpokaleemia.
• Hüpokaltseemia.
• Hüponatreemia.
• Hüperurikosuuria.

[ 29 ], [ 30 ]

Fanconi sündroomi instrumentaalne diagnostika

Skeleti luude röntgenülesvõtteid kasutatakse laialdaselt Fanconi sündroomi diagnoosimisel kohustusliku instrumentaalse uuringuna, et avastada jäsemete deformatsiooni ja luukoe struktuuri häireid - osteoporoosi (tavaliselt süsteemset) ja luukoe kasvukiiruse mahajäämust lapse kalendrieast. Luukoele on iseloomulik jämedakoeline struktuur, sageli tuvastatakse epifüsiolüüs. Reieluu distaalsetes ja sääreluu proksimaalsetes osades tuvastatakse luukoe rakuline struktuur ja kannuselaadsed moodustised. Osteoporoos avastatakse haiguse hilisemas staadiumis, torukujuliste luude luumurrud on võimalikud. Osteoporoosi raskusastme määramiseks kasutatakse röntgendensitomeetriat.

Radioisotoopide uuringud näitavad radioisotoopide akumuleerumist patsiendi intensiivse kasvu luutsoonides.

Luukoe biopsiate morfoloogiline uurimine näitab, et luukiirte struktuur on häiritud, paljastades lüngad ja nõrga luu mineralisatsiooni.

Nefrobiopsia näitab proksimaalsete tuubulite omapärast pilti (need meenutavad kuju poolest "luige kaela"), epiteeli atroofiat ja interstitsiaalset fibroosi. Glomerulid osalevad protsessis haiguse lõppstaadiumis. Elektronmikroskoopiline uuring näitab epiteelis suurt hulka mitokondreid.

[ 31 ], [ 32 ]

Diagnoosi formuleerimise näited

Fanconi sündroom. OMIM-134 600. Krooniline neerupuudulikkus, terminaalne staadium. Sekundaarne hüperparatüreoos. Süsteemne osteoporoos. Jäsemete Varus-deformatsioon.

I tüüpi glükogenoos. Fanconi sündroom. Krooniline neerupuudulikkus I staadiumis.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Diferentseeritud diagnoos

Diferentsiaaldiagnostikat tehakse kõigi haiguste puhul, mille korral Fanconi sündroom tekib. Nende hulka kuuluvad järgmised pärilikud haigused:

• galaktoseemia;
• I tüüpi glükogenoos;
• türosineemia;
• tsüstinoos;
• osteogenees imperfecta;
• Konovalovi-Wilsoni tõbi;
• talasseemia;
• kaasasündinud nefrootiline sündroom;
• neerutuubulaarne atsidoos.

Lisaks pärilikele haigustele viiakse diferentsiaaldiagnostika läbi omandatud patoloogiliste seisunditega:

• mürgistus raskmetallide, kemikaalide ja ravimitega, eriti nendega, mille kõlblikkusaeg on möödas;
• sekundaarne hüperparatüreoidism;
• rasked põletused;
• hulgimüeloom;
• suhkurtõbi.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Ravi Fanconi sündroom

Fanconi sündroomi ravi eesmärk on korrigeerida hüpokaleemiat, proksimaalset neerutuubulite atsidoosi ja teisi elektrolüütide tasakaaluhäireid. Fosfaatdiabeedi ravi viiakse läbi vastavalt üldistele reeglitele. Fanconi sündroomiga patsientidele tuleb soovitada rohkelt vedelikku juua.

Sekundaarse Fanconi sündroomi korral selle sümptomid vähenevad või kaovad täielikult, kui põhihaigust edukalt ravitakse.

Ravi eesmärgid

Fanconi tõvega patsientide mittemedikamentoosne ja medikamentoosne ravi on oma olemuselt väga sarnased, kuna need hõlmavad elektrolüütide häirete korrigeerimist (kaaliumi ja vesinikkarbonaadi puuduse kõrvaldamine) ning happe-aluse tasakaalu nihkeid. Samuti on vajalik sümptomaatiline ravi.

Dieediteraapia

Kuna väävlit sisaldavate aminohapete eritumist on vaja piirata, sobivad dieediks kartuli- ja kapsatooted. Soovitatav on ravida aktiivsete D-vitamiini preparaatidega koos soola piirava dieediga, sealhulgas leelistava toimega toodetega: piim, puuviljamahlad. On vaja laialdaselt kasutada kaaliumi sisaldavaid preparaate, süüa tuleks ploome, kuivatatud aprikoose, rosinaid. Väljendunud kaaliumipuuduse korral on soovitatav lisada panangiini või asparkami. Kui atsidoos on väljendunud, siis ühest dieedist ei piisa, tuleks kasutada naatriumvesinikkarbonaadi ja tsitraadi segusid.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Fanconi sündroomi ravimite ravi

Fosfori-kaltsiumi ainevahetushäirete kõrvaldamiseks kasutatakse laialdaselt aktiivseid D-vitamiini preparaate: l,25(OH)D3 _või l(OH)D3 _. D3-vitamiini algannus _on 10 000–15 000 RÜ päevas, seejärel suurendatakse annust järk-järgult maksimaalse annuseni – 100 000 RÜ päevas. D3-vitamiini annust suurendatakse vere kaltsiumi- ja fosforitaseme kontrolli _all ning manustamine lõpetatakse, kui need näitajad normaliseeruvad. Kaltsiumi- ja fütiinipreparaatide määramine on kohustuslik. Ravi viiakse läbi korduvate kuuridena, et vältida retsidiivi. Fosfori-kaltsiumi ainevahetuse normaliseerumisel ja atsidoosi tunnuste kadumisel on näidustatud massaaž ja soola-männi vannid.

[ 50 ]

Fanconi sündroomi kirurgiline ravi

Raskete luudeformatsioonide korral on näidustatud kirurgiline korrektsioon, mis viiakse läbi stabiilse kliinilise ja laboratoorse remissiooni korral, mis kestab vähemalt 1,5 aastat.

[ 51 ], [ 52 ]

Näidustused teiste spetsialistidega konsulteerimiseks

Neerudes väljendunud muutuste korral: kõrge proteinuuria, hüpertensioon, anatoomilised anomaaliad - on näidustatud nefroloogi ja uroloogi konsultatsioonid. Hüperparatüreoidismi korral on kohustuslik endokrinoloogi konsultatsioon. Oftalmoloogiliste häirete korral - silmaarsti konsultatsioon.

[ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ]

Näidustused haiglaraviks

Näidustused haiglaraviks: rasked ainevahetushäired ja skeleti deformatsioon.

[ 57 ], [ 58 ]

Ärahoidmine

Primaarse päriliku tubulopaatia - Fanconi sündroomi - ennetamine - õigeaegne meditsiiniline ja geneetiline nõustamine sellise haiguse esinemisel perekonnas. Õdede-vendade geneetiline risk on 25%.

[ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

Prognoos

Haiguse prognoos on tavaliselt seotud neeruparenhüümi raskete muutustega: püelonefriit, tubulointerstitsiaalne nefriit, krooniline neerupuudulikkus. Kroonilise neerupuudulikkuse teke nõuab asendusravi.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]