Kõige sagedamini tekib pseudomembranoosne koliit antibiootikumide ampitsilliini, linkomütsiini, klindamütsiini, tsefalosporiinide, harvemini penitsilliini, erütromütsiini, kloramfenikooli, tetratsükliini pikaajalise kasutamise mõjul. Clostridium difficile on eoseid moodustav grampositiivne anaeroobne varras, mis on võimeline tootma kahte tüüpi eksotoksiine: toksiin A ja toksiin B. Clostridium difficile'iga seotud pseudomembranoosse koliidi puhul on neli peamist põhjust.