Panhypopituitarism - teabe ülevaade

Panhüpopituitarism viitab endokriinse puudulikkuse sündroomile, mis põhjustab hüpofüüsi eessagara osalist või täielikku funktsiooni kaotust. Patsientidel on väga mitmekesine kliiniline pilt, mille esinemine on tingitud spetsiifiliste troopiliste hormoonide puudulikkusest (hüpopituitarism). Diagnoos hõlmab spetsiifilisi laboratoorseid uuringuid, mille käigus mõõdetakse hüpofüüsi hormoonide basaalset taset ja nende taset pärast erinevaid provokatiivseid teste. Ravi sõltub patoloogia põhjusest, kuid tavaliselt seisneb see kasvaja kirurgilises eemaldamises ja asendusravi määramises.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Hüpofüüsi funktsiooni vähenemise põhjused

Hüpofüüsiga otseselt seotud põhjused (primaarne hüpopituitarism)

• Kasvajad:
  • Hüpofüüsi adenoomid.
  • Kraniofarüngioomid
• Hüpofüüsi koe infarkt või isheemiline nekroos:
• Hemorraagiline infarkt (hüpofüüsi apopleksia või rebend) - sünnitusjärgne (Sheehani sündroom) või suhkurtõve või sirprakulise aneemia korral.
• Vaskulaarne tromboos või aneurüsm, eriti sisemise unearteri puhul
• Nakkuslikud ja põletikulised protsessid: meningiit (tuberkuloosi etioloogiaga, põhjustatud teistest bakteritest, seen- või malaaria etioloogiaga). Hüpofüüsi abstsessid. Sarkoidoos.
• Infiltratiivsed protsessid: hemokromatoos.
• Langerhansi rakkude granulomatoos (histiotsütoos - Hand-Schuler-Christiani tõbi)
• Idiopaatiline, isoleeritud või mitmekordne hüpofüüsihormoonide puudulikkus
• Iatrogeenne:
• Kiiritusravi.
• Kirurgiline eemaldamine
• Hüpofüüsi autoimmuunne düsfunktsioon (lümfotsütaarne hüpofüsiit)

Hüpotalamuse patoloogiaga otseselt seotud põhjused (sekundaarne hüpopituitarism)

• Hüpotalamuse kasvajad:
  • Epidendümoomid.
  • Meningioomid.
  • Kasvaja metastaasid.
  • Pinealoom (käbinäärme kasvaja)
• Põletikulised protsessid, näiteks sarkoidoos
• Isoleeritud või mitmekordne hüpotalamuse neurohormooni puudulikkus
• Hüpofüüsi varre operatsioon
• Trauma (mõnikord seotud kolju basaalmurdudega)

Panhüpopituitarismi muud põhjused

[ 4 ]

Panhüpopituitarismi sümptomid

Kõik kliinilised tunnused ja sümptomid on otseselt seotud selle patoloogia otsese põhjusega ning on seotud vastavate hüpofüüsihormoonide puudulikkuse või täieliku puudumisega. Manifestatsioonid avalduvad tavaliselt järk-järgult ja patsient ei pruugi neid märgata; mõnikord on haigusele iseloomulikud ägedad ja erksad ilmingud.

Reeglina väheneb esmalt gonadotropiinide hulk, seejärel GH ning lõpuks TSH ja AKTH. Siiski on juhtumeid, kus esmalt vähenevad TSH ja AKTH tase. ADH puudulikkus on üsna harva primaarse hüpofüüsi patoloogia tagajärg ning kõige tüüpilisem on hüpofüüsi varre ja hüpotalamuse kahjustuse korral. Hüpofüüsi hormoonide täieliku puudulikkuse (panhüpopituitarism) korral väheneb kõigi endokriinsete sihtnäärmete funktsioon.

Hüpofüüsi luteiniseeriva hormooni (LH) ja folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) puudulikkus lastel viib seksuaalse arengu hilinemiseni. Premenopausis naistel tekib amenorröa, libiido väheneb, sekundaarsed seksuaalomadused kaovad ja täheldatakse viljatust. Meestel erektsioonihäired, munandite atroofia, libiido langus, sekundaarsed seksuaalomadused kaovad ja spermatogenees väheneb koos järgneva viljatusega.

GH puudulikkus võib kaasa aidata väsimusele, kuid täiskasvanutel on see tavaliselt asümptomaatiline ja kliiniliselt tuvastamatu. Hüpoteesi, et GH puudulikkus kiirendab ateroskleroosi, ei ole tõestatud. TSH puudulikkus põhjustab hüpotüreoidismi, mille sümptomiteks on näo turse, hääle kähedus, bradükardia ja suurenenud külmatundlikkus. AKTH puudulikkus põhjustab neerupealise koore funktsiooni vähenemist ja vastavaid sümptomeid (väsimus, impotentsus, stressitaluvuse vähenemine ja vastupanuvõime infektsioonidele). Primaarsele neerupealiste puudulikkusele iseloomulikku hüperpigmentatsiooni AKTH puudulikkuse korral ei tuvastata.

Hüpotalamuse kahjustus, mis põhjustab hüpopituitarismi, võib põhjustada ka isu kontrollkeskuse häireid, mille tulemuseks on anorexia nervosa sarnane sündroom.

Sheehani sündroom, mis tekib naistel sünnitusjärgsel perioodil, on hüpovoleemia ja šoki tagajärjel tekkinud hüpofüüsi nekroosi tagajärg, mis tekkis sünnituse ajal ootamatult. Pärast sünnitust naised ei imeta ning patsiendid võivad kurta suurenenud väsimuse ja juuste väljalangemise üle häbemepiirkonnas ja kaenlaalustes.

Hüpofüüsi apopleksia on terviklik sümptomite kompleks, mis tekib kas hemorraagilise näärmeinfarkti tagajärjel või muutumatu hüpofüüsikoe taustal või sagedamini hüpofüüsikoe kokkusurumisel kasvaja poolt. Ägedate sümptomite hulka kuuluvad tugev peavalu, kange kael, palavik, nägemisvälja defektid ja silmamotoorika lihaste halvatus. Tekkiv turse võib hüpotalamust kokku suruda, mis võib põhjustada uinuvat teadvusehäiret või koomat. Erineva astme hüpofüüsi düsfunktsioon võib tekkida äkki ning patsiendil võib tekkida kollapsiseisund AKTH ja kortisooli puudulikkuse tõttu. Tserebrospinaalvedelikus on sageli verd ja MRI näitab hemorraagia märke.

Panhüpopituitarismi diagnoosimine

Kliinilised tunnused on sageli mittespetsiifilised ja diagnoos tuleb kinnitada enne, kui patsiendile eluaegset asendusravi soovitatakse.

Hüpofüüsi talitlushäireid saab ära tunda neurogeense anoreksia, kroonilise maksahaiguse, lihasdüstroofia, autoimmuunse polüendokriinse sündroomi ja teiste endokriinsete organite patoloogia kliiniliste tunnuste olemasolu järgi. Kliiniline pilt võib olla eriti segane, kui samaaegselt on vähenenud rohkem kui ühe endokriinse organi funktsioon. Tuleks tõestada hüpofüüsi struktuuripatoloogia ja neurohormonaalse puudulikkuse olemasolu.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Visualiseerimiseks vajalikud proovid

Kõigil patsientidel peaksid olema spetsiaalsete kontrastainetega tehtud kõrge eraldusvõimega kompuutertomograafia (KT) või magnetresonantstomograafia (MRT) positiivsed tulemused (struktuuriliste kõrvalekallete, näiteks hüpofüüsi adenoomide välistamiseks). Positronemissioontomograafiat (PET), mida on kasutatud vähestes spetsialiseeritud keskustes, tehakse rutiinses kliinilises praktikas harva. Kui tänapäevane neuroradioloogiline uuring pole võimalik, saab sella turcica lihtsa lateraalse koonuskiire kraniograafiaga tuvastada üle 10 mm läbimõõduga hüpofüüsi makroadenoomi. Tserebraalne angiograafia on näidustatud ainult siis, kui muud diagnostilised testid näitavad parasellaarseid vaskulaarseid kõrvalekaldeid või aneurüsme.

Generaliseerunud hüpopituitarismi diferentsiaaldiagnoos teiste haigustega

Patoloogia	Diferentsiaaldiagnostilised kriteeriumid
Neurogeenne anoreksia	Naiste ülekaal, kahheksia, ebanormaalne söögiisu ja oma keha ebapiisav hindamine, sekundaarsete sugutunnuste säilimine, välja arvatud amenorröa, GH ja kortisooli kõrgenenud basaaltasemed
Alkohoolne maksahaigus või hemokromatoos	Kinnitatud maksahaigus, vastavad laboratoorsed näitajad
Düstroofne müotoonia	Progresseeruv nõrkus, enneaegne kiilaspäisus, katarakt, kiirenenud kasvu välised tunnused, vastavad laboratoorsed näitajad
Polüendokriinne autoimmuunne sündroom	Hüpofüüsi hormoonide sobiv tase

[ 8 ], [ 9 ]

Laboratoorne diagnostika

Diagnostiline arsenal peaks peamiselt hõlmama THG ja AKTH puudulikkuse teste, kuna mõlemad neurohormonaalsed puudulikkused vajavad pikaajalist elukestvat ravi. Teiste hormoonide testid on välja toodud allpool.

Vaba T4 ja TSH tasemed tuleks määrata. Generaliseerunud hüpopituitarismi korral on mõlema hormooni tase tavaliselt madal. Võib esineda juhtumeid, kus TG tase on normaalne ja T4 tase madal. Seevastu kõrge TG tase koos madala vaba T4 tasemega viitab primaarsele kilpnäärme patoloogiale.

Sünteetilise türeotropiini vabastava hormooni (TRH) intravenoosne boolusannus annuses 200–500 mcg 15–30 sekundi jooksul võib aidata tuvastada patsiente, kellel on hüpotaalamuse patoloogia, mis põhjustab hüpofüüsi düsfunktsiooni, kuigi seda testi kliinilises praktikas eriti sageli ei kasutata. Plasma TSH taset määratakse tavaliselt 0, 20 ja 60 minutit pärast süstimist. Kui hüpofüüsi funktsioon on normaalne, peaks plasma TSH tase tõusma üle 5 RÜ/l, saavutades maksimaalse kontsentratsiooni 30 minutit pärast süstimist. Hüpotalamuse patoloogiaga patsientidel võib esineda plasma TSH taseme hilinenud tõus. Siiski on mõnedel primaarse hüpofüüsi haigusega patsientidel ka TSH taseme hilinenud tõus.

Seerumi kortisooli tase üksi ei ole usaldusväärne näitaja hüpofüüsi-neerupealise telje düsfunktsioonist. Seetõttu tuleks kaaluda ühte mitmest provokatiivsest testist. Üks AKTH reservi hindamiseks kasutatav test (mis on ka hea näitaja GH ja prolaktiini reservi hindamiseks) on insuliinitaluvuse test. Lühitoimelist insuliini annuses 0,1 U/kg kehakaalu kohta süstitakse intravenoosselt 15–30 sekundi jooksul ning seejärel testitakse venoosset verd GH, kortisooli ja basaalse glükoositaseme suhtes (enne insuliini manustamist) ning 20, 30, 45, 60 ja 90 minutit pärast süstimist. Kui venoosse vere glükoositase langeb alla 40 mg/ml (alla 2,22 mmol/l) või tekivad hüpoglükeemia sümptomid, peaks kortisooli tase tõusma ligikaudu > 7 μg/ml või > 20 μg/ml.

(ETTEVAATUST: See test on riskantne patsientidel, kellel on diagnoositud panhüpopituitarism või suhkurtõbi, ja eakatel ning on vastunäidustatud raske südame isheemiatõve või epilepsiaga patsientidele. Test tuleb läbi viia arsti järelevalve all.)

Tavaliselt põhjustab test ainult mööduvat õhupuudust, tahhükardiat ja ärevust. Kui patsiendid kurdavad südamepekslemise, minestamise või hoogude üle, tuleb test kohe lõpetada, manustades kiiresti intravenoosselt 50 ml 50% glükoosilahust. Ainult insuliinitaluvuse testi tulemused ei erista primaarset (Addisoni tõbi) ja sekundaarset (hüpopituitarism) neerupealiste puudulikkust. Diagnostilisi teste, mis võimaldavad sellist diferentsiaaldiagnoosi ja hüpotaalamuse-hüpofüüsi-neerupealiste telje funktsiooni hindamist, kirjeldatakse allpool pärast Addisoni tõve kirjeldust. Alternatiiviks eespool kirjeldatud provokatiivsele testile on kortikotropiini vabastava hormooni (CRF) test. CRF-i manustatakse intravenoosselt jugavoolu teel annuses 1 mcg/kg. Plasma AKTH ja kortisooli taset mõõdetakse 15 minutit enne süstimist ning 15, 30, 60, 90 ja 120 minutit pärast süstimist. Kõrvaltoimete hulka kuuluvad ajutine näo punetus, metallimaitse suus ja mööduv hüpotensioon.

Tavaliselt mõõdetakse prolaktiini taset ja see on suure hüpofüüsi kasvaja korral sageli 5 korda normist kõrgem, isegi juhtudel, kui kasvajarakud prolaktiini ei tooda. Kasvaja surub mehaaniliselt hüpofüüsi varre kokku, takistades dopamiini vabanemist, mis omakorda pärsib prolaktiini tootmist ja vabanemist hüpofüüsi poolt. Sellise hüperprolaktineemiaga patsientidel esineb sageli sekundaarne hüpogonadism.

LH ja FSH basaaltaseme mõõtmine on optimaalne viis hüpopituitarismi hindamiseks postmenopausis naistel, kes ei kasuta eksogeenseid östrogeene ja kellel vereringes oleva gonadotropiini kontsentratsioon on tavaliselt kõrge (>30 mIU/ml). Kuigi teistel panhüpopituitarismiga patsientidel on gonadotropiini tase tavaliselt madal, jääb nende tase siiski normi piiresse. Mõlema hormooni tase peaks suurenema vastusena 100 mcg gonadotropiini vabastava hormooni (GnRH) intravenoossele manustamisele, kusjuures LH saavutab haripunkti umbes 30 minutit ja FSH 40 minutit pärast GnRH manustamist. Hüpotalamuse-hüpofüüsi düsfunktsiooni korral võib aga GnRH manustamisele olla normaalne või vähenenud või üldse mitte reageerida. GnRH stimulatsioonile reageeriva LH ja FSH taseme tõusu keskmised väärtused on väga erinevad. Seetõttu ei võimalda eksogeense stimulatsiooni testi manustamine GnRH-ga primaarsete hüpotaalamuse häirete täpset eristamist primaarse hüpofüüsi patoloogiast.

GH puudulikkuse skriiningut ei soovitata täiskasvanutel teha, välja arvatud juhul, kui on ette nähtud GH-ravi (nt hüpopituitarismiga patsientidel, keda ravitakse täieliku asendusraviga seletamatu lihasjõu ja elukvaliteedi languse tõttu). GH puudulikkust kahtlustatakse, kui on puudulikud kaks või enam hüpofüüsi hormooni. Kuna vereringes oleva GH tase varieerub suuresti sõltuvalt kellaajast ja muudest teguritest, mistõttu on seda raske tõlgendada, kasutatakse laboripraktikas insuliinisarnast kasvufaktorit (IGF-1), mis peegeldab vereringes olevat GH-d. Madal IGF-1 tase viitab GH puudulikkusele, kuid normaalne tase ei välista seda. Sellisel juhul võib olla vajalik provokatiivne GH vabanemise test.

Hüpofüüsi funktsiooni hindamise kõige efektiivsem meetod on laboratoorse reaktsiooni hindamine mitme hormooni samaaegsele manustamisele. GH-d vabastav hormoon (1 μg/kg), kortikotropiini vabastav hormoon (1 μg/kg), türeotropiini vabastav hormoon (TRH) (200 μg/kg) ja gonadotropiini vabastav hormoon (GnRH) (100 μg/kg) manustatakse koos intravenoosselt jugavoolu abil 15-30 sekundi jooksul. Seejärel mõõdetakse teatud võrdsete ajavahemike järel 180 minuti jooksul venoosse vere glükoosisisaldust, kortisooli, GH, THG, prolaktiini, LH, FSH ja AKTH taset. Nende vabastavate faktorite (hormoonide) lõplik roll hüpofüüsi funktsiooni hindamisel on veel selgitamisel. Kõigi hormoonide taseme väärtuste tõlgendamine selles testis on sama, mis on eelnevalt igaühe puhul kirjeldatud.

Panhüpopituitarismi ravi

Ravi seisneb vastavate endokriinsete näärmete hormoonasendusravis, mille funktsioon on vähenenud. Kuni 50-aastastel täiskasvanutel (kaasa arvatud) ravitakse GH puudulikkust mõnikord GH-ga annuses 0,002–0,012 mg/kg kehakaalu kohta subkutaanselt üks kord päevas. Ravis on eriti oluline parem toitumine, lihasmassi suurenemine ja võitlus rasvumise vastu. Hüpotees, et GH asendusravi hoiab ära GH puudulikkusest tingitud süsteemse ateroskleroosi kiirenemise, ei ole kinnitust leidnud.

Juhtudel, kui hüpopituitarismi põhjustab hüpofüüsi kasvaja, tuleb koos asendusraviga määrata kasvaja piisav spetsiifiline ravi. Selliste kasvajate tekke korral on ravitaktika vastuoluline. Väikeste kasvajate puhul, mis ei erita prolaktiini, soovitavad enamik tunnustatud endokrinolooge selle transsfenoidaalset resektsiooni. Enamik endokrinolooge peab dopamiini agoniste, nagu bromokriptiin, pergoliid või pika toimeajaga kabergoliin, üsna vastuvõetavaks prolaktinoomide ravimravi alustamiseks, olenemata nende suurusest. Hüpofüüsi makroadenoomidega (> 2 cm) ja veres ringleva prolaktiini taseme oluliselt suurenenud patsientidel võib lisaks dopamiini agonisti ravile olla vajalik kirurgiline või kiiritusravi. Hüpofüüsi kõrgepingekiiritust saab lisada kompleksravisse või kasutada iseseisvalt. Suurte suprasellaarse kasvuga kasvajate korral ei pruugi kasvaja täielik kirurgiline eemaldamine, kas transsfenoidaalselt või transfrontaalselt, olla võimalik; sel juhul on õigustatud kõrgepingekiiritusravi. Hüpofüüsi apopleksia korral on erakorraline kirurgiline ravi õigustatud, kui visualiseeritakse patoloogilisi piirkondi või tekib äkki silmamotoorika lihaste halvatus või kui hüpotaalamuse kokkusurumise tõttu suureneb unisus kuni kooma tekkeni. Ja kuigi mõnel juhul võib piisata terapeutilistest taktikatest, mis kasutavad suuri glükokortikoidide annuseid ja üldist tugevdavat ravi, on siiski soovitatav viivitamatult läbi viia kasvaja transsfenoidaalne dekompressioon.

Kirurgiat ja kiiritusravi võib kasutada ka madala hüpofüüsihormoonide taseme korral veres. Kiiritusravi saavatel patsientidel võib kahjustatud hüpofüüsi piirkondade endokriinne funktsioon paljude aastate jooksul väheneda. Siiski tuleks pärast sellist ravi sageli hinnata hormonaalset seisundit, eelistatavalt kohe 3 kuu pärast, seejärel 6 kuu pärast ja seejärel igal aastal. Selline jälgimine peaks hõlmama vähemalt kilpnäärme ja neerupealiste funktsiooni testimist. Patsientidel võivad tekkida ka nägemisnärvi kiasmi fibroosiga seotud nägemisdefektid. Sella turcica pildistamine ja kahjustatud hüpofüüsi piirkondade pildistamine tuleks teha vähemalt iga 2 aasta tagant 10-aastase perioodi jooksul, eriti kui esineb jääkkasvajakude.