Glutamaadi dekarboksülaasi vastased antikehad: mida test näitab ja kuidas seda tõlgendatakse

Glutamaadi dekarboksülaasi vastased antikehad on autoantikehad ensüümi glutamaadi dekarboksülaasi 65-kilodaltonilise isovormi vastu, mis osaleb närvikoes gamma-aminovõihappe sünteesis ja on ka pankrease saarekeste rakkude oluline autoantigeen. Seetõttu on sama analüüs leidnud end kahe meditsiinivaldkonna – diabetoloogia ja autoimmuunneuroloogia – kokkupuutepunktis. [1]

Diabetoloogias kasutatakse seda testi peamiselt autoimmuunse beetarakkude kahjustuse markerina ja ühe peamise 1. tüüpi diabeedi laboratoorse tunnusena. Neuroloogias on sellel erinev tähendus: kõrged tiitrid on palju murettekitavamad jäiga inimese sündroomi, autoimmuunse väikeaju ataksia, autoimmuunse entsefalopaatia, autoimmuunse epilepsia ja müelopaatia korral. [2]

Kõige levinum tõlgendusvea allikas on see, et positiivne tulemus ei näita automaatselt 1. tüüpi diabeeti ega neuroloogilist autoimmuunsündroomi. Tulemuse olulisuse määravad kliiniline kontekst, antikehade tase, kaasnevad sümptomid ja kõik muud samaaegselt tehtud testid. [3]

See test ei ole täiesti "haruldane" isegi väljaspool rasket patoloogiat. Mayo kliiniku labor näitab, et madalalt positiivseid väärtusi võib esineda ligikaudu 8%-l üle 50-aastastest tervetest inimestest. Lisaks seostatakse glutamaadi dekarboksülaasi vastaseid antikehi sageli teiste autoimmuunsete endokriinsete haigustega, sealhulgas autoimmuunse kilpnäärmehaiguse, perniciousaneemia, Addisoni tõve, vitiligo ja enneaegse munasarjade puudulikkusega. [4]

Seega pole õige küsimus mitte see, "kas antikehi üldse esineb", vaid see, "millises kliinilises stsenaariumis neid tuvastatakse?". Uue hüperglükeemiaga inimesel on see üks tõlgendusviis. Jäikuse, valulike lihasspasmide või ravimiresistentse fokaalse epilepsiaga inimesel on see hoopis teine. Just see eristus määrab analüüsi praktilise väärtuse. [5]

Olukord	Mis tavaliselt tähendab positiivset tulemust
Uus hüperglükeemia lapsel või noorel täiskasvanul	Toetab autoimmuunset 1. tüüpi diabeeti
Uus hüperglükeemia täiskasvanul, kellel puudub tüüpiline ainevahetusprofiil	Aitab kahtlustada aeglaselt algavat autoimmuundiabeeti täiskasvanutel
Kõrged tiitrid jäikuse ja spasmide taustal	Jäiga inimese sündroomi pärast on muret.
Kõrge tiiter ataksia, entsefaliidi või epilepsia korral	Toetab autoimmuunset neuroloogilist spektrit
Madal tiiter ilma sümptomiteta üle 50-aastasel inimesel	Ei pruugi olla kohest kliinilist tähtsust

Laboratoorsete ja kliiniliste allikate põhjal. [6]

Kuidas glutamaadi dekarboksülaasi antikehad on seotud 1. tüüpi diabeediga

1. tüüpi suhkurtõve korral on glutamaadi dekarboksülaasi vastased antikehad ühed peamised saarekeste autoantikehad. ARUP loetleb need viie peamise diagnostilise huvi pakkuva autoantikeha markeri hulgas koos insuliini, saarekeste türosiinfosfataasi antigeen 2, saarekeste tsütoplasmaatiliste antikehade ja tsinktransporter 8 antikehadega. Neid antikehi saab tuvastada aastaid enne kliiniliste sümptomite ilmnemist. [7]

Praegune kontseptsioon käsitleb 1. tüüpi diabeeti etapiviisilise protsessina. USA haiguste tõrje ja ennetamise keskused (CDC) näitavad, et 1. etapp algab kahe või enama diabeediga seotud autoantikeha olemasolu, normaalse glükeemia ja sümptomite puudumisega. 2. etapp tähistab samu kahte või enamat autoantikeha, kuid ebanormaalse glükeemiaga. 3. etapp on kliiniliselt väljendunud diabeet koos sümptomitega. [8]

See on eriti oluline perekondliku sõeluuringu puhul. Inimestel, kellel on esimese astme sugulane, kellel on 1. tüüpi diabeet, on risk ligikaudu 15 korda suurem kui üldpopulatsioonis ja neile tuleks pakkuda sõeluuringut. USA haiguste tõrje ja ennetamise keskused soovitavad samuti alustada sõeluuringut juba 2. eluaastast. [9]

Varajasel avastamisel pole mitte ainult teoreetiline, vaid ka praktiline väärtus. USA haiguste tõrje ja ennetamise keskused rõhutavad, et 1. tüüpi diabeet muutub diabeetilise ketoatsidoosi järel sageli „hädaolukorra diagnoosiks“ ning sõeluuring ja jälgimine aitavad haigust varem avastada ja vähendada raske vormi riski. [10]

Siiski ei ole ühest antikehast usaldusväärse riski hindamiseks tavaliselt piisav. ARUP soovitab tellida vähemalt kaks autoantikeha, kui eesmärk on kinnitada diabeedi autoimmuunset olemust, ning enamikul juhtudel alustada glutamaadi dekarboksülaasi antikehadega ja lisada paneelist vähemalt üks marker. Kliinilise 1. tüüpi diabeedi risk on eriti kõrge kahe või enama positiivse autoantikeha korral. [11]

Mis on diabeetoloogias oluline?	Praktiline tähtsus
Glutamaadi dekarboksülaasi vastased antikehad on osa saarekeste tuumapaneelist	Aitab kinnitada diabeedi autoimmuunset etioloogiat
Need võivad ilmneda aastaid enne sümptomite ilmnemist.	Võimaldab avastada haiguse algstaadiumis
Kahel või enamal autoantikehal on kõrgeim prognostiline väärtus	Nõuab ettevalmistamist ja jälgimist
Perekonna ajalugu suurendab riski dramaatiliselt	Esimese astme sugulased võivad sõeluuringust kasu saada
Sõeluuring aitab vähendada diabeetilise ketoatsidoosi tekkimise tõenäosust.	Parandab varajase avastamise ohutust

ARUPi ja USA haiguste tõrje ja ennetamise keskuste andmetel. [12]

Mida see test täiskasvanutel tähendab ja miks on see oluline aeglaselt algava autoimmuunse diabeedi korral?

Täiskasvanutel on glutamaadi dekarboksülaasi antikehade positiivset testi sageli raskem tõlgendada kui lastel. Riiklik Diabeedi ja Seede- ja Neeruhaiguste Instituut (NIDHD) märgib, et mõnedel täiskasvanutel on veres autoantikehad, kuid sümptomid tekivad aeglasemalt kui enamikul klassikalise 1. tüüpi diabeediga patsientidel. Seda varianti nimetatakse sageli täiskasvanute latentseks autoimmuunseks diabeediks. [13]

StatPearlsi andmetel kasutatakse selle variandi puhul tavaliselt kolme kriteeriumi: vanus üle 30 aasta, positiivsete saarekeste rakkude autoantikehade olemasolu ja insuliinivajaduse puudumine vähemalt esimese 6 kuu jooksul pärast diagnoosi. See ei tee haigust "kergeks", kuid selgitab, miks seda sageli II tüüpi diabeediga segi aetakse. [14]

Täiskasvanute puhul on vale klassifitseerimine tavaline. StatPearls rõhutab, et täiskasvanute latentne autoimmuunne diabeet ühendab endas nii 1. kui ka 2. tüüpi diabeedi tunnuseid, mistõttu on seda ilma autoantikehade testimiseta lihtne märkamata jätta. Riiklik Diabeedi ja Seede- ja Kidneyhaiguste Instituut (NIDLD) väidab samuti selgesõnaliselt, et kui diabeedi tüüp on ebaselge, kasutavad arstid haiguse olemuse selgitamiseks autoantikehi ja C-peptiidi. [15]

Just selles rühmas on glutamaadi dekarboksülaasi vastased antikehad eriti väärtuslikud. ARUP näitab, et autoantikehade testid on eriti kasulikud lastel ja täiskasvanutel, kellel puuduvad traditsioonilised II tüüpi diabeedi riskifaktorid, samuti täiskasvanute rasketel juhtudel, kui on vaja eristada haiguse autoimmuunseid ja metaboolseid variante. [16]

See muudab praktiliselt patsientide ravi. Kui täiskasvanul, kellel on äsja tekkinud hüperglükeemia ja näiliselt "atüüpiline" II tüüpi suhkurtõbi, avastatakse glutamaadi dekarboksülaasi vastased antikehad, suurendab see varasema insuliinivajaduse tõenäosust, jääkinsuliini sekretsiooni hoolikamat jälgimist ja kaasuvate autoimmuunhaiguste hoolikamat otsimist. [17]

Märk	Aeglaselt algav autoimmuunne diabeet täiskasvanutel	II tüüpi suhkurtõbi
Debüüdi vanus	Tavaliselt täiskasvanu	Tavaliselt täiskasvanu
Glutamaadi dekarboksülaasi antikehad	Sageli positiivne	Tavaliselt negatiivne
Insuliinivajadus esimestel kuudel	Võib puududa	Sageli puudub
Haiguse olemus	Autoimmuunne beetarakkude kahjustus	Valdavalt insuliiniresistentsus ja suhteline insuliinipuudulikkus
C-peptiidi eelised	Kõrge jääksekreedi selgitamiseks	See võib samuti kasulik olla, aga teises kontekstis.

Põhineb riikliku diabeedi- ja seede- ning neeruhaiguste instituudi, StatPearlsi ja ARUPi andmetel. [18]

Miks on kõrged tiitrid neuroloogiliste haiguste hoiatusmärk?

Neuroloogias muutub testi olulisus dramaatiliselt. Mayo kliinik märgib, et glutamaadi dekarboksülaasi 65-kilodaltonilise isovormi vastaste antikehade kõrge tiiter, st 20 nmol liitri kohta ja rohkem, esineb mitmete autoimmuunsete neuroloogiliste haiguste, sealhulgas rigiidse inimese sündroomi, autoimmuunse väikeaju ataksia, ajutüve entsefaliidi, autoimmuunse epilepsia ja teiste müelopaatiate korral. [19]

Jäiga inimese sündroomil on eriline koht. Mayo kliiniku andmetel esineb klassikalise jäiga inimese sündroomi kõrge tiiter ligikaudu 93%-l patsientidest. USA riiklik neuroloogiliste häirete ja insuldi instituut rõhutab, et bensodiasepiinid on selle seisundi korral abiks ning intravenoosne immunoglobuliin on osutunud tõhusaks jäikuse ja müra-, puudutus- ja stressitundlikkuse vähendamisel. [20]

Oluline on märkida, et neuroloogiliste vormide puhul ei piisa ainult "mõne" antikeha tuvastamisest seerumis. ARUP soovitab fenotüübipõhist testimist, kui kahtlustatakse jäiga inimese sündroomi ja sellega seotud sündroome, ning kui seerumi tiiter on madal, täiendada uuringut tserebrospinaalvedeliku testiga diagnoosi kinnitamiseks. [21]

Kaasaegsetes ülevaadetes kasutatakse juba terminit „glutamaatdekarboksülaasi vastaste antikehadega seotud haiguste spekter“. See spekter hõlmab lisaks jäiga inimese sündroomile ka autoimmuunset ataksiat, limbilist entsefaliiti, mõningaid ravimiresistentseid fokaalse epilepsia vorme ja teisi närvisüsteemi ülierutuvuse sündroome. [22]

Siiski ei saa madalat või mõõdukat tiitrit ilma tüüpilise neuroloogilise pildita automaatselt pidada neuroloogilise autoimmuunhaiguse tõendiks. Mayo kliinik rõhutab konkreetselt, et madalad tiitrid on palju tüüpilisemad diabeedi kontekstis ja neid võib leida ka mõnedel pealtnäha tervetel vanematel inimestel. See on üks peamisi põhjuseid, miks neuroloogias on eriti oluline korreleerida tiitrit, fenotüüpi ja tserebrospinaalvedeliku andmeid. [23]

Neuroloogiline kontekst	Millist rolli mängib analüüs?
Jäiga inimese sündroom	Üks olulisemaid seroloogilisi markereid
Autoimmuunne tserebellaarne ataksia	Toetab haiguse autoimmuunset olemust
Autoimmuunne epilepsia	See võib aidata rasketel juhtudel, eriti kõrge tiitri korral.
Limbiline entsefaliit ja müelopaatia	Peetakse osaks autoimmuunsete sündroomide spektrist
Madal positiivne tulemus ilma tüüpilise neuroloogiata	See iseenesest ei ole diagnoosimiseks piisav.

Mayo kliiniku, ARUPi ja kaasaegsete ülevaadete andmete põhjal. [24]

Kuidas tulemusi õigesti tõlgendada ja kus tehakse kõige sagedamini vigu

Kõige kasulikum praktiline eristamine on madala ja kõrge tiitri vahel. Mayo kliinik näitab, et väärtused 0,03–19,9 nmol/l on sagedamini seotud diabeediga, samas kui väärtused 20 nmol/l ja üle selle on palju tugevamalt seotud autoimmuunsete neuroloogiliste sündroomidega. Seega võib sama väide „positiivne test” tähistada põhimõtteliselt erinevaid kliinilisi stsenaariume. [25]

Diabetoloogias on testi tundlikkus hea, kuid mitte absoluutne. Mayo kliiniku andmetel on madalad tiitrid ligikaudu 80%-l 1. tüüpi diabeediga patsientidest ja vähem kui 5%-l 2. tüüpi diabeediga patsientidest. ARUP iseloomustab äsja diagnoositud 1. tüüpi diabeedi tundlikkust mõõdukana ja spetsiifilisust kõrgena. See tähendab, et negatiivne tulemus ei välista täielikult autoimmuunset diabeeti. [26]

Teine levinud veaallikas on see, et glutamaadi dekarboksülaasi vastaseid antikehi ei kasutata diabeedi diagnoosimiseks. Riiklik Diabeedi ja Seede- ja Kidneyhaiguste Instituut (NIDHD) rõhutab, et diabeet diagnoositakse glükoosi ja glükeeritud hemoglobiini taseme põhjal, samas kui autoantikehi kasutatakse diabeedi tüübi määramiseks. ARUP väidab ka otsesõnu, et autoantikehade teste ei kasutata diabeedi diagnoosimiseks iseenesest. [27]

Kolmas viga on ainult ühe markeri tellimine ja probleemi lahendatuks kuulutamine. ARUP soovitab diabeedi autoimmuunse olemuse uurimisel testida vähemalt kahte antikeha ja kui üks autoantikeha tuvastatakse, hinnata ka teisi, kuna just mitme autoantikeha profiil suurendab kõige tugevamalt 1. tüüpi diabeedi riski. [28]

Teine lõks on seotud insuliinivastaste antikehadega. Kui inimene saab insuliini kauem kui kaks nädalat, võib selline test muutuda valepositiivseks manustatud ravimi immuunvastuse tõttu. Sellistel juhtudel säilitavad glutamaadi dekarboksülaasi vastased antikehad tavaliselt suurema diagnostilise väärtuse protsessi autoimmuunse olemuse kindlakstegemisel. [29]

Levinud viga	Miks see viga on?	Korrektsem lähenemine
Mõelge igale positiivsele tulemusele diagnoosina	Tähendus sõltub tiitrist ja kliinilisest kontekstist.	Hinnake sümptomeid, glükoosi, C-peptiidi, teiste autoantikehade taset, tehke neuroloogilist läbivaatust ja tserebrospinaalvedeliku uuringut.
Negatiivse tulemuse korral välistage autoimmuunne diabeet.	Tundlikkus on puudulik	Kasutuspaneel ja kliiniline hindamine
Kasutage glükoosi ja glükeeritud hemoglobiini asemel antikehi	Nad ei diagnoosi diabeeti ennast.	Esmalt diagnoosige diabeet ja seejärel määrake selle tüüp.
Piirang 1 autoantikehaga	Paneel hindab riski ja etioloogiat täpsemalt	Kombineerige glutamaadi dekarboksülaasi antikehad teiste markeritega
Ärge võtke tiitrit arvesse	Madalatel ja kõrgetel väärtustel on erinev kliiniline tähendus.	Seo antikehade tase haiguse fenotüübiga

Mayo kliiniku, ARUPi ja riikliku diabeedi- ja seede- ning neeruhaiguste instituudi andmetel. [30]

Mida teha pärast positiivset testi: Ravi sõltub haigusest, mitte antikehadest.

Kui diabeedi kontekstis leitakse positiivne test, ei ravita mitte antikehi endid, vaid aluseks olevat autoimmuundiabeeti või selle algstaadiume. Riiklik Diabeedi ja Seede- ja Kidneyhaiguste Instituut (NIDK) tuletab meelde, et kliinilise 1. tüüpi diabeedi korral vajab inimene ellujäämiseks insuliini ning autoantikehade staatus aitab mõista haiguse põhjust, kuid ei asenda ravi ennast. [31]

Kui inimesel on 1. tüüpi diabeedi 2. staadium, on haigust modifitseeriv sekkumine juba saadaval. USA Toidu- ja Ravimiamet ning Euroopa Ravimiamet on märkinud, et teplizumab on heaks kiidetud 1. tüüpi diabeedi 2. staadiumiga täiskasvanutel ja lastel vanuses 8 aastat ja vanemad haiguse progresseerumise edasilükkamiseks 3. staadiumisse. Euroopa Ravimiameti andmetel oli 3. staadiumi mediaanaeg ravi korral ligikaudu 50 kuud ja platseebo korral ligikaudu 25 kuud. [32]

Pärast positiivset perekondlikku või prekliinilist sõeluuringut ei tohiks järgmine samm olla juhuslik korduvtest, vaid suunamine endokrinoloogi juurde ja glükeemilise staadiumi määramine. USA haiguste tõrje ja ennetamise keskused soovitavad pärast kahte või enamat positiivset autoantikeha tulemust korduvalt kinnitada, glükoosi testida ja endokrinoloogi juures edasist järelkontrolli teha. [33]

Kui neuroloogilises kontekstis tuvastatakse glutamaadi dekarboksülaasi antikehad, kohandatakse ravi konkreetsele sündroomile. Jäiga inimese sündroomi puhul näitavad USA riikliku neuroloogiliste häirete ja insuldi instituudi ametlikud juhised bensodiasepiinide ja intravenoosse immunoglobuliini kasulikkust. Laiemas autoimmuunse neuroloogilise spektri osas võib ravi hõlmata ka teisi immuunpõhiseid ravimeetodeid, kuid valik sõltub fenotüübist, raskusastmest ja seerumi ning tserebrospinaalvedeliku toetavatest andmetest. [34]

Peamine praktiline järeldus on järgmine: glutamaadi dekarboksülaasi vastased antikehad on väga kasulik marker, kuid mitte iseseisev ravi sihtmärk. Diabetoloogias aitavad need tuvastada haiguse autoimmuunset olemust ja valida jälgimise või varajase sekkumise tee. Neuroloogias aitavad need toetada autoimmuunsündroomi diagnoosimist ning määrata edasise kinnituse ja ravi. Kuid kõigil juhtudel ravitakse haigust, mitte testivormil olevat numbrit. [35]

Pärast positiivset testi	Mida nad tavaliselt järgmisena teevad?
Kahtlustatav 1. tüüpi diabeet	Nad kinnitavad diabeedi tüüpi, hindavad glükoosi, C-peptiidi ja teisi autoantikehi.
2 või enam autoantikeha ilma sümptomiteta	Nad määravad haiguse staadiumi ja korraldavad jälgimist
1. tüüpi diabeedi 2. etapp	Teplizumabiga edasilükatud ravi arutatakse võimaluse ja näidustuse korral.
Kahtlustatav jäiga inimese sündroom	Tehakse täiendav neuroloogiline uuring, sageli koos tserebrospinaalvedeliku analüüsiga.
Kõrge tiiter ilma selge fenotüübita	Nad otsivad pigem kinnitavat kliinilist sündroomi kui ravivad tulemust eraldi.

Põhineb USA riikliku diabeedi- ja seede- ning neeruhaiguste instituudi, USA haiguste tõrje ja ennetamise keskuste, USA toidu- ja ravimiameti, Euroopa ravimiameti ja ARUPi andmetel. [36]

KKK

Kas glutamaatdekarboksülaasi vastased antikehad tähendavad kindlasti 1. tüüpi diabeeti?
Ei. Need toetavad diabeedi autoimmuunset olemust, kuid ei diagnoosi iseenesest diabeedi olemasolu ega selle staadiumi. Selleks on vaja glükoosi ja glükeeritud hemoglobiini taset ning seejärel kasutatakse haiguse tüübi määramiseks autoantikehade profiili. [37]

Kas täiskasvanu, kellel on positiivsed antikehad, saab esialgu ilma insuliinita hakkama?
Jah. See on võimalik aeglaselt algava täiskasvanute autoimmuunse diabeedi korral, mille sümptomid ja insuliinivajadus tekivad aeglasemalt kui klassikalise 1. tüüpi diabeedi korral. Seetõttu liigitatakse selle fenotüübiga täiskasvanud sageli ekslikult 2. tüüpi diabeediga patsientideks. [38]

Kas kõrge tiiter viitab alati neuroloogilisele häirele?
Ei, aga kõrge tiiter on autoimmuunse neuroloogilise spektri puhul palju murettekitavam kui tavaliselt diabeediga seotud madal tase. Kinnitamiseks on vaja sümptomeid ja sageli täiendavaid uuringuid, sealhulgas tserebrospinaalvedeliku analüüsi. [39]

Kas on võimalik saada positiivne tulemus ja mitte haigestuda?
Jah. Madalat positiivset tulemust võib leida ka mõnedel pealtnäha tervetel eakatel. Lisaks ei tähenda ühe autoantikeha olemasolu tingimata 1. tüüpi diabeedi peaaegu vältimatut kliinilist arengut. Suurim risk on seotud mitmete autoantikehade kinnitusega. [40]

Kas autoimmuunse diabeedi kahtluse korral tuleks testida ainult glutamaadi dekarboksülaasi antikehi?
Üldiselt mitte. ARUP soovitab testida vähemalt kahte autoantikeha ja enamikul juhtudel kasutada glutamaadi dekarboksülaasi antikehi koos vähemalt ühe teise markeriga. [41]

Kas glutamaadi dekarboksülaasi vastased antikehad ise ravivad?
Ei. Need ravivad kas 1. tüüpi diabeeti ja selle algstaadiume või spetsiifilist autoimmuunset neuroloogilist haigust. Antikehad on oluline biomarker, kuid mitte iseseisev terapeutiline sihtmärk. [42]

Ekspertide põhipunktid

Kevan Herold, MD, Yale'i Meditsiinikoolist, on 1. tüüpi autoimmuunse diabeedi ekspert. Tema ametlik profiil Yale'i Meditsiinikoolis ja materjalid Riiklikust Diabeedi ja Seede- ja Neeruhaiguste Instituudist (NIDDK) rõhutavad, et tema töö keskendub autoimmuunse diabeedi varajastele staadiumitele, sõeluuringutele ja sekkumistele, mis võivad kliinilist avaldumist edasi lükata. Glutamaadi dekarboksülaasi antikehade praktiline tähendus on järgmine: need antikehad ei ole olulised mitte "laboratoorse kurioosumina", vaid osana strateegiast haiguse varajaseks avastamiseks enne diabeetilist ketoatsidoosi ja beetarakkude funktsiooni täielikku kadu. [43]

Andrew McKeown on neuroloogia ja laborimeditsiini professor Mayo kliiniku meditsiini- ja teaduskolledžis. Tema Mayo kliiniku profiil näitab, et ta on spetsialiseerunud autoimmuunsele entsefaliidile, autoimmuunsele ataksiale, autoimmuunsetele liikumishäiretele ja jäiga inimese sündroomile. Praktiline punkt on siin ülioluline: glutamaadi dekarboksülaasi antikehade kõrgeid tiitreid tuleks hinnata neuroloogilises kontekstis ja mitte automaatselt seostada diabeedi või juhusliku leiuga. [44]

Müncheni Helmholtzi Diabeediuuringute Instituudi direktor ja Müncheni Tehnikaülikooli professor, meditsiinidoktor Anette-Gabriele Ziegler rõhutab, et tema peamised uurimisvaldkonnad on 1. tüüpi diabeedi loomulik kulg, ennustavad markerid ja varajane ennetamine. Selle teema praktilised tagajärjed on järgmised: glutamiinhappe dekarboksülaasi vastased antikehad on eriti väärtuslikud aeglaste ja varajaste autoimmuunprotsesside markerina, kuid nende suurim ennustusvõime saavutatakse kombineerituna teiste autoantikehade ja hoolika jälgimisega. [45]