Glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkus: põhjused, sümptomid, diagnoos, ravi

Kõige levinum ensümopaatia on glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkus, mida esineb ligikaudu 300 miljonil inimesel; teisel kohal on püruvaatkinaasi puudulikkus, mida esineb mitmel tuhandel patsiendil elanikkonnas; muud tüüpi punaste vereliblede ensümaatilised defektid on haruldased.

Levimus

Glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkus on eri riikide populatsioonide vahel ebaühtlaselt jaotunud: seda esineb kõige sagedamini Vahemere rannikul asuvate Euroopa riikide (Itaalia, Kreeka) elanikel, sefardi juutidel, samuti Aafrikas ja Ladina-Ameerikas. Glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkus on laialdaselt registreeritud Kesk-Aasia ja Taga-Kaukaasia endistes malaariapiirkondades, eriti Aserbaidžaanis. On teada, et troopilise malaariaga patsiendid, kellel on glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkus, surid harvemini, kuna ensüümipuudulikkusega erütrotsüütides oli vähem malaariaplasmoodiaid kui normaalsetes erütrotsüütides. Venemaa elanikkonna seas esineb glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi aktiivsuse puudulikkust ligikaudu 2%-l inimestest.

Kuigi selle ensüümi puudulikkus on kogu maailmas levinud, on puudulikkuse raskusaste etniliste rühmade lõikes erinev. Punaste vereliblede ensüümipuudulikkuse korral on tuvastatud järgmised variandid: A ⁺, A", B ⁺, B" ja Cantoni variant.

• Glükoosi-6-fosfaatdehüdrogenaasi variant B ⁺ on normaalne (100% G6PD aktiivsus), kõige levinum eurooplaste seas.
• Glükoosi-6-fosfaatdehüdrogenaasi B variant" - Vahemere piirkond; seda ensüümi sisaldavate punaste vereliblede aktiivsus on äärmiselt madal, sageli alla 1% normist.
• Glükoosi-6-fosfaatdehüdrogenaasi variandi A ^{+ ensüümi aktiivsus erütrotsüütides on peaaegu normaalne (90% variandi B+} aktiivsusest )
• Glükoosi-6-fosfaatdehüdrogenaasi DA variant on Aafrika päritolu, ensüümi aktiivsus erütrotsüütides on 10-15% normist.
• Glükoosi-6-fosfaatdehüdrogenaasi kantoni variant - Kagu-Aasia elanikel; ensüümi aktiivsus erütrotsüütides on oluliselt vähenenud.

Huvitav on märkida, et variandi A" "patoloogiline" ensüüm on elektroforeetilise liikuvuse ja mõnede kineetiliste omaduste poolest väga lähedane glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi B ⁺ ja A ⁺ normaalsetele variantidele. Nende erinevused seisnevad stabiilsuses. Selgus, et noortes erütrotsüütides ei erine variandi A ensüümi aktiivsus peaaegu üldse variandi B aktiivsusest. Küpsetes erütrotsüütides muutub pilt aga dramaatiliselt. See on tingitud asjaolust, et variandi A ensüümi poolväärtusaeg erütrotsüütides on ligikaudu 5 korda (13 päeva) lühem kui variandi B ensüümidel (62 päeva). See tähendab, et variandi A" glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi ebapiisav aktiivsus on tingitud ensüümi oluliselt kiiremast kui normaalne denaturatsioonist erütrotsüütides.

Erinevat tüüpi glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi defitsiidi esinemissagedus on eri riikides erinev. Seetõttu varieerub provotseerivate tegurite toimele hemolüüsiga "reageerivate" inimeste esinemissagedus 0–15% ja mõnes piirkonnas ulatub 30 %-ni.

Glükoosi-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkus on retsessiivselt päritav ja seotud X-kromosoomiga. Naised võivad olla kas homosügootsed (punastes verelibledes ensüümi aktiivsus puudub) või heterosügootsed (50% ensüümi aktiivsus). Meestel on ensüümi aktiivsus tavaliselt alla 10/0, mis põhjustab haiguse väljendunud kliinilisi ilminguid.

Glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi patogenees

Glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaas on pentoosfosfaatglükolüüsi esimene ensüüm. Ensüümi peamine ülesanne on NADP redutseerimine NADPH-ks, mis on vajalik oksüdeeritud glutatiooni (GSSG) muundamiseks redutseeritud vormiks. Redutseeritud glutatioon (GSH) on vajalik reaktiivsete hapnikuühendite (peroksiidide) sidumiseks. Pentoosfosfaatglükolüüs annab rakule energiat.

Ensüümide aktiivsuse puudulikkus vähendab raku energiavarusid ja viib hemolüüsi tekkeni, mille raskusaste sõltub glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi hulgast ja variandist. Sõltuvalt puudulikkuse raskusastmest eristatakse 3 G-6-PD variantide klassi. Glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkus on seotud X-kromosoomiga ja pärandub retsessiivselt. Meespatsiendid on alati hemisügootsed, naispatsiendid homosügootsed.

Pentoostsükli kõige olulisem funktsioon on tagada redutseeritud nikotiinamiidadeniindinukleotiidfosfaadi (NADP) piisav moodustumine, et muuta glutamiini oksüdeeritud vorm redutseeritud vormiks. See protsess on vajalik punastes verelibledes akumuleeruvate oksüdeerivate ühendite, näiteks vesinikperoksiidi, füsioloogiliseks deaktiveerimiseks. Kui redutseeritud glutatiooni tase või glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi aktiivsus, mis on vajalik selle säilitamiseks redutseeritud vormis, väheneb, toimub vesinikperoksiidi mõjul hemoglobiini ja membraanivalkude oksüdatiivne denaturatsioon. Denatureeritud ja sadestunud hemoglobiini leidub punastes verelibledes inklusioonide - Heinz-Ehrlichi kehade - kujul. Inklusioonidega erütrotsüüt eemaldatakse vereringest kiiresti kas intravaskulaarse hemolüüsi teel või fagotsüteeritakse retikuloendoteliaalsüsteemi rakud Heinzi kehadega, millel on osa membraanist ja hemoglobiinist, ja erütrotsüüt omandab "hammustatud" välimuse (degmatsüüt).

Glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi sümptomid

Haigust saab avastada igas vanuses lapsel. Erütrotsüütides on glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkuse avaldumiseks tuvastatud viis kliinilist vormi.

1. Vastsündinu hemolüütiline haigus, mis ei ole seotud seroloogilise konfliktiga (grupi või Rh-kokkusobimatus).

Seotud glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaas B (Vahemere) ja Cantoni variantidega.

Kõige sagedamini esineb see itaallaste, kreeklaste, juutide, hiinlaste, tadžikide ja usbekkide vastsündinutel. Võimalikeks haiguse provotseerivateks teguriteks on ema ja lapse K-vitamiini tarbimine; antiseptikumide või värvainete kasutamine nabahaava ravimisel; naftaliiniga töödeldud mähkmete kasutamine.

Glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkusega vastsündinutel täheldatakse punastes verelibledes hüperbilirubineemiat koos hemolüütilise aneemia tunnustega, kuid ema ja lapse vahelise seroloogilise konflikti tunnused tavaliselt puuduvad. Hüperbilirubineemia raskusaste võib varieeruda ja võib tekkida bilirubiini entsefalopaatia.

2. Krooniline mittesferotsüütiline hemolüütiline aneemia

Seda leidub peamiselt Põhja-Euroopa elanike seas.

Täheldatud vanematel lastel PI täiskasvanutel; suurenenud hemolüüs on täheldatud vahelduvate infektsioonide mõjul ja pärast ravimite võtmist. Kliiniliselt on täheldatud püsivat mõõdukat naha kahvatust, kerget ikterust ja kerget splenomegaaliat.

3. Äge intravaskulaarne hemolüüs.

Esineb pealtnäha tervetel lastel pärast ravimite võtmist, harvemini seoses vaktsineerimise, viirusinfektsiooni, diabeetilise atsidoosiga.

Praegu on glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkuse korral tuvastatud 59 potentsiaalset hemolüütikut. Hemolüüsi tingimata põhjustavate ravimite rühma kuuluvad: malaariavastased ravimid, sulfonamiidid, nitrofuraanid.

Äge intravaskulaarne hemolüüs tekib tavaliselt 48-96 tundi pärast seda, kui patsient võtab oksüdeerivate omadustega ravimit.

Ravimid, mis põhjustavad hemolüüsi inimestel, kellel on erütrotsüütides glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi aktiivsuse puudulikkus

Kliiniliselt olulist hemolüüsi põhjustavad ravimid	Ravimid, millel mõnel juhul on hemolüütiline toime, kuid mis ei põhjusta kliiniliselt olulist hemolüüsi "normaalsetes" tingimustes (nt infektsiooni puudumisel)
Valuvaigistid ja palavikualandajad
Atsetaniliid	Fenatsetiin, atsetüülsalitsüülhape (suured annused), antipüriin, aminopüriin, para-aminosalitsüülhape
Malaariavastased ravimid
Pentakviin, pamakiin, primakiin, kinotsiid	Kinakriin (Atabriin), kiniin, klorokiin (Delagyl), pürimetamiin (Daraprim), plasmakiin
Sulfanilamiidi ravimid
Sulfanilamiid, sulfapüridiin, sulfatseetamiid, salaso-sulfapüridiin, sulfametoksüpüridasiin (sulfapüridasiin), sulfatsüülnaatrium, sulfametoksasool (bactrim)	Sulfadiasiin (sulfasiin), sulfatiasool, sulfamerasiin, sulfasoksasool
Nitrofuraanid
Furatsilliin, furasolidoon, furadoniin, furagiin, furasoliin, nitrofurantoiin
Sulfonid
Diaminodifenüülsulfoon, tiasoloon (promisool)	Sulfoksoon
Antibiootikumid
	Levomütsetiin (kloramfenikool), novobiotsiini naatriumsool, amfoteritsiin B
Tuberkulostaatilised ravimid
	Naatriumpara-ammonosalitsülaat (PAS-naatrium), isonikotiinhappe hüdrasiid, selle derivaadid ja analoogid (isoniatsiid, rimifoon, ftivasiid, tubasiid)
Muud ravimid
Naftoolid (naftaleen), fenüülhüdrasiin, toluidiinsinine, trinitrotolueen, neosalvarsaan, nalidoksiinhape (nevigramon)	Askorbiinhape, metüleensinine, dimerkaprool, K-vitamiin, kolhitsiin, nitritid
Taimsed tooted
	Laiad oad (Vicia fava), hübriidraudürt, põldhernes, isassõnajalg, mustikad, mustikad

Hemolüüsi raskusaste varieerub sõltuvalt ensüümipuudulikkuse astmest ja võetud ravimi annusest.

Kliiniliselt on ägeda hemolüütilise kriisi ajal lapse üldine seisund raske, esineb tugev peavalu ja palavik. Nahk ja kõvakest on kahvatud ja ikterilised. Maks on enamasti suurenenud ja valulik; põrn ei ole suurenenud. Täheldatakse korduvat sapiga oksendamist ja intensiivse värvusega väljaheidet. Ägeda intravaskulaarse hemolüüsi tüüpiline sümptom on musta õlle või kaaliumpermanganaadi tugeva lahuse värvusega uriin. Väga intensiivse hemolüüsi korral võib tekkida äge neerupuudulikkus ja DIC-sündroom, mis võib lõppeda surmaga. Pärast kriisi põhjustavate ravimite ärajätmist peatub hemolüüs järk-järgult.

4. Favism.

Seotud põldoa (Vicia fava) söömise või mõnede kaunviljade õietolmu sissehingamisega. Favism võib tekkida esimesel kokkupuutel ubadega või täheldada inimestel, kes on neid ube varem söönud, kuid kellel ei ole haiguse sümptomeid olnud. Patsientide seas on ülekaalus poisid. Favism mõjutab kõige sagedamini 1–5-aastaseid lapsi; väikelastel on protsess eriti raske. Haiguse ägenemised on võimalikud igas vanuses. Ajavahemik põldoa söömise ja hemolüütilise kriisi tekke vahel on mitu tundi kuni mitu päeva. Kriisi tekkele võivad eelneda prodromaalsed sümptomid: nõrkus, külmavärinad, peavalu, unisus, valu alaseljas, kõhus, iiveldus, oksendamine. Ägedat hemolüütilist kriisi iseloomustab kahvatus, kollatõbi, hemoglobinuuria, mis kestab kuni mitu päeva.

5. Asümptomaatiline vorm.

Laboratoorsed andmed

Glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkusega patsientide hemogrammis ilmneb erineva raskusastmega normokroomne hüperregeneratiivne aneemia. Retikulotsütoos võib olla märkimisväärne, mõnel juhul ulatudes 600–800% -ni, ilmuvad normotsüüdid. Täheldatakse anisopoikilotsütoosi, erütrotsüütide basofiilset punktsiooni, polükroomiat, mõnikord võib näha erütrotsüütide fragmente (skistotsüüte). Hemolüütilise kriisi alguses, samuti hemolüüsi kompenseerimise perioodil pärast vereproovi spetsiaalset värvimist võib erütrotsüütides leida Heinz-Ehrlichi kehasid. Kriisi ajal täheldatakse lisaks leukotsütoosi koos leukotsüütide valemi nihkega vasakule.

Biokeemiliselt täheldatakse bilirubiini kontsentratsiooni suurenemist kaudse bilirubiini tõttu, vaba plasma hemoglobiini taseme järsku tõusu ja hüpohaptoglobineemiat.

Luuüdi punktsioonis avastatakse erütroidse idu terav hüperplaasia, erütroidsete rakkude arv võib ulatuda 50–75% -ni müelokarüotsüütide koguarvust ja tuvastatakse erütrofagotsütoosi tunnused.

Glükoosi-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkuse kontrollimiseks erütrotsüütides kasutatakse ensüümi aktiivsuse otsese määramise meetodeid erütrotsüütides. Uuring viiakse läbi hemolüüsi kompenseerimise perioodil.

Haiguse pärilikkuse kinnitamiseks tuleb glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi aktiivsust määrata ka patsiendi sugulastel.

Diferentsiaaldiagnoos

Seda tehakse viirushepatiidi, teiste ensüümipuudulikkuse ja autoimmuunse hemolüütilise aneemia korral.

Glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi ravi

On vaja välistada hemolüüsi provotseerivate ravimite tarbimine. Soovitatav on võtta foolhapet.

Kui hemoglobiini kontsentratsioon langeb alla 60 g/l, tehakse asendusravi punaste vereliblede massiga (kvaliteedinõuded ja punaste vereliblede massi mahu arvutamine on esitatud allpool).

Splenektoomiat kasutatakse ainult sekundaarse hüpersplenismi tekkes, kuna operatsioon ei vii hemolüüsi lõpetamiseni.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]