Retroviirusevastased ravimid

Retroviirusevastaste ravimite võtmist peaks patsient ise alustama kliiniliste ja laboratoorsete näidustuste põhjal.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Milline on hüdroksüuurea roll?

Hüdroksüuurea pakub suurt huvi ja uuringud jätkavad selle potentsiaalse rolli hindamist viirusevastase ravi adjuvandina. Hüdroksüuureat on kasutatud mitmesuguste väga aktiivsete retroviirusevastaste raviskeemide (HAART) komponendina, eriti nendes, mis sisaldavad didanosiini (ddl), millega sellel on sünergiline HIV-vastane toime.

See uus retroviirusevastase ravi lähenemisviis arendab välja rakulise ribonukleotiidreduktaasi selektiivse inhibeerimise hüdroksüuurea abil. Ribonukleosiidreduktaasi inhibeerimine vähendab oluliselt rakusiseseid DNTP varusid. Näiteks, kuigi hüdroksüuurea ei ole primaarne retroviirusevastane aine, pärsib see kaudselt HIV replikatsiooni, blokeerides pöördtranskriptaasi, mis sõltub substraadina rakusisesest DNTP-st.

Mitmed kliinilised uuringud näitavad hüdroksüuurea in vitro ja in vivo efektiivsust HIV replikatsiooni pärssimisel, kui seda kasutatakse kombinatsioonis ddl ja teiste nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitoritega. Uuringud näitavad ka, et hüdroksüuurea võime piirata CD4+ T-lümfotsüütide sihtrakkude arvu võib samuti kaasa aidata selle in vivo aktiivsusele kombinatsioonis retroviirusevastaste ravimitega.

Esialgsed uuringud näitavad, et hüdroksüuureat sisaldavad raviskeemid pärsivad viiruse replikatsiooni tugevalt, kui neid alustatakse primaarse HIV serokonversiooni ajal (vt allpool). Vähemalt ühel patsiendil väikeses seerias oli hüdroksüuurea, ddl ja proteaasi inhibiitoritega ravimisel perifeerses veres väga madal proviiruse reservuaar ning pärast HAART-ravi lõpetamist püsis viiruskoormus tuvastamatu. Teises seerias teatati, et kahel patsiendil, kes võtsid ainult ddl-i ja hüdroksüuureat, tekkis pärast ravi lõpetamist võõrutussündroom. Kolmandas seerias leiti aga, et plasma HIV RNA tase taastus kiiresti kõrgele tasemele pärast HAART-ravi lõpetamist koos hüdroksüuureaga või ilma primaarse HIV-infektsiooni ajal. Ühel selles uuringus osalenud patsiendil oli aga 46 nädalat pärast HAART-ravi lõpetamist vähem kui 50 HIV RNA koopiat milliliitri plasma kohta. See juhtum viitab sellele, et varajane ravi võib aeg-ajalt esile kutsuda HIV replikatsiooni "remissiooni".

Samuti oleks kasulik uurida hüdroksüuurea võimalikku mõju HIV reservuaarile patsientidel, kellel on HAART-ravi käigus saavutatud tuvastamatu plasma RNA tase. Hüdroksüuurea on suhteliselt väike molekul, mis suudab tungida läbi hematoentsefaalbarjääri ja seega ka vere-munandite barjääri.

Lisaks võivad need retroviirusevastased ravimid oluliselt pärssida osalise pöördtranskriptsiooni protsessi täispikkuses pöördtranskriptaasis, mis on viiruse integreerumiseks peremeesorganismi genoomi vajalik etapp. Kui pöördtranskriptaas säilib tavaliselt mõnedes suguelundite rakureservuaarides, nagu ka teistes rakuvarudes, võib hüdroksüuurea veelgi aeglustada pöördtranskriptsiooni ja vähendada proviiruse integratsiooni suguelundite rakkudesse. See hüpotees viitab sellele, et hüdroksüuurea võib olla peamine kandidaat HIV proviiruse reservuaaride ja viiruse paljunemise vähendamiseks või kaotamiseks.

Hiljutised uuringud on hinnanud hüdroksüuurea, ddl ja proteaasi inhibiitorite toimet ägeda HIV-infektsiooni ajal. See raviskeem põhjustas kliinilistes uuringutes tuvastamatut vireemiat ja vähendas oluliselt latentselt nakatunud CD4+ T-rakkude arvu mõnedel neist patsientidest. Teised uuringud on aga näidanud, et hüdroksüuureata HAART HIV-infektsiooni korral võimaldab suuremal osal patsientidest saavutada plasmas tuvastamatut viiruslikku RNA-d ja võib vähendada latentse T-rakkude reservuaari. Sarnane lähenemisviis, mis kasutab nukleosiidi analoogi abakaviiri ja lümfotsüütide proliferatsiooni inhibiitorit mükofenoolhapet, võib samuti muuta HIV-i replikatsiooni jääke.

Üks immunoteraapia meetoditest HAART-ravi pausi ajal on PANDA-meetod, mis hõlmab hüdroksüuuriat, mis ei põhjusta HIV-mutatsiooni, ja kompenseerivat ddl-i, mis seda teeb. Seega on vahelduv HAART-ravi kontrollitud. Autorid (Lor F. jt, 2002) märkisid interferooni taseme tõusu. Seda toimemeetodit saab võrrelda "terapeutilise" vaktsiiniga, mis spetsiifilise antigeenina indutseerib T-rakke.

Autovaktsineerimine

• patsiendid, kes ei saa ravi kõrge viiruskoormuse tõttu ilma HIV-i immuunvastuseta
• HAART-ravi taustal ei saa HIV-tase alla läve stimuleerida HIV-spetsiifilist immuunsust
• HAART-ravi pausi ajal võivad patsiendid võimendava toime tõttu immuunvastust suurendada.
• Panda kutsub esile spetsiifilise immuunvastuse, kuna HIV-i arv on üle lävitaseme, mis võib esile kutsuda rakulise immuunvastuse, kuid viiruskoormus on alla lävitaseme.

Mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid

(NNRTI-d) on uus ravimite klass, mis peatab HIV replikatsiooni. Need retroviirusevastased ravimid toimivad samades protsessi etappides kui nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid, kuid erinevalt. Nad ei sisesta end kasvavasse DNA ahelasse, vaid kinnituvad otse pöördtranskriptaasi külge selle katalüütilise saidi lähedale, takistades HIV RNA muundumist DNA-ks. Igal selle klassi ravimil on ainulaadne struktuur, kuid kõik need pärsivad ainult HIV-1 replikatsiooni, kuid ei ole aktiivsed HIV-2 vastu.

MPIOT-ide monoteraapiana kasutamise põhimõtteline piirang on seotud viirusresistentsuse kiire arenguga; viiruse ristresistentsuse teke on võimalik erinevate NNRTI-de (kuid mitte nukleosiidsete RT inhibiitorite) suhtes, mis on seotud RT mutatsioonide esinemisega. NNRTI-d on sünergistlikud enamiku nukleosiidanaloogide ja proteaasi inhibiitoritega, mis võimaldab neid kombinatsioonravis tõhusamalt kasutada.

Praegu kasutatakse ülemaailmses praktikas HIV-nakkuse raviks kolme NMIOT-i: delavirdiini, pevirapiini ja efavirepci (stocripi).

Delavirdiin (Rcscriptor, Upjohn) - retroviirusevastased ravimid, saadaval 100 mg tablettidena, päevane annus on 1200 mg (400 mg x 3); 51% ravimist eritub uriiniga, 44% roojaga.

Delavirdiini metaboliseerib tsütokroom P450 süsteem, pärssides selle ensüüme. Kuna paljude tavaliste ravimite metabolism on samuti seotud tsütokroomsüsteemiga, on delavirdiinil väljendunud ravimite koostoime, näiteks fenobarbitaali, tsimetidiini, ranitidiini, tsizanriiniga jne. Delavirdiini ja ddl samaaegsel manustamisel väheneb mõlema aine plasmakontsentratsioon, seega tuleb delavirdiini võtta üks tund enne või pärast ddl võtmist. Vastupidi, delavirdiini ja indinaviiri või sakvinaviiri samaaegne manustamine suurendab proteaasi inhibiitorite plasmakontsentratsiooni, mistõttu on soovitatav nende ravimite annuseid vähendada, kui neid kasutatakse koos delavirdipiga. Rifabutiini ja rifampiini koos delavirdipiga ei ole soovitatav kasutada.

Delavirdiini toksilisuse kõige iseloomulikum ilming on lööve.

Nevirapiin (Viramune, Boehringer Ingelheim) - ravimvorm - 200 mg tabletid ja suukaudne suspensioon. Nevirapiin seondub otseselt pöördtranskriptaasiga, põhjustades ensüümi katalüütilise saidi hävimist ja blokeerib RNA- ja DNA-sõltuva polümeraasi aktiivsuse. Nevirapiin ei konkureeri nukleosiidtrifosfaatidega. Retroviirusevastased ravimid tungivad kõikidesse organitesse ja kudedesse, sealhulgas platsentasse ja kesknärvisüsteemi. Võttakse vastavalt skeemile: esimesed 14 päeva - 200 mg x 1 kord päevas, seejärel 200 mg 2 korda päevas. Metaboliseerub tsütokroom P450 süsteemi poolt. Indutseerides selle ensüüme; 80% ainest eritub uriiniga. 10% - roojaga.

On teada, et nevirapiini ioonteraapia moodustab kiiresti resistentseid HIV-tüvesid, seetõttu on soovitatav neid retroviirusevastaseid ravimeid kasutada ainult kombinatsioonravis koos retroviirusevastaste ravimitega. On andmeid nevirapiini ddl või AZT/ddl kombineeritud kasutamise kohta sümptomaatilise HIV-infektsiooniga lastel. Uuringu tulemused näitasid, et üldiselt oli kombinatsioonravi hästi talutav, kuid mõnikord olid nevirapiini saanud patsiendid sunnitud ravi katkestama raskete nahalöövete tõttu. Kliinilisi uuringuid viiakse läbi, et täiendavalt uurida nevirapiini efektiivsust perinataalse HIV-infektsiooni ennetamisel.

Viramune (nevirapiin) on väga efektiivne nii esmases kui ka säilitusravis retroviirusevastases kombineeritud ravis. On väga oluline, et viramune on väga efektiivne nii patsientidel, kellel on tekkinud resistentsus proteaasi inhibiitorite suhtes, kui ka patsientidel, kellel on talumatus selle ravimirühma suhtes. Tuleb märkida, et need retroviirusevastased ravimid, mis normaliseerivad rasvade ainevahetust, vähendavad proteaasi inhibiitorite kõrvaltoimeid.

Pikaajalisel kasutamisel taluvad patsiendid Viramuni hästi, kogemust kasutamise kohta on üle 7 aasta:

• Kõrvaltoimete spekter on etteaimatav.
• Ei mõjuta vaimset seisundit ega põhjusta lipodüstroofiat.
• Säilitusravi kombineeritud ravi ööpäevane annus on 2 tabletti üks kord või 2 korda üks tablett päevas.
• Tarbimine ei sõltu toidu tarbimisest ja iseloomust.
• Viramune on väga efektiivne nii laste kui ka täiskasvanute esmases ja säilitusravis retroviirusevastases kombineeritud ravis nii madala kui ka kõrge viiruskoormuse korral; väga efektiivne ja kõige kulutõhusam HIV-1 infektsiooni perinataalse ülekande ennetamisel; efektiivne patsientidel, kellel on tekkinud resistentsus proteaasi inhibiitorite suhtes; ei ole ristresistentsust proteaasi inhibiitorite ja nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite suhtes.

Viramun®-il on ainulaadne biosaadavus – üle 90%; see tungib kiiresti kõikidesse organitesse ja kudedesse, sealhulgas platsentasse, närvisüsteemi ja rinnapiima.

Laialdased kombinatsioonivõimalused peaaegu kõigi retroviirusevastaste ravimite ja oportunistlike infektsioonide raviks mõeldud ravimitega.

P. Barreiro jt 2000. aastal läbi viidud uuringutes hinnati proteaasi inhibiitoritelt nevirapiinile ülemineku efektiivsust ja ohutust patsientidel, kelle viiruskoormus oli alla 50 raku milliliitri kohta. 138-st patsiendist, kellel oli selline viiruskoormus ja kes said 6 kuu jooksul proteaasi inhibiitoreid sisaldavaid raviskeeme, viidi 104 üle nevirapiinile ja 34 jätkasid eelnevat ravi. Autorid jõudsid järeldusele, et proteaasi inhibiitorite asendamine nevirapiiniga on nii viroloogiliselt kui ka immunoloogiliselt ohutu, parandab oluliselt elukvaliteeti ja parandab lipodüstroofiaga seotud kehakuju muutusi pooltel patsientidest 6 kuu jooksul pärast haiglasse vastuvõtmist, kuigi seerumi lipiidide häirete tase jääb samaks. Teises uuringus, mille viisid läbi RuizL jt 2001. aastal, leiti, et PI-ga seotud raviskeem, mis sisaldas nevirapiini, oli patsientidele efektiivne alternatiiv. Nevirapiinil põhinev kolmikravi saavutas patsientidel püsiva HIV RNA taseme kontrolli ja parandas immunoloogilist vastust pärast 48-nädalast jälgimist. Nevirapiinile üleminek parandas A-rühma lipiidide profiili oluliselt, kuigi uuringu lõpus rühmade vahel erinevusi ei olnud.

Nevirapiin on HIV vertikaalse emalt lootele ülekande ennetamisel väga efektiivne ja kulutõhus. Ravikuuri maksumus on ligikaudu 100 korda odavam kui teiste raviskeemide puhul (vt allpool). Samal ajal väheneb HIV ülekande sagedus 3-4 korda. Nendel retroviirusevastastel ravimitel puudub ristresistentsus proteaasi inhibiitorite ja nukleosiidi analoogidega ning nad on pikaajalisel kasutamisel hästi talutavad.

Nevirapiini koostoime nukleosiidi analoogidega (asidotümidiin, videx või hivid), samuti proteaasi inhibiitoritega (sakvinaviir ja indinaviir) ei vaja annuse kohandamist.

Nevirapiini kasutamisel koos proteaasi inhibiitorite, suukaudsete rasestumisvastaste vahendite, rifabutiini ja rifampitsiiniga väheneb nende ainete plasmakontsentratsioon, mistõttu on vajalik hoolikas jälgimine.

7. retroviiruste ja oportunistlike infektsioonide konverentsil (San Francisco, 2000) teatati nevirapiini ja kombiviiri kombinatsiooni otstarbekusest. Näidati, et kombiviiri/nevirapiini kombinatsioonil on oluliselt suurem aktiivsus kui kombiviiri ja nelfinaviiri sisaldaval raviskeemil. Kombiviiri ja nevirapiini kombinatsiooni saanud patsientidel vähenes viiruskoormus 6 kuu möödudes ravi algusest märkimisväärselt, kuni see oli tuvastamatu, ja CD-rakkude tase suurenes. Sellisel juhul määrati ravi patsientidele, kelle esialgne viiruskoormus oli üle 1500 RNA koopia milliliitri kohta juba enne AIDSi teket. Tuleb märkida, et 39% ravitutest olid süstivad narkomaanid ja ei olnud enne seda ravi retroviirusevastast ravi saanud. Võrreldes nelfinaviiri ja kombiviiri saanud patsientidega oli nevirapiini ja kombiviiri kombinatsioonil vähem kõrvaltoimeid ja parema talutavuse tõttu oli seda harvemini vaja katkestada. Üldiselt aktsepteeritud andmete kohaselt on nelfinaviiril, erinevalt nevirapiinist, vähem väljendunud kõrvaltoimed. Seda silmas pidades on võimalik soovitada kahte skeemi alternatiivselt või järjestikku.

Teised NNRTI-d on kliiniliste uuringute staadiumis, nende hulgas nikloviriidid on mittekonkureerivad retroviirusevastased ravimid, HIV-1 inhibiitorid, mis on ainulaadse struktuuriga, omavad kõigi NNRTI-de puhul sama toimemehhanismi ja neile on iseloomulik viirusresistentsuse kiire areng.

DuPont-Merk on välja töötanud uue mittenukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitori efavirensi (Sustiva, DMP-266, Stocrin), millel on pikk poolväärtusaeg (40–55 tundi), mis võimaldab manustada ühekordse annuse 600 Mr/cyT (AIDS Clinical Care, 1998). Efavirens on praegu Venemaal kasutamiseks heaks kiidetud.

Need retroviirusevastased ravimid võeti kasutusele 1998. aastal. Koos kahe pöördtranskriptaasi inhibiitoriga on efavirens osutunud efektiivsemaks kui proteaasi inhibiitorid ja nevirapiin. Efavirens inhibeerib HIV-i kiiremini ja pikema aja jooksul, kuni 144 nädalat.

Efavirensi kasutamise eeliseks teiste ravimite ees on selle pikk poolväärtusaeg (48 tundi). Efavirens on hästi talutav. Esialgne kõrvaltoime kesknärvisüsteemile väheneb oluliselt pärast esimesi ravinädalaid. J. van Lunzen (2002) pakub välja ravimi uue vormi - 600 mg ühes tabletis, mida võetakse üks kord päevas, senise kolme 200 mg tableti asemel. See hõlbustab ravimi manustamist ja vähendab unustamisfaktorit, parandades seeläbi ravijärgimist.

Spetsiaalses uuringus (Montana uuring, ANRS 091) pakutakse välja uue ravimi - emitritsitabiini (emitritsitabiin) 200 mg, ddl -400 mg ja efavirensi 600 mg üks kord - kombinatsioon. Kõik ravimid manustatakse enne magamaminekut. Sel juhul vähenes 95% patsientidest 48 nädala pärast viiruskoormuse tase ja CD4 T-lümfotsüütide tase suurenes 209 raku võrra.

Kodused retroviirusevastased ravimid

Kodumaist asidotümidiini (timaziidi) toodetakse 0,1 g kapslites ja seda soovitatakse kasutada olukordades, kus on näidustatud regroviri, zidovudiini (Glaxo Wellcome) kasutamine. Üks tõhusamaid kodumaiseid ravimeid on fosfasiid, mida toodab "AZT Association" kaubanimega nikaviir (asidotümidiini 5'-H-fosfonaatnaatriumsool), tabletid 0,2 g. Nikaviir kuulub HIV pöördtranskriptaasi inhibiitorite klassi. Retroviirusevastaseid ravimeid kaitsevad mitte ainult Venemaa, vaid ka välismaised patendid.

Nikaviir sarnaneb oma keemilise struktuuri, toimemehhanismi ja viirusevastase toime poolest asidotümidiiniga (Thimazid, Retrovir), mida kasutatakse laialdaselt HIV-nakkuse raviks, kuid on organismile oluliselt vähem toksiline (6-8 korda) ja omab ka pikaajalist toimet, st püsib veres terapeutilise kontsentratsiooni juures kauem, mis võimaldab eeldada üks kord päevas manustatavat raviskeemi.

Prekliinilistes uuringutes näidati ka, et nikaviiri biosaadavus ja bioekvivalentsus on võrreldavad asidotümidiiniga: sellel puudub mutageenset, DNA-d kahjustavat, kantserogeenset ega allergeenset toimet. Raseduse arengule avalduvaid kõrvaltoimeid täheldati ainult 20-kordsete terapeutiliste annuste kasutamisel (10-kordsete terapeutiliste annuste kasutamisel seda ei täheldatud).

Uuringute tulemused näitasid nikaviiri kõrget terapeutilist efektiivsust patsientidel, kes võtsid retroviirusevastaseid ravimeid nii monoteraapiana kui ka kombineeritud ravi osana. Valdaval enamusel nikaviiri võtnud patsientidest (73,2%) täheldati CD4 lümfotsüütide taseme tõusu keskmiselt 2-3 korda, HIV RNA mediaantaseme (viiruskoormuse) langust keskmiselt 3-4 korda (rohkem kui 0,5 log/l). Positiivne terapeutiline toime (immuunseisundi taastamine ja oportunistlike haiguste tekkeriski vähenemine) oli stabiilne kõigi uuritud päevaste annuste korral: 0,4 g kuni 1,2 g 2-3 annusena.

Soovitatav standardravim on võtta Nikavirit 0,4 g kaks korda päevas. Lastele: 0,01–0,02 g kehakaalu kilogrammi kohta kahes annuses. Soovitatav on võtta retroviirusevastaseid ravimeid enne sööki ja juua need klaasi veega alla. Kesknärvisüsteemi kahjustuste korral retroviiruse poolt on ravim välja kirjutatud päevases annuses 1,2 g. Raskete kõrvaltoimete korral (mis on ebatõenäolised) vähendatakse päevast annust täiskasvanutel 0,4 g-ni ja lastel 0,005 g-ni kehakaalu kilogrammi kohta. Ravikuur on piiramatu, vajadusel vahelduvate kuuridena vähemalt kolme kuu jooksul.

Nikaviiri taluvad hästi mitte ainult täiskasvanud, vaid ka lapsed. Teistele retroviirusevastastele ravimitele omaseid kõrvaltoimeid, nagu iiveldus, oksendamine, peavalud, kõhulahtisus, lihasvalu, aneemia, trombotsütopeenia, neutropeenia, ei täheldatud patsientidel kogu Nikaviiri kasutamise aja jooksul praktiliselt kunagi. Lisaks näitavad uuringute tulemused Nikaviiri kasutamise võimalust patsientidel, kellel tekkis eelmise ravi käigus asidotümidiini (retroviiri, tümatsiidi) talumatus. Pikaajalisel (üle aasta kestnud) kasutamisel ei täheldatud Nikaviiri suhtes resistentsuse teket. Ravimi madal toksilisus avab väljavaated selle kasutamiseks HIV-nakkuse riski ennetava meetmena.

Eelnevat arvesse võttes on igati põhjust pidada Nikaviiri paljulubavaks ravimiks HIV-nakkuse raviks, millel on märkimisväärsed eelised sarnaste ravimite ees, mida praegu kasutatakse ülemaailmses kliinilises praktikas, ning Nikaviiri loomine on kodumaise teaduse ja tehnoloogia vaieldamatu saavutus.

Kodumaised retroviirusevastased ravimid "Nikavir" on 2-3 korda odavamad kui välismaised ("Retrovir", "Abacaviir", "Epivir", Glaxo Wellcome lnc, "Videx", "Zerit", Bristol-Myers Squit Corn ja teised).

Nikaviiri kasutamise tulemused kolmekomponendilises kombineeritud retroviirusevastases ravis koos pöördtranskriptaasi inhibiitoritega: nikaviiri, videxi ja mitte-nukleosiidse inhibiitori viramune'iga 25 täiskasvanud patsiendil osutusid väga efektiivseks ja sellega ei kaasnenud mingeid kõrvaltoimeid. Viimastel aastatel on retroviirusevastaste ravimite arv pidevalt suurenenud, HIV-positiivsete isikute ravi on muutunud keerukaks ja pidevalt paraneb. Retroviirusevastase ravi määramisel eristatakse asümptomaatilise ja sümptomaatilise HIV-nakkusega patsiente ning viimaste hulgas haiguse kaugelearenenud staadiumiga inimeste kategooriat. Eraldi käsitletakse retroviirusevastase ravi määramise lähenemisviise haiguse ägedas faasis, samuti ebaefektiivsete raviskeemide või nende üksikute komponentide muutmise põhiprintsiipe.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Pöördtranskriptaasi inhibiitorid - nukleosiidi analoogid

Nukleosiidi analoogidel on looduslike nukleosiidide - tümidiini, tsütidiini, adenosiini või guanosiini - veidi muutunud struktuur. Rakusiseselt, rakuliste ensüümide toimel, muundatakse need retroviirusevastased ravimid aktiivseteks trifosfaatvormideks, mida HIV pöördtranskriptaas ekslikult kasutab looduslike nukleosiidtrifosfaatide asemel DNA ahela pikendamiseks. Analoogide ja looduslike nukleosiidide struktuuri erinevused muudavad aga võimatuks järgmise nukleotiidi kinnitamise viiruse DNA kasvavasse ahelasse, mis viib selle lõppemiseni.

Viirusevastaste ainete kompleksi kuuluv enim uuritud retroviirusevastane ravim on asidotümidiin.

Asidotümidiin (3'-asido,2'3'-dideoksütümidiin, AZT, zidovudiin, retroviir; Glaxo-Smithklein) - sünteetilised retroviirusevastased ravimid, loodusliku nukleosiidi tümidiini analoogid - pakuti välja HIV-nakkusega patsientide raviks 1985. aastal ja oli pikka aega üks tõhusamaid viirusevastaseid aineid.

Venemaal toodetakse AZT-d kaubandusliku nimetuse timazid all. Teine kodumaine nukleosiidi analoog, fosfasiid, on samuti asidotümidiini derivaat ja on samuti laialdaseks kasutamiseks heaks kiidetud.

Rakus fosforüülitakse AZT aktiivseks metaboliidiks AZT-trifosfaadiks, mis inhibeerib konkureerivalt tümidiini liitumist kasvavale DNA-ahelale pöördtranskriptaasi (RT) abil. Tümidiintrifosfaadi asendamisega blokeerib AZT-trifosfaat järgmise nukleotiidi liitumise DNA-ahelale, kuna selle 3'-asidorühm ei saa moodustada fosfodiestersidet.

AZT on HIV-1 ja HIV-2 replikatsiooni selektiivne inhibiitor CD4 T-lümfotsüütides, makrofaagides, monotsüütides ning sellel on võime tungida läbi kesknärvisüsteemi läbi hematoentsefaalbarjääri.

AZT-d soovitatakse kõigi HIV-positiivsete täiskasvanute ja noorukite raviks, kelle CD4 lümfotsüütide arv on alla 500/mm3, samuti HIV-nakkusega laste raviks. Viimastel aastatel on AZT-d laialdaselt kasutatud perinataalse HIV-nakkuse kemoprofülaktikaks.

Need retroviirusevastased ravimid imenduvad suukaudsel manustamisel hästi (kuni 60%). Poolväärtusaeg rakust on ligikaudu 3 tundi. Kogunenud kogemus on näidanud, et optimaalne annus täiskasvanutele on 600 mg päevas: 200 mg x 3 korda või 300 mg x 2 korda päevas, kuid olenevalt HIV-nakkuse staadiumist ja tolerantsusest võib seda vähendada 300 mg-ni päevas. Enamiku Euroopa teadlaste sõnul võib optimaalseks pidada ka AZT annust 500 mg päevas. AZT eritub neerude kaudu, seega tuleks kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel annuseid vähendada.

Lastele määratakse retroviirusevastaseid ravimeid kiirusega 90–180 mg/m² kehapinna kohta iga 6 tunni järel.

Uuringud on näidanud, et AZT aeglustab oluliselt HIV replikatsiooni ja HIV-nakkuse progresseerumist asümptomaatilise ja sümptomaatilise HIV-nakkusega patsientidel ning parandab elukvaliteeti, vähendades oportunistlike infektsioonide ja neuroloogiliste düsfunktsioonide raskust. Samal ajal suureneb CD4 T-rakkude arv organismis ja väheneb viiruskoormuse tase.

AZT kõrvaltoimed on peamiselt seotud vajadusega suurte annuste järele ja luuüdi toksilisusega. Nende hulgas on aneemia, leukopeenia ja muud sümptomid - väsimus, lööbed, peavalud, müopaatia, iiveldus, unetus.

Resistentsus AZT suhtes tekib enamikul patsientidest pikaajalise kasutamise korral (üle 6 kuu). Resistentsete tüvede tekke vähendamiseks on soovitatav AZT-d kasutada koos teiste retroviirusevastaste ravimitega.

Praegu kasutatakse HIV-nakkuse ravis koos AZT-ga ka teisi nukleosiidseid retroviirusevastaseid ravimeid ja analooge - didanosiini, zaltsitabiini, stavudiini, lamivudiini, abakaviiri ja kombiviiri.

Didanosiin (2',3'-dideoksüinosiin, ddl, videx; Bristol-Myers Squibb) on sünteetiline retroviirusevastane ravim, puriini nukleosiidi deoksüadenosiini analoog ja oli teine retroviirusevastane aine, mis kiideti heaks HIV-nakkuse raviks 1991. aastal.

Pärast rakku tungimist muundatakse didanosiin rakuliste ensüümide toimel aktiivseks dideoksüadenosiintrifosfaadiks, millel on väljendunud HIV-1 ja HIV-2 vastane toime.

Algselt kasutati ddl-i sümptomaatilise HIV-infektsiooniga täiskasvanud patsientidel kombinatsioonis eelnevalt alustatud AZT-raviga, hiljem kasutati seda kombinatsioonis teiste viirusevastaste ravimitega, samuti monoteraapiana. Soovitatavad annused täiskasvanutele: üle 60 kg kehakaaluga - 200 mg x 2 korda päevas, alla 60 kg - 125 mg x 2 korda päevas, lastele - 90 - 150 mg/m2 kehapinna kohta iga 12 tunni järel.

Praegu on soovitatav määrata ddl (videx) üks kord päevas annuses 400 mg täiskasvanutele ja 180–240 mg/kg päevas lastele.

Äsja alustatud ddl-monoteraapia efektiivsus HIV-infektsiooni ravis on ligikaudu sama kui AZT-monoteraapia. Spruance SL jt andmetel oli AZT-monoteraapiat saanud patsientidel aga üleminek ddl-monoteraapiale efektiivsem kui AZT-ravi jätkamine. Englund J. jt andmetel oli ddl, kas üksi või kombinatsioonis AZT-ga, laste HIV-infektsiooni ravis efektiivsem kui AZT üksi.

On saadud andmeid, et in vitro on didanosiin (nagu ka tsütidiini analoogid - zaltsitabiin ja lamivudiin) aktiivsem mitteaktiveeritud perifeerse vere mononukleaarsete rakkude vastu kui aktiveeritud rakkudes, erinevalt zidovudiinist ja stavudiinist, seega on ratsionaalne kasutada kombinatsioone.

Ddl-i kõige tõsisemad kõrvaltoimed on pankreatiit kuni pankrease nekroosi tekkeni surmaga, samuti perifeersed neuropaatiad, mille esinemissagedus suureneb annuse suurenedes. Muude negatiivsete ilmingute hulgas on neerufunktsiooni häired ja maksafunktsiooni muutused. Selliste sümptomite nagu iiveldus, kõhuvalu, amülaasi või lipaasi aktiivsuse suurenemine ilmnemine on näidustus ddl-ravi katkestamiseks, kuni pankreatiit on välistatud.

Retroviirusevastaseid ravimeid, näiteks dapsooni ja ketokonasooli, tuleb võtta 2 tundi enne ddl-i, kuna ddl-tabletid võivad pärssida dapsooni ja ketokonasooli imendumist maost. Suukaudse gantsükloviiri ja ddl-i samaaegsel manustamisel tuleb olla ettevaatlik, kuna see suurendab pankreatiidi riski.

Ddl-resistentsete HIV-tüvede teke toimub pikaajalisel kasutamisel. Uuringud on näidanud, et ddI/AZT kombinatsioon ei takista viirusresistentsuse teket (Scrip World Pharmaceutical News, 1998) ning AZT-tundlikkuse vähenemine esineb võrdse sagedusega patsientidel, kes saavad AZT-ravi või A3T/ddl kombinatsiooni.

Zaltsitabiin (2',3'-dideoksütsütidiin, ddC, hüvid; Hoffmann-La Roche) on nukleosiidi tsütidiini pürimidiini analoog, milles tsütidiini positsioonis olev hüdroksüülrühm on asendatud vesinikuaatomiga. Pärast rakuliste kinaaside poolt aktiivseks 5'-trifosfaadiks muundumist muutub see pöördtranskriptaasi konkureerivaks inhibiitoriks.

DdC kiideti heaks kasutamiseks kombinatsioonis AZT-ga patsientidel, kes ei olnud varem retroviirusevastast ravi saanud, ja monoteraapiana AZT asendamiseks progresseeruva HIV-nakkusega või AZT-talumatusega inimestel. Uuringud on näidanud, et zaltsitabiini ja zidovudiini kombinatsioon suurendas oluliselt CD4+ rakkude arvu enam kui 50% võrreldes algtasemega ning vähendas AIDS-i defineerivate seisundite ja surmajuhtumite esinemissagedust varem ravimata HIV-nakkusega patsientidel ja viirusevastast ravi saavatel patsientidel. Ravi kestus oli keskmiselt 143 nädalat (AIDS-i kliiniliste uuringute grupi uurimisrühm, 1996).

Kuigi ulatuslikud kliinilised uuringud on näidanud ddC ja AZT kombineeritud kasutamisel häid terapeutilisi tulemusi, soovitatakse praegu ddC-d kasutada kolmikravis, mis hõlmab proteaasi inhibiitorit.

Soovitatav annus täiskasvanutele ja noorukitele on 0,75 mg x 3 korda päevas, alla 13-aastastele lastele 0,005–0,01 mg/kg kehakaalu kohta iga 8 tunni järel.

Sagedaste kõrvaltoimete hulka kuuluvad peavalu, nõrkus ja seedetrakti häired. Nendel retroviirusevastastel ravimitel on kõige iseloomulikumad tüsistused - perifeersed neuropaatiad, mis esinevad kaugelearenenud HIV-nakkusega patsientidel umbes 1/3 juhtudest. Pankreatiit tekib 1%-l ddC-d saavatest inimestest. Harvade tüsistuste hulka kuuluvad maksa steatoos, suuõõne või söögitoru haavandid ja kardiomüopaatia.

Ravimite koostoimed: ddC samaaegne kasutamine teatud ravimitega (kloramfenikool, dapsoon, didanosiin, isoniasiid, metronidasool, ribaviriin, vinkristiin jne) suurendab perifeersete neuropaatiate riski. Pentamidiini intravenoosne manustamine võib põhjustada pankreatiiti, seega ei ole selle samaaegne kasutamine ddC-ga soovitatav.

Resistentsus ddC suhtes tekib ligikaudu ühe aasta jooksul pärast ravi alustamist. ddC samaaegne kasutamine AZT-ga ei takista resistentsuse teket. Võimalik on ristresistentsus teiste nukleosiidi analoogidega (ddl, d4T, 3TC) (AmFAR-i AIDSi/HIV-ravi kataloog, 1997).

Stavudiin (2'3'-didehüdro-2',3'-deoksütümidiin, d4T, zerit; Bristol-Myers Squibb) on retroviirusevastane ravim, loodusliku nukleosiidi tümidiini analoog. See on aktiivne HIV-1 ja HIV-2 vastu. Stavudiin fosforüülitakse rakuliste kinaaside poolt stavudiin-5'-trifosfaadiks ja see pärsib viiruse replikatsiooni kahel viisil: pärssides pöördtranskriptaasi ja katkestades moodustuva DNA ahela.

Stavudiini ja zidovudiini (AZT) koosmanustamine ei ole soovitatav, kuna need konkureerivad samade rakuensüümide pärast. Zeritit saab aga edukalt kasutada juhtudel, kui zidovudiinravi ei ole näidustatud või vajab asendamist. Stavudiini terapeutiline toime tugevneb, kui seda määratakse koos didanosiini, lamivudiini ja proteaasi inhibiitoritega. Zeritil on võime tungida kesknärvisüsteemi, ennetades HIV-dementsuse teket.

Täiskasvanute ja noorukite annused: üle 60 kg kehakaaluga - 40 mg kaks korda päevas, 30–60 kg kehakaaluga - 30 mg kaks korda päevas.

Hiljuti on need retroviirusevastased ravimid heaks kiidetud kasutamiseks HIV-nakkuse korral lastel annuses 1 mg/kg kehakaalu kohta iga 12 tunni järel alla 30 kg kaaluvatele lastele.

Zeriti kõrvaltoimete hulka kuuluvad unehäired, nahalööbed, peavalud ja seedetrakti häired. Haruldane, kuid kõige raskem toksilisuse ilming on annusest sõltuv perifeerne neuropaatia. Mõnikord on maksaensüümide tase tõusnud.

D4T resistentsuse juhtumid olid haruldased.

FDA on heaks kiitnud Zeriti ja Videxi HIV-nakkuse esmavaliku ravina.

S. Moreno (2002) sõnul areneb resistentsus d4T suhtes aeglasemalt kui AZT suhtes. Praegu eristatakse kolme peamist lipiidide ainevahetushäiretega seotud kõrvaltoimet: lipoatroofia, lipodüstroofia ja lipohüpertroofia. Üks uuring näitas olulisi erinevusi d4T ja AZT vahel lipoatroofiaga, kuid ilma hüpertroofiata patsientidel, teine uuring näitas sarnast lipodüstroofia esinemissagedust d4T ja AZT-ravi ajal. Üks kord päevas manustatav d4T (100 mg tableti kohta) (Zerit PRC) on mugav ja optimaalne ravijärgimiseks ning võib parandada kliinilisi tulemusi.

Lamivudiini (2',3'-dideoksü-3'-tatsitidiin, 3TC, Epivir; GlaxoSmithKline) on HIV-nakkuse ravis kasutatud alates 1995. aastast. Rakusiseselt fosforüülitakse need retroviirusevastased ravimid aktiivseks 5'-trifosfaadiks, mille poolväärtusaeg on 10,5 kuni 15,5 tundi. Aktiivne L-TP konkureerib loodusliku deoksütsütidiintrifosfaadiga proviiruse DNA kasvava ahela külge kinnitumise pärast, pärssides seeläbi HIV pöördtranskriptaasi.

Retroviirusevastastel ravimitel on suukaudsel manustamisel kõrge biosaadavus (86%), erituvad neerude kaudu, võetakse 150 mg kaks korda päevas (täiskasvanutele ja üle 50 kg kaaluvatele noorukitele), alla 13-aastastele lastele on ette nähtud 4 mg/kg kehakaalu kohta iga 12 tunni järel.

Lamivudiini ja retroviiri toime sünergism on kindlaks tehtud. Kombineeritud ravi korral aeglustub keemiaravi suhtes resistentsete HIV-tüvede teke. Hea viirusevastane toime on täheldatud ka ZTS-i kasutamisel koos d4T ja proteaasi inhibiitoritega. Lamivudiini kasutatakse edukalt mitte ainult HIV-nakkuse, vaid ka kroonilise viirushepatiidi B raviks. Lamivudiini eeliseks teiste pöördtranskriptaasi inhibiitorite ees on võime seda kasutada kaks korda päevas, mis hõlbustab oluliselt kombineeritud ravi rakendamist.

AZT/ZTS ja AZT/ZTS/indinaviiri kombinatsioonide kasutamist laste HIV-infektsiooni korral uuritakse.

Lamivudiinil on minimaalne toksilisus. Selle võtmise ajal võivad esineda sellised sümptomid nagu peavalu, iiveldus, kõhulahtisus, neuropaatia, neutropeenia ja aneemia.

On teada, et ART-i suhtes resistentsus tekkis patsientidel, kes võtsid retroviirusevastaseid ravimeid kauem kui 12 nädalat.

GlaxoSmithKline toodab ka kombineeritud retroviirusevastaseid ravimeid - Combiviri, mille üks tablett sisaldab kahte nukleosiidi analoogi - Retrovir (zidovudiin) - 300 mg ja Epivir (lamivudiin) - 150 mg. Combiviri võetakse 1 tablett kaks korda päevas, mis lihtsustab oluliselt kombineeritud ravi rakendamist. Retroviirusevastased ravimid sobivad hästi teiste ravimitega ja omavad maksimaalset pärssivat toimet kolmikravis, mida soovitatakse HIV-positiivsetele patsientidele, kes alustavad viirusevastast ravi või kes on juba saanud teisi retroviirusevastaseid ravimeid. Combivir aeglustab selgelt HIV-haiguse progresseerumist ja vähendab suremust.

Combiviri kõige sagedamad kõrvaltoimed on peavalu (35%), iiveldus (33%), väsimus/halb enesetunne (27%), nasaalsed nähud ja sümptomid (20%), samuti selle komponendi zidovudiiniga otseselt seotud ilmingud, näiteks neutropeenia, aneemia ja pikaajalisel kasutamisel müopaatia.

Combiviri ei soovitata kasutada alla 12-aastastel lastel, patsientidel, kes kaaluvad alla 110 naela (umbes 50 kg), ega neerupuudulikkusega patsientidel.

Meie riigis on kasutamiseks heaks kiidetud asidotümidiin (retroviir), hivid (zaltsitabiin), videx (didanosiin), lamivudiin (epiviir), stavudiin (zerit), kombivir.

Teine uus ravim nukleosiidi analoogide rühmast, abakaviir, on praegu kliinilistes uuringutes.

Abakaviir või Ziagen (GlaxoSmithKline) - retroviirusevastased ravimid, loodusliku guanosiini analoogid, millel on ainulaadsed rakusisese fosforüülimise rajad, mis eristavad seda varasematest nukleosiidi analoogidest. Seda võetakse annuses 300 mg x 2 korda päevas. Suukaudsel manustamisel on sellel hea biosaadavus, see suudab tungida läbi kesknärvisüsteemi.

Uuringud on näidanud, et üksi kasutatuna vähendas abakaviiri viiruskoormust oluliselt ning kombinatsioonis AZT ja 3TC-ga, samuti proteaasi inhibiitoritega (ritonaviir, indinaviir, fortovase, nelfinaviir, amprenaviir) kasutamisel muutus viiruskoormus tuvastamatuks. Kliinilised uuringud on näidanud, et ddl- või d4T-ravi saavad patsiendid reageerisid abakaviiri lisamisele paremini kui AZT-d või AZT/3TC-d saanud patsiendid.

Abakaviir on üldiselt hästi talutav. Selle kasutamisel esines mõnikord allergilisi reaktsioone (2–5%), neutropeeniat, nahalöövet, iiveldust, peavalu või kõhuvalu, kõhulahtisust, kuid hilinenud ülitundlikkusreaktsioonid võivad põhjustada tõsiseid tagajärgi või isegi patsiendi surma. Kliinilised uuringud ei ole näidanud abakaviiri risttoimeid teiste retroviirusevastaste ravimitega.

Harvadel juhtudel on abakaviiri monoteraapiana 12–24 nädala jooksul teatatud resistentsete HIV-tüvede esinemisest, kuid AZT- või 3TC-ravi võib põhjustada ristresistentsust abakaviiri suhtes.

Adefoviirdipivoksiil (Preveon, Gilead Sciences) on esimene nukleotiidanaloogi retroviirusevastane ravim, mis sisaldab juba monofosfaatrühma (adenosiinmonofosfaati), mis hõlbustab fosforüülimise edasisi etappe, muutes selle aktiivsemaks laia rakkude ringi, eriti puhkeolekus olevate rakkude vastu. Adefoviiril on rakus pikk poolväärtusaeg, mis võimaldab retroviirusevastaste ravimite kasutamist üks kord päevas annuses 1200 mg. See eritub neerude kaudu. Adefoviiri koostoimeid teiste viirusevastaste ainetega ei ole seni piisavalt uuritud. On kindlaks tehtud, et adefoviiril on toime ka teiste viiruslike ainete, näiteks B-hepatiidi viiruse ja tsütomegaloviiruse (CMV) vastu, mis muudab selle paljulubavaks kasutamiseks HIV-nakkusega patsientidel, kellel on nii viirushepatiit B kui ka CMV-nakkus.

GlaxoSmithKline'ilt on välja töötatud ja kliiniliseks testimiseks ette valmistatud uued retroviirusevastased ravimid: Trizivir, mis sisaldab 300 mg retroviiri, 150 mg epiviiri ja 300 mg abakaviiri ning mida soovitatakse kasutada 1 tableti 2 korda päevas.

Teise võimsaima nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitori, abakaviiri, lisamine Combiviri aitab ületada resistentsuse teket Retroviri ja Epiviri suhtes.

Kogemus kahe nukleosiidanaloogi kombinatsioonidega on näidanud, et üldiselt on kombineeritud nukleosiidravi (AZT/ddl, AZT/ddC või AZT/3TC) efektiivsem kui mono-AZT- või ddl-ravi, kuid nukleosiidanaloogidel on puudusi: HIV pöördtranskriptaas muteerub kiiresti ja muutub ravimite suhtes tundetuks, mis omakorda võib põhjustada kõrvaltoimeid, mistõttu on vaja kasutada nukleosiidseid pöördtranskriptaasi inhibiitoreid koos teiste HIV ensüümide inhibiitoritega, eriti C-proteaasi inhibiitoritega.