Waldenströmi B-rakuline lümfoplasmotsütaarne lümfoom

Pahaloomuline lümfoproliferatiivne (immunoproliferatiivne) haigus, lümfoplasmatsüütiline lümfoom ehk Waldenströmi makroglobulineemia on väikeste B-lümfotsüütide – B-rakkude, mis tagavad lümfisüsteemi kaitsefunktsioonid ja organismi humoraalse immuunsuse – rakuline neoplasm. Diagnoos tuleks panna alles pärast kõigi teiste väikeste B-rakuliste lümfoomide välistamist. Waldenströmi makroglobulineemiat kirjeldas 1944. aastal Jan G. Waldenstrom, kes teatas kahel patsiendil lümfadenopaatilise verejooksu, aneemia, suurenenud settereaktsiooni, hüperviskoossuse ja hüpergammaglobulineemia ebatavalistest ilmingutest. [ 1 ], [ 2 ]

Epidemioloogia

Seda tüüpi lümfoom on haruldane, aeglase kulgemisega hematoloogiline pahaloomuline kasvaja ning kliinilise statistika kohaselt on selle avastamise määr selles haiguste rühmas ligikaudu 2%. Lisaks on meespatsiente peaaegu kaks korda rohkem kui naispatsiente.

Mõnede andmete kohaselt on lümfoplasmatsütaarse lümfoomi aastane esinemissagedus Euroopa riikides üks 102 tuhande inimese kohta ja USA-s üks 260 tuhande inimese kohta. [ 3 ]

Põhjused lümfoplasmotsütaarne lümfoom

Enamiku onkoloogiliste haiguste etioloogia on tänaseni teadmata, kuid mõnede nende geneetilise aluse uurimine jätkub. Uurides pahaloomuliste plasmarakkude haiguste, sealhulgas B-rakulise lümfoplasmatsütaarse lümfoomi – Waldenströmi makroglobulineemia – põhjuseid, on teadlased avastanud seose B- lümfotsüütide patoloogilise proliferatsiooni (rakkude jagunemise) vahel nende diferentseerumise hilisemas staadiumis teatud molekulaar-geneetiliste häirete esinemisega, mis muudavad rakkude põhifunktsioone.

Waldenströmi makroglobulineemiaga patsientidel on tuvastatud muutusi mõnedes geenides - somaatilised mutatsioonid, st need mõjutavad ainult kudesid, millel on kahjustus eraldi klonaalse rakupopulatsiooni geenidele ja mis moodustavad nende genoomi variante, mis viivad rakulisel tasandil tsükliliste ja struktuuriliste häireteni.

Esiteks on need MYD88 (L265P) geeni ja CXCR4 somaatilised mutatsioonid, mis kodeerivad tsütosoolset valku, mis on oluline kaasasündinud ja adaptiivse immuunvastuse jaoks: adapterina tagab see signaalide edastamise põletikulise mediaatori IL-1 (interleukiin-1) ja Toll-tüüpi retseptorrakkude poolt, mis aktiveerivad immuunvastust. Somaatilise mutatsiooni tagajärjel tekivad anomaaliad selle valgu molekuli polüpeptiidahelas - selle struktuurilises aluses. [ 4 ]

Riskitegurid

Lisaks üldistele riskiteguritele (kokkupuude kõrgenenud kiirgustasemega, kantserogeensed kemikaalid jne) peetakse Waldenströmi makroglobulineemia kui madala astme lümfoproliferatiivse haiguse tekke suurenenud tõenäosuse ennustajateks järgmist:

• vanadus (üle 65 aasta);
• selle diagnoosiga sugulaste olemasolu, samuti B-rakulise mitte-Hodgkini lümfoomi või kroonilise lümfotsütaarse leukeemiaga;
• krooniline C-hepatiit;
• healoomulise monoklonaalse gammopaatia anamnees, idiopaatiline hematoloogiline haigus, mille olemus seisneb lümfotsüütide plasmarakkude poolt ebanormaalselt muutunud M-tüüpi gammaglobuliinide tootmises;
• autoimmuunhaigused, eriti Sjögreni sündroom.

Pathogenesis

Antigeeniga kokkupuutel või T-lümfotsüütide stimuleerimisel muutuvad mõned B-lümfotsüüdid plasmarakkudeks – lümfotsüütseteks plasmarakkudeks, mis pärast teatud muundumisi hakkavad tootma kaitsvaid globulaarseid valke ehk gammaglobuliine (immunoglobuliine ehk antikehi).

Lümfoplasmatsütaarse lümfoomi/Waldenströmi makroglobulineemia patogenees hõlmab B-rakkude hüperproliferatsiooni, lümfotsütaarse plasmarakkude klooni liigset hulka ja immunoglobuliin M (IgM), mida nimetatakse ka monoklonaalseks immunoglobuliiniks või M-valguks, liigset tootmist veres. See on peamine antikeha, millel on suur molekulmass ja pentameerne struktuur, mis tekib esmase rünnaku ajal spetsiifiliste bakteriaalsete või viiruslike antigeenide vastu. [ 5 ]

Peaaegu kõik selle haiguse sümptomid on seotud M-valgu aktiivsuse ilmingutega, mis võivad häirida vere reoloogilisi omadusi, suurendada selle viskoossust; tungida luuüdi lümfoidsetesse ja müeloidsetesse kudedesse, koguneda perifeersetes lümfoidkoes (moodustades aeglaselt kasvavaid kasvajaid, mis on võimelised avaldama survet ümbritsevatele organitele, närvikiududele või veresoontele).

Kuigi krooniline lümfotsütaarne leukeemia, Waldenströmi makroglobulineemia või lümfoplasmatsütaarne lümfoom ja hulgimüeloom on eraldi haigused, hõlmavad need kõik B-lümfotsüütide suurenenud proliferatsiooni.

Sümptomid lümfoplasmotsütaarne lümfoom

Haiguse esimesed tunnused on mittespetsiifilised ja võivad hõlmata nõrkust ja suurenenud väsimust (normokroomse aneemia tekke tõttu), kaalulangust, õhupuudust, öist hüperhidroosi ja korduvat subfebriilset palavikku.

Lisaks on haiguse algstaadiumis käte ja jalgade tundlikkuse häire, tekib perifeerne neuropaatia (tuimus või kipitus jalgades ja säärtes), tekivad naha kapillaaride väikesed fokaalsed hemorraagiad (purpura), samuti külm urtikaaria (ebanormaalsete krüoglobuliinivalkude moodustumise ja agregatsiooni tõttu vereseerumis).

Hüperviskoossuse sündroomiga seotud sümptomiteks on peavalud ja pearinglus, võrkkesta kahjustus ja nägemise kaotus, tinnitus ja kuulmislangus, krambid, lihasvalu, kõrge vererõhk, spontaanne ninaverejooks ja igemete veritsus. Naistel võib esineda emakaverejooksu.

Samuti on täheldatud: suurenenud lümfisõlmed (lümfadenopaatia); suurenenud põrn (splenomegaalia); südamepuudulikkus koos kardialgia ja südamerütmihäiretega. Kuigi vistseraalne infiltratsioon on haruldane, võivad kahjustada saada magu ja soolestikku, millega kaasneb kõhulahtisus (sageli rasvase väljaheitega). [ 6 ], [ 7 ]

Vormid

Maailma Terviseorganisatsiooni 2017. aasta hematopoeetiliste ja lümfoidsete kudede kasvajate klassifikatsioon kehtestab Waldenströmi makroglobulineemia jaoks neli diagnostilist kriteeriumi, sealhulgas:

• Monoklonaalse IgM gammopaatia esinemine
• Luuüdi infiltratsioon väikeste lümfotsüütidega, mis näitavad plasmotsütoidsete või plasmarakkude diferentseerumist
• Luuüdi infiltratsioon intertrabekulaarse struktuuriga
• Waldenströmi makroglobulineemiaga kooskõlas olev immunofenotüüp, mis hõlmab pinna IgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, muutuvat CD5, CD10-, CD23-, CD103- ja CD108-antikehi.

Tüsistused ja tagajärjed

Lümfoplasmatsütaarse lümfoomiga patsientidel tekivad tüsistused ja tagajärjed järgmiste vormis:

• nõrgenenud immuunsus;
• luuüdi puudulikkus koos selle hematopoeetiliste funktsioonide häirete ja aneemia tekkega;
• selliste vere moodustunud elementide nagu erütrotsüüdid, leukotsüüdid, trombotsüüdid puudus;
• seedetrakti kahjustused kroonilise kõhulahtisuse ja soolestiku imendumishäirega (malabsorptsioonisündroom);
• veresoonte seinte põletik (kompleksne immuunvaskuliit);
• suurenenud luude haprus (osteoporoos);
• nägemis- ja kuulmispuudega;
• siseorganite sekundaarne amüloidoos;
• progresseerumine paraproteineemilise hemoblastoosini hulgimüeloomi kujul;
• transformatsioon väga pahaloomuliseks lümfoomi tüübiks – difuusne suurerakuline B-rakuline lümfoom.

Diagnostika lümfoplasmotsütaarne lümfoom

Lümfoplasmatsütaarse lümfoomi/Waldenströmi makroglobulineemia diagnoosimine on tavaliselt keeruline spetsiifiliste morfoloogiliste, immunofenotüübiliste või kromosomaalsete muutuste puudumise tõttu. See puudulikkus muudab selle haiguse eristamise teistest väikestest B-rakulistest lümfoomidest välistavaks.[ 8 ]

Lisaks olemasolevate sümptomite hindamisele on lümfoplasmatsütaarse lümfoomi diagnoosimiseks vajalik üldine ja biokeemiline vereanalüüs, koagulogramm, verevalkude immunoelektroforees koos immunoglobuliin M taseme määramisega veres ja üldine uriinianalüüs. [ 9 ]

Vajalik on luuüdi biopsia, milleks tehakse luuüdi punktsioon.

Tehakse instrumentaalne diagnostika: lümfisõlmede ja põrna ultraheli, luude röntgen, rindkere ja kõhuõõne kompuutertomograafia, oftalmoskoopia.

Diferentseeritud diagnoos

Lümfoplasmatsütaarset lümfoomi peetakse tõrjutavaks diagnoosiks, seetõttu viiakse diferentsiaaldiagnostika läbi B-rakulise kroonilise lümfotsütaarse leukeemia, hulgimüeloomi, follikulaarse lümfoomi, mitte-Hodgkini lümfoomi erinevate alatüüpide, plasmatsütoomi, reaktiivse plasmatsütoosi, angiofollikulaarse lümfoidse hüperplaasia (Castlemani tõbi) jne korral.

Ravi lümfoplasmotsütaarne lümfoom

Tuleb meeles pidada, et Waldenströmi makroglobulineemia ehk lümfoplasmatsütaarne lümfoom võib aastaid olla asümptomaatiline ja diagnoosida M-valgu taseme tõusuga veres.

Kui sümptomeid ei esine, viiakse läbi aktiivset jälgimist regulaarsete uuringute ja testidega.

Olemasolevate sümptomite ja laborikatsete tulemuste põhjal tehakse otsus ravi alustamise kohta, mis sõltub paljudest teguritest (nt vanus, haiguse progresseerumine jne).

Protokolli kohaselt on seda tüüpi lümfoomiga patsientide esialgne ravi tavaliselt kiiritusravi ja keemiaravi kombinatsioon tsütostaatikumide, näiteks tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini, vinkristiini, samuti kortikosteroidide - metprednisolooni või deksametasooni (deksasooni) - manustamisega.

Monoklonaalsete antikehade rühma kuuluvate ravimite, eriti rituksimabi, keemiaravi efektiivsus on tõestatud. [ 10 ]

Generaliseerunud haiguse korral kasutatakse rituksimabi kombinatsioonis kasvajavastaste nukleosiidi analoogidega (pentostatiin, kladribiin). Aeglaselt progresseeruva haiguse korral, mille puhul on monoklonaalse immunoglobuliin M tase madal, kasutatakse lisaks rituksimabile ka tsütostaatikumi klorambutsiili (leukeraani). [ 11 ]

Vere viskoossuse vähendamiseks ja selle moodustunud elementide taseme stabiliseerimiseks kasutatakse terapeutilist hemafereesi.

Kui antikehade tase veres on kriitiliselt madal, viiakse läbi asendusravi immunoglobuliinidega, et vältida samaaegseid korduvaid infektsioone.

Nagu onkohematoloogid märgivad, hoolimata asjaolust, et ravi võib viia haiguse remissioonini, kogeb enamik patsiente retsidiivi. Kui see juhtub varem kui 24 kuu pärast, võib kasutada kasvajavastast ravimit, näiteks ibrutiniibi (tableti kujul). Hilisemate ägenemiste korral viiakse ravi läbi vastavalt algsele skeemile. [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Ärahoidmine

Eksperdid määravad lümfoplasmatsütaarse lümfoomi tulemuse prognoosi vastavalt rahvusvahelisele prognostilisele süsteemile, mis hindab peamisi parameetreid: patsiendi vanus ning hemoglobiini, trombotsüütide, beeta-2-mikroglobuliini ja monoklonaalse immunoglobuliini seerumitase. [ 15 ], [ 16 ]

Selle diagnoosi keskmine elulemus on umbes viis aastat, kuid peaaegu 40% patsientidest elab kümme aastat või kauem.