Tsüklosporiin veres

Tsüklosporiini kontsentratsioon veres terapeutiliste annuste kasutamisel (tippkontsentratsioon) on 150–400 mg/ml. Toksiline kontsentratsioon on üle 400 mg/ml.

Tsüklosporiini poolväärtusaeg on 6–15 tundi.

Tsüklosporiini kasutatakse laialdaselt efektiivse immunosupressandina transplantaadi-peremehe reaktsiooni pärssimiseks pärast luuüdi, neeru, maksa ja südame siirdamist ning teatud autoimmuunhaiguste ravis.

Tsüklosporiin on lipiidides lahustuv peptiidantibiootikum, mis häirib T-lümfotsüütide varajast diferentseerumist ja blokeerib nende aktivatsiooni. See pärsib IL-2, IL-3, γ-interferooni ja teiste antigeeni poolt stimuleeritud T-lümfotsüütide poolt toodetud tsütokiinide sünteesi kodeerivate geenide transkriptsiooni, kuid ei blokeeri teiste lümfokiinide mõju T-lümfotsüütidele ja nende interaktsioonile antigeenidega.

Ravimit manustatakse intravenoosselt ja võetakse suu kaudu. Elundite siirdamise korral alustatakse ravi 4-12 tundi enne siirdamisoperatsiooni. Punase luuüdi siirdamise korral manustatakse tsüklosporiini algannus päev enne operatsiooni.

Tavaliselt manustatakse ravimi algannust intravenoosselt aeglaselt (tilgutiga 2–24 tunni jooksul) 0,9% naatriumkloriidi lahuses või 5% glükoosi lahuses kiirusega 3–5 mg/(kg päevas). Seejärel jätkatakse intravenoosset süstimist 2 nädalat ja seejärel minnakse üle suukaudsele säilitusravile annuses 7,5–25 mg/kg päevas.

Pärast suukaudset manustamist imendub tsüklosporiin aeglaselt ja mittetäielikult (20–50%). Veres seondub 20% tsüklosporiinist leukotsüütidega, 40% erütrotsüütidega ja 40% plasmas HDL-il. Tsüklosporiini sellise jaotuse tõttu on selle kontsentratsiooni määramine veres eelistatav kui plasmas või seerumis, kuna see peegeldab tegelikku kontsentratsiooni täpsemalt. Tsüklosporiin metaboliseerub peaaegu täielikult maksas ja eritub sapiga. Ravimi poolväärtusaeg on 6–15 tundi. Krambivastased ravimid suurendavad tsüklosporiini metabolismi, samas kui erütromütsiin, ketokonasool ja kaltsiumikanali blokaatorid vähendavad seda. Tsüklosporiini maksimaalne kontsentratsioon pärast suukaudset manustamist on täheldatud 1–8 tunni pärast (keskmiselt 3,5 tunni pärast), kontsentratsioon väheneb 12–18 tunni pärast. Intravenoosse manustamise korral saabub tsüklosporiini maksimaalne kontsentratsioon veres 15–30 minutit pärast manustamise lõppu, langus toimub 12 tunni pärast.

Tsüklosporiini optimaalse kasutamise põhiprintsiip on tasakaalustatud valik ravimi individuaalse terapeutilise ja toksilise kontsentratsiooni vahel veres. Kuna tsüklosporiini farmakokineetika ja metabolismi osas on väljendunud nii indiviididevaheline kui ka -vaheline varieeruvus, on ravimi individuaalse annuse valimine väga keeruline. Lisaks korreleerub manustatud tsüklosporiini annus halvasti selle kontsentratsiooniga veres. Tsüklosporiini optimaalse terapeutilise kontsentratsiooni saavutamiseks veres on vaja seda jälgida.

Vereproovide võtmise reeglid uuringuteks. Testitakse täisveeniverd. Veri võetakse katseklaasi etüleendiamiintetraäädikhappega 12 tundi pärast tsüklosporiini võtmist või manustamist. Neeru siirdamise korral peaks tsüklosporiini terapeutiline kontsentratsioon 12 tundi pärast võtmist olema vahemikus 100–200 mg/ml, südame siirdamise korral 150–250 mg/ml, maksa siirdamise korral 100–400 mg/ml, punase luuüdi siirdamise korral 100–300 mg/ml. Kontsentratsioonil alla 100 mg/ml ei ole immunosupressiivset toimet. Kui tsüklosporiini kontsentratsioon on aga esimestel nädalatel pärast siirdamist alla 170 mg/ml, võib siirik ära lükkuda, seega on vaja seda hoida tasemel 200 mg/ml või kõrgemal; 3 kuu pärast väheneb kontsentratsioon tavaliselt 50–75 ng/ml-ni ja püsib sellel tasemel kogu ülejäänud patsiendi eluea. Tsüklosporiini sisalduse jälgimise sagedus veres: iga päev maksasiirdamise korral ja 3 korda nädalas neeru- ja südamesiirdamise korral.

Tsüklosporiini kõige sagedasem kõrvaltoime on nefrotoksilisus, mis esineb 50–70%-l neerusiirdamise läbinud patsientidest ja kolmandikul südame- ja maksasiirdamise läbinud patsientidest. Tsüklosporiini nefrotoksilisus võib avalduda järgmiste sündroomidena:

• siirdatud organi funktsiooni hilinenud algus, mis esineb 10%-l tsüklosporiini mittesaavatest ja 35%-l seda saavatest patsientidest; seda probleemi saab lahendada tsüklosporiini annuse vähendamisega;
• SCF pöörduv langus (võib esineda tsüklosporiini kontsentratsioonil veres 200 mg/ml või rohkem ja tekib alati kontsentratsioonil üle 400 mg/ml); seerumi kreatiniini kontsentratsioon hakkab suurenema 3.-7. päeval pärast tsüklosporiini kontsentratsiooni suurenemist, sageli oliguuria, hüperkaleemia ja neerude verevoolu vähenemise taustal ning väheneb 2-14 päeva pärast tsüklosporiini annuse vähendamist;
• hemolüütiline ureemiline sündroom;
• krooniline nefropaatia koos interstitsiaalse fibroosiga, mis põhjustab pöördumatut neerufunktsiooni kaotust.

Tavaliselt on need toksilised toimed ravimi annuse vähendamisel pöörduvad, kuid enamikul juhtudel on tsüklosporiini nefrotoksilisust siirde äratõukereaktsioonist väga raske eristada.

Teine tõsine, ehkki vähem levinud tsüklosporiini kõrvaltoime on maksatoksilisus. Maksakahjustus tekib 4–7%-l siirdamispatsientidest ja seda iseloomustab ALAT, ASAT, aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine ja bilirubiini üldkontsentratsiooni suurenemine vereseerumis. Maksatoksilisuse ilmingud sõltuvad tsüklosporiini annusest ja on annuse vähendamisel pöörduvad.

Tsüklosporiini muudeks kõrvaltoimeteks on hüpertensioon ja hüpomagneseemia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]