Parkinsoni tõbi - põhjused ja patogenees

Parkinsoni tõbi on progresseeruv neuroloogiline häire, mida iseloomustavad peamiselt motoorsed sümptomid nagu jässus, hüpokineesia ja treemor.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Parkinsoni tõve põhjused

Parkinsonismi teke on multifaktoriaalne ja võib olla seotud teatud toksiinide, näiteks mangaani, süsinikmonooksiidi ja MPTF-i mõjuga.

Välised põhjused

Mangaan. Katseloomadel ja kaevuritel võib parkinsonismi esineda mangaani kõrge kontsentratsiooni mõjul. Pikaajaline ja krooniline tööalane kokkupuude Mn-ga (> 1 mg/m3) on Parkinsoni tõve riskitegur. Mangaanparkinsonismi patomorfoloogiliseks aluseks on neuronite kadu globus pallidus'es ja substantia nigra's, mis on tõenäoliselt metalli otsese toksilise toime tagajärg. [ 4 ]

Süsinikmonooksiid (CO). Parkinsonismi võib põhjustada kokkupuude kõrge süsinikmonooksiidi tasemega. Ühes uuringus, milles osales 242 süsinikmonooksiidi (CO) mürgistusega patsienti aastatel 1986–1996, diagnoositi parkinsonismi 23-l (9,5%). [ 5 ] See toksilise parkinsonismi variant ei reageeri tavaliselt levodopa ravimitele, mis aitab seda eristada Parkinsoni tõvest. Sündroom põhineb neuronite surmal striatumis ja globus pallidus'es. [ 6 ]

MPTP (neurotoksiin 1-metüül-4-fenüül-1,2,3,6-tetrahüdropüridiin). Mitmel narkomaanil, kes süstisid intravenoosselt MPTP-ga segatud meperidiini, tekkis äge Parkinsoni tõbi. Seda diagnoositi hiljem laboriloomadel, süstides ainult MPTP-d. Arvatakse, et MAO tüüp B muundab MPTP aktiivseks metaboliidiks MPP+, mis akumuleerub dopamiinergilistes terminalides dopamiini kõrge afiinsusega transpordisüsteemi kaudu. Dopamiinergilistes neuronites säilitatakse MPP+ seotuna neuromelaniiniga. Aeglaselt vabastades pärsib see mitokondriaalse elektronide transpordiahela I kompleksi, soodustades neuronitele toksiliste vabade radikaalide liigset moodustumist. Kuigi MPP+ võib pärssida I kompleksi teistes rakkudes, vabastavad nad seda kiiremini kui dopamiinergilised neuronid. [ 7 ]

Mitme asümptomaatilise MPTF-i saanud isiku PET-uuringud näitasid dopamiinergiliste terminalide arvu vähenemist. Mitmel neist isikutest tekkisid hiljem Parkinsoni tõve sümptomid, mis toetab veelgi ideed, et vanusega seotud neuronite kadu võib haigusele kaasa aidata.

Paljud uuringud on seostanud pestitsiididega kokkupuudet Parkinsoni tõve suurenenud riskiga. [ 8 ] Teiste oletatavate riskide hulka kuuluvad elamine maapiirkondades ja teatud ametid.

Suitsetamine, kofeiin ja mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVA-de) tarvitamine näivad vähendavat Parkinsoni tõve riski, samas kui lipiidide- ja piimavaene dieet, suur kalorsus ja peavigastus võivad riski suurendada.[ 9 ]

Parkinsoni tõve (PT) suurenenud risk meestel võrreldes naistega on hästi teada; meestel on umbes kaks korda suurem tõenäosus haigestuda kui naistel. Eksperimentaalsed andmed toetavad östrogeenide potentsiaalset neuroprotektiivset rolli. [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Ameerika Ühendriikide enam kui 62 miljoni inimese terviseandmete analüüs näitas seost pimesoole eemaldamise ja Parkinsoni tõve tekkeriski suurenemise vahel. Uuring näitas, et Parkinsoni tõve tekke tõenäosus suurenes pärast pimesoole eemaldamist enam kui kolm korda ning seda ei mõjutanud vanus, sugu ega rass.

Geneetilised põhjused

Parkinsoni tõvel on mitu vormi, millest mõned (<5%) on monogeensed, st põhjustatud üksikute geenide mutatsioonidest. Praegu on kliiniliselt klassikalise parkinsonismi vormi jaoks tuvastatud kuus geeni, sealhulgas kolm autosomaalselt dominantset (SNCA, LRRK2, VPS35) ja kolm autosomaalselt retsessiivset (Parkin, PINK1, DJ-1). Lisaks on palju geene, mis põhjustavad parkinsonismi atüüpilisi vorme. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Parkinsoni tõve patogenees

Parkinsoni tõve patomorfoloogiliseks aluseks on dopamiini tootvate neuronite arvu vähenemine mustaines ja vähemal määral ventraalses tegmentumis. Enne nende neuronite surma moodustuvad neis eosinofiilsed tsütoplasmaatilised inklusioonid, mida nimetatakse Lewy kehadeks. Mustaines pigmenteerunud dopamiinergiliste neuronite kadumine enam kui 80% ulatuses viib presünaptiliste dopamiinergiliste lõpmete arvu ja vastavalt ka dopamiini tagasihaarde tsoonide arvu olulise vähenemiseni ning türosiinhüdroksülaasi aktiivsuse vähenemiseni, samuti dopamiini sisalduse vähenemiseni putamenis. Vähemal määral jäävad dopamiinergilisest innervatsioonist ilma sabatuum, nucleus accumbens ja frontaalkorteks, mis saavad innervatsiooni peamiselt ventraalsest tegmentumist. Dopamiini metaboliitide, näiteks homovanilliinhappe või dihüdroksüfenüülatsetaadi tase väheneb vähemal määral kui dopamiin ise, mis näitab dopamiini suurenenud käivet ja ülejäänud dopamiinergiliste terminalide suurenenud aktiivsust. Lahkamisjärgsed uuringud on näidanud, et ravimata Parkinsoni tõvega patsientidel on dopamiini D1 ja D2 retseptorite arv suurenenud. Ravitud patsientidel selliseid muutusi aga ei leita, mis oleksid tingitud ei nende retseptorite pikaajalisest ravimi stimuleerimisest ega postsünaptiliste striataalsete neuronite sekundaarsetest muutustest. [ 16 ]

Dopamiini vabanemise vähenemise tõttu nõrgeneb B2-vahendatud striatumi pärssimine, mis viib kaudse raja hüperaktiivsuseni. Samal ajal nõrgeneb D1-vahendatud striatumi stimulatsioon, mis viib otsese raja aktiivsuse vähenemiseni. Selle mudeli kohaselt on Parkinsoni tõvega patsientidel raskusi järjestikuste liigutuste rakendamisega seotud ülesannete täitmisel - otsese raja funktsiooni vähenemise tõttu - ning samaaegsete liigutuste liigne pärssimine viib oligokineesiani ja bradükineesiani - kaudse raja suurenenud aktiivsuse tõttu.

Parkinsoni tõve korral väheneb noradrenergiliste neuronite arv locus coeruleus'es ja seejärel noradrenergilised otsad aju eesmistes osades. Eksperimentaalse parkinsonismiga loomadel leiti ajus suurenenud atsetüülkoliini käive, kuid neid muutusi ei kinnitatud parkinsonismiga patsientide uuringutes. Parkinsoni tõvega patsientidel vähendavad muskariinsed koliinergiliste retseptorite antagonistid (antikolinergikud) sümptomite, eriti treemori raskust.

Eksperimentaalse parkinsonismiga ravimata laboriloomadel täheldati GABA-retseptorite arvu globus pallidus'e välissegmendis ja selle suurenemist globus pallidus'e sisemises segmendis ja mustaines. Need andmed on kooskõlas eeldustega kaudse raja hüperaktiivsuse ja otsese raja hüpoaktiivsuse kohta Parkinsoni tõve korral. GABA-retseptori agonistidel võib olla Parkinsoni tõve ravis kasulik toime, leevendades stressist tingitud sümptomite süvenemist. Parkinsoni tõvega patsientide aju uuringutes täheldati serotoniini taseme langust, kuid raphe tuumades neuronite arvu vähenemise kohta veenvaid tõendeid pole. Depressiooniga Parkinsoni tõvega patsientidel on tserebrospinaalvedelikus serotonergiliste markerite sisaldus madalam kui depressioonita patsientidel. Seetõttu kasutatakse Parkinsoni tõve afektiivsete häirete raviks sageli serotonergilisele süsteemile mõjuvaid antidepressante. [ 17 ]

Striatumis on leitud enkefaliini ja dünorfiini kõrgeid kontsentratsioone. Esimene neist on peamiselt koondunud kaudse raja GABAergilistesse projektsioonneuronitesse, viimane aga otsese raja GABAergilistesse neuronitesse. Kuigi opioid- ja kannabinoidiretseptorite kõrgeid kontsentratsioone on leitud globus pallidus'es ja mustaines, pole opioidide ja kannabinoidide efektiivsuse kohta parkinsonismi ravis praktiliselt mingeid uuringuid tehtud.

Kuigi glutamaat, substants P, neurotensiin, somatostatiin ja koletsüstokiniin võivad samuti olla seotud Parkinsoni tõve patogeneesiga, ei ole praegu ühtegi ainet, mis neid süsteeme selektiivselt mõjutaks. [ 18 ] Teoreetilisest vaatenurgast võib glutamaatergilise ülekande pärssimine kortikostriataalsetes või subtalamopallidaalsetes radades olla Parkinsoni tõve korral efektiivne. Selle hüpoteesi kontrollimiseks on aga praegu käimas kliinilised uuringud. [ 19 ]

Selektiivne vastuvõtlikkus. Parkinsoni tõve korral võib dopamiinergiliste neuronite kadu olla tingitud mitmest tegurist. Esiteks on vanusega seotud dopamiinergiliste rakkude arvu vähenemine. Nii surmajärgsed patoloogilised uuringud kui ka positronemissioontomograafia andmed näitavad, et inimestel esineb vanusega loomulikku dopamiinergiliste neuronite ja nende terminalide kadu. See nähtus koos geneetiliste ja keskkonnateguritega võib selgitada Parkinsoni tõve esinemissageduse suurenemist vanusega. On võimalik, et mõned inimesed sünnivad väiksema arvu dopamiinergiliste neuronitega. Seega võib eeldada, et isegi normaalse vananemise tagajärjel langeb neuronite arv alla sümptomite tekke läve. Teistes on geneetilised tegurid, mis kiirendavad neuronite vanusega seotud kadu. On täheldatud, et patsientidel, kes nooruses puutusid kokku teatud toksiinide või nakkushaigustega, mis vähendavad dopamiinergiliste neuronite arvu, võivad sümptomid vanusega süveneda, tõenäoliselt vanusega seotud neuronite surma protsessi "sattumise" tagajärjel. [ 20 ]

Vaid väikesel osal Parkinsoni tõvega patsientidest on perekondlik iseloom ning geneetiline defekt võib pärida autosomaalselt dominantsel viisil või kanduda edasi emalt mitokondriaalse genoomiga. Mitmes autosomaalselt dominantselt päriliku parkinsonismi perekonnas tuvastati mutatsioon alfa-sünukleiini geenis. Hiljem avastati, et alfa-sünukleiin on Lewy kehade peamine komponent. Sellega seoses eeldatakse, et alfa-sünukleiini akumuleerumine ja patoloogiline agregatsioon võivad olla võtmeteguriks, mis viib rakusurmani programmeeritud rakulise enesetapu (apoptoosi) mehhanismide stimuleerimise kaudu. Sellisel juhul võib alfa-sünukleiini akumuleerumine olla seotud geneetiliselt määratud muutustega selle struktuuris, translatsioonijärgsete patoloogiliste muutustega selle konformatsioonis või nende süsteemide düsfunktsiooniga, mis takistavad valkude akumuleerumist rakus ja tagavad nende metaboolse lagunemise. Märkimisväärsel osal Parkinsoni tõvega patsientidest on mitokondriaalne düsfunktsioon, mis võib kaasa aidata vabade radikaalide suurenenud moodustumisele, mis on ebaefektiivse energia metabolismi kõrvalprodukt. Mustaine sisaldab tavaliselt antioksüdante (vabade radikaalide püüdjaid), näiteks glutatiooni ja katalaasi, suures kontsentratsioonis, kuid Parkinsoni tõve korral on nende tase ajus oluliselt vähenenud. On võimalik, et vabade radikaalide moodustumise ja neutraliseerimise tasakaalustamatus mängib selle haiguse patogeneesis olulist rolli. [ 21 ]

Eksogeensed tegurid. Pärast Esimest maailmasõda puhkenud gripipandeemiaga kaasnesid haruldased Economo entsefaliidi juhtumid. Neil patsientidel tekkis äge Parkinsoni tõve sündroom, millega kaasnesid sageli täiendavad ilmingud, näiteks okulogüürilised kriisid. Teistel patsientidel tekkisid sarnased ilmingud kuid või aastaid pärast haiguse ägedat faasi. Postentsefaliidilise parkinsonismiga patsientide aju patoloogiline uuring näitas mustaines neurofibrillaarseid sasipuntraid, mitte Parkinsoni tõvele iseloomulikke Lewy kehasid. Arvatakse, et haiguse põhjustajaks oli viirus, mis võis tungida mustaines neuronitesse ja viia nende hävimiseni, põhjustades kohe või hiljem parkinsonismi sündroomi. See viirus oli alates 1930. aastatest märkimisväärse arvu parkinsonismi juhtude põhjustajaks. Seejärel kirjeldati ka teiste etioloogiatega entsefaliidi põhjustatud parkinsonismi juhtumeid. [ 22 ]