Alfa2-adrenoretseptori agonistid

Kardiovaskulaarsüsteemi tsentraalset stimulatsiooni vahendab sümpaatiline närvisüsteem adrenergiliste alfa2- ja imidasoliiniretseptorite kaudu. Adrenergilised alfa2-retseptorid paiknevad aju paljudes osades, kuid suurim arv neist asub solitaartrakti tuumades. Imidasoliiniretseptorid paiknevad peamiselt medulla oblongata rostraalses ventrolateraalses osas, samuti neerupealise medulla kromafiinrakkudes.

Metüüldopal ja guanfatsiinil on valdavalt stimuleeriv toime a2-adrenergilistele retseptoritele. Moksonidiin ja rilmenidiin stimuleerivad peamiselt imidasoliini retseptoreid. Selle rühma antihüpertensiivsete ravimite hulgas on ainult klonidiinil vorm papenteraalseks manustamiseks ja seda kasutatakse anestesioloogiapraktikas nii pre- kui ka postoperatiivsel perioodil. Väga selektiivsete alfa2-adrenergiliste retseptorite stimulantide hulka kuuluvad võõrkehad alfa2-adrenergiliste retseptorite agonistid - deksmedetomidiin, millel on antihüpertensiivne toime, kuid mida kasutatakse peamiselt rahustina anesteesia ajal (pikka aega - ainult veterinaarmeditsiinis, kuid mitte nii kaua aega tagasi ka inimeste kliinilisse praktikasse).

Alfa2-adrenergiliste retseptorite agonistid: koht ravis

Klonidiini saab edukalt kasutada hüpertensiivsete reaktsioonide leevendamiseks operatsiooni ajal ja pärast seda, et vältida organismi hüperdünaamilist reaktsiooni stressiteguritele (patsiendi intubatsioon, ärkamine ja ekstubatsioon).

Premedikatsiooniks manustatakse klonidiini suu kaudu või intramuskulaarselt. Klonidiini intravenoossel manustamisel tekib esialgu lühiajaline vererõhu tõus, millele järgneb pikaajalisem hüpotensioon. Alfa2-adrenergiliste retseptorite agoniste on soovitatav manustada intravenoosselt tiitrimise teel.

Klonidiini saab perioperatiivsel perioodil kasutada üldanesteesia valuvaigistava ja rahustava komponendina. Sel juhul väheneb hemodünaamiline reaktsioon trahhea intubatsioonile. Üldanesteesia komponendina aitab see stabiliseerida hemodünaamikat, vähendada vajadust inhaleeritavate anesteetikumide (25–50%), uinutite (umbes 30%) ja opioidide (40–45%) järele. Alfa2-agonistide postoperatiivne manustamine vähendab samuti opioidide vajadust, ennetades tolerantsuse teket nende suhtes.

Mitmete kõrvaltoimete, halva kontrollitavuse ja raske hüpotensiooni tekkimise võimaluse tõttu anesteesia induktsiooni ja säilitamise ajal pole klonidiini laialdaselt kasutatud. Siiski kasutatakse seda mitmetes kliinilistes olukordades nii premedikatsiooni eesmärgil kui ka mõnede anesteetikumide toime võimendamiseks, et vähendada nende annuseid säilitamise etapis, samuti raskesti ravitavate intraoperatiivse hüpertensiooni episoodide leevendamiseks. Seda kasutatakse ka postoperatiivsel perioodil postoperatiivse hüpertensiooni leevendamiseks.

Klonidiini võib postoperatiivsel perioodil külmavärinate leevendamiseks kasutada.

Hingamisdepressiooniga kaasneb mioos ja see sarnaneb opioidide toimega. Ägeda mürgistuse ravi hõlmab ventilatsiooni toetamist, atropiini või sümpatomimeetikumide manustamist bradükardia kontrollimiseks ja veremahu toetamist. Vajadusel määratakse dopamiin või dobutamiin. Alfa2-agonistide jaoks on olemas spetsiifiline antagonist - atipamesool, mille manustamine tühistab kiiresti nende sedatiivse ja sümpatolüütilise toime.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Toimemehhanism ja farmakoloogilised toimed

Selle rühma ravimite ja eriti klonidiini poolt põhjustatud tsentraalsete α2-adrenergiliste retseptorite stimuleerimise tagajärjel pärsitakse vasomotoorset keskust, väheneb kesknärvisüsteemist tulevate sümpaatiliste impulsside hulk ja pärsitakse perifeersete adrenergiliste süsteemide aktiivsust. Selle tulemuseks on trombotsüütide amplituudi (TPR) ja vähemal määral verevoolu kiiruse (SV) vähenemine, mis avaldub vererõhu languses. Alfa2-adrenergiliste retseptorite agonistid aeglustavad südame löögisagedust ja vähendavad baroretseptori refleksi raskust, mille eesmärk on kompenseerida vererõhu langust, mis on täiendav mehhanism bradükardia tekkeks. Klonidiin vähendab reniini moodustumist ja sisaldust vereplasmas, mis pikaajalisel kasutamisel aitab kaasa ka hüpotensiivse toime tekkele. Vaatamata vererõhu langusele ei muutu neerude verevoolu tase. Pikaajalisel kasutamisel põhjustab klonidiin naatriumi- ja veepeetust organismis ning TCP suurenemist, mis on üks selle efektiivsuse vähenemise põhjuseid.

Suurtes annustes aktiveerivad alfa2-adrenergiliste retseptorite agonistid adrenergiliste neuronite terminaalides perifeerseid presünaptilisi a2-adrenergilisi retseptoreid, mille kaudu reguleeritakse norepinefriini vabanemist negatiivse tagasiside abil ja seeläbi põhjustab vasokonstriktsiooni tõttu lühiajalist vererõhu tõusu. Terapeutilistes annustes klonidiini vererõhku tõstvat toimet ei tuvastata, kuid üleannustamise korral võib tekkida raske hüpertensioon.

Erinevalt GHB-st ja fentolamiinist alandab klonidiin vererõhku ilma väljendunud posturaalset reaktsiooni tekitamata. Klonidiin põhjustab ka silmasisese rõhu langust, vähendades sekretsiooni ja parandades vesivedeliku väljavoolu.

Alfa2-adrenergiliste agonistide farmakoloogilised toimed ei piirdu ainult antihüpertensiivse toimega. Klonidiini ja deksmedetomidiini kasutatakse ka nende selgete rahustavate, anksiolüütiliste ja valuvaigistavate omaduste tõttu. Rahustav toime on seotud aju peamise adrenergilise tuuma - locus ceruleus'e - pärssimisega medulla oblongata romboidses lohus. Adenülaattsüklaasi ja proteiinkinaasi mehhanismide pärssimise tulemusena vähenevad neuronaalsed impulsid ja neurotransmitterite vabanemine.

Klonidiinil on väljendunud rahustav toime ja see pärsib organismi hemodünaamilist reaktsiooni stressile (näiteks hüperdünaamiline reaktsioon intubatsioonile, operatsiooni traumaatiline staadium, patsiendi ärkamine ja ekstubatsioon). Kuigi klonidiin avaldab rahustavat toimet ja võimendab anesteetikumide toimet, ei mõjuta see oluliselt EEG-mustrit (mis on väga oluline brachiotsefaalsete arterite operatsioonide ajal).

Kuigi klonidiini valuvaigistav toime ei ole perioperatiivse analgeesia saavutamiseks piisav, on ravim võimeline potentseerima üldanesteetikumide ja narkootiliste ainete toimet, eriti intratekaalselt manustatuna. See positiivne efekt võimaldab oluliselt vähendada üldanesteesia ajal kasutatavate anesteetikumide ja narkootiliste ainete annuseid. Klonidiini oluline omadus on selle võime vähendada opiaatide ja alkoholi võõrutusnähtude somatovegetatiivseid ilminguid, mis on tõenäoliselt tingitud ka tsentraalse adrenergilise aktiivsuse vähenemisest.

Klonidiin pikendab regionaalse anesteesia kestust ja avaldab otsest mõju ka seljaaju dorsaalses sarves asuvatele postsünaptilistele alfa2-retseptoritele.

Farmakokineetika

Klonidiin imendub seedetraktist hästi. Klonidiini biosaadavus suukaudsel manustamisel on keskmiselt 75–95%. Selle maksimaalne kontsentratsioon plasmas saavutatakse 3–5 tunni pärast. Ravim seondub plasmavalkudega 20% ulatuses. Lipofiilse ainena tungib see kergesti läbi BBB ja sellel on suur jaotusruumala. Klonidiini poolväärtusaeg on 8–12 tundi ja neerupuudulikkuse korral võib see pikeneda, kuna ligikaudu pool ravimist eritub neerude kaudu muutumatul kujul.

Vastunäidustused ja hoiatused

Klonidiini ei tohiks kasutada hüpotensiooni, kardiogeense šoki, intrakardiaalse blokaadi või siinussõlme nõrkuse sündroomiga patsientidel. Ravimi parenteraalsel kasutamisel on vaja hoolikalt jälgida vererõhu taset, mis võimaldab õigeaegselt diagnoosida rasket hüpotensiooni ja õigeaegselt korrigeerida tekkinud tüsistusi.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Talutavus ja kõrvaltoimed

Klonidiin on patsientide poolt üldiselt hästi talutav. Nagu iga antihüpertensiivse ravimi puhul, võib selle kasutamisel tekkida liigne hüpotensioon. Mõnedel patsientidel tekib raske bradükardia, mida saab kõrvaldada M-antikolinergiliste ravimitega. Klonidiini määramisel premedikatsiooniks võib patsientidel tekkida suukuivus.

Alfa2-adrenergiliste retseptorite agonistidel on väljendunud rahustav toime ning letargia, mida peetakse arteriaalse hüpertensiooni ravis kõrvaltoimeks, on ravimi väljakirjutamise eesmärk premedikatsiooni ajal. Klonidiini puuduseks on selle halb kontrollitavus, raske hüpotensiooni tekkimise võimalus pärast selle kasutamist nii induktsiooni kui ka anesteesia ajal, samuti võõrutussündroomi teke, mis avaldub kliiniliselt raske hüpertensiooni tekkes 8-12 tundi pärast selle ärajätmist. Seda on oluline arvestada klonidiini süstemaatiliselt saavate patsientide preoperatiivsel ettevalmistamisel. Võõrutussündroom on pärast klonidiini ühekordset kasutamist haruldane.

Klonidiini üleannustamine võib olla eluohtlik. Äge mürgistus hõlmab mööduvat hüpertensiooni, millele järgneb hüpotensioon, bradükardia, QRS-kompleksi laienemine, teadvusehäired ja hingamisdepressioon.

Interaktsioon

Klonidiini ei tohiks kasutada koos tritsükliliste antidepressantidega, mis võivad nõrgendada klonidiini hüpotensiivset toimet tritsükliliste ühendite alfa-adrenoblokeerivate omaduste tõttu. Klonidiini hüpotensiivse toime nõrgenemist täheldatakse ka nifedipiini mõjul (antagonism kaltsiumiioonide rakusisese voolu mõjus).

Neuroleptikumid võivad tugevdada alfa2-agonistide rahustavat ja hüpotensiivset toimet.