Insulinoom

Insulinoom on kõhunäärme kõige levinum endokriinne kasvaja. See moodustab 70–75% selle organi hormonaalselt aktiivsetest kasvajatest. Insulinoom võib olla üksik ja mitmekordne, 1–5% juhtudest on kasvaja hulgise endokriinse adenomatoosi komponent. See võib esineda igas vanuses, kuid kõige sagedamini 40–60-aastastel inimestel, võrdse esinemissagedusega meestel ja naistel. Healoomulised kasvajad on domineerivad (umbes 90% juhtudest). Insulinoom võib lokaliseeruda kõhunäärme mis tahes osas. Umbes 1% patsientidest paikneb see ekstrapankreaatiliselt – rasvrasvikus, mao seinas, kaksteistsõrmiksooles, põrna hiluses ja mujal. Kasvaja suurus varieerub mõnest millimeetrist kuni 15 cm läbimõõduni, enamasti on see 1–2 cm suurune.

Kasvaja rakkudest moodustavad suurema osa B-rakud, kuid leidub ka A-rakke – sekretoorsete graanuliteta rakke, mis sarnanevad eritusjuhade rakkudega. Pahaloomuline insulinoom võib metastaseeruda erinevatesse organitesse, kuid kõige sagedamini maksa.

Insulinoomi peamised patogeneetilised tegurid on insuliini kontrollimatu tootmine ja sekretsioon, olenemata veresuhkru tasemest (kasvajarakkude insuliinitootmise suurenemisega väheneb nende võime ladestada propeptiidi ja peptiidi). Hüperinsulinismist tulenevhüpoglükeemia põhjustab enamiku kliinilistest sümptomitest.

Lisaks insuliinile võivad insulinoomirakud toota suurenenud kogustes ka teisi peptiide - glükagooni, PP-d.

Insulinoom on Langerhansi saarekeste beetarakkude kasvaja, mis eritab liigselt insuliini ja avaldub hüpoglükeemia sümptomite kompleksina. Kirjanduses võib leida selle haiguse järgmisi nimetusi: insuliini, hüpoglükeemiline haigus, orgaaniline hüpoglükeemia, Harrisi sündroom, orgaaniline hüperinsulinism, insuliini eritav apudoom. Praegu üldtunnustatud termin on insulinoom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemioloogia

Insuliini eritavat kasvajat kirjeldatakse igas vanuserühmas - vastsündinutest eakateni, kuid kõige sagedamini mõjutab see kõige töövõimelisemaid inimesi - 30–55-aastaseid. Patsientide koguarvust moodustavad lapsed umbes 5%.

Põhjused insulinomas

Varsti pärast seda, kui Banting ja West avastasid insuliini 1921. aastal, said teatavaks selle üledoosi sümptomid kaubanduslike preparaatide kliinilisel kasutamisel suhkurtõvega patsientidel. See võimaldas Harrisil sõnastada spontaanse hüpoglükeemia kontseptsiooni, mis on põhjustatud selle hormooni suurenenud sekretsioonist. Arvukalt katseid insuliiniga tuvastada ja ravida tehti 1929. aastal, kui Grahamil õnnestus esmakordselt edukalt insuliini eritav kasvaja eemaldada. Sellest ajast alates on maailmakirjanduses teatatud ligikaudu 2000 patsiendist, kellel olid toimivad beetarakkude kasvajad.

Pole kahtlustki, et insulinoomi sümptomid on seotud selle hormonaalse aktiivsusega. Hüperinsulinism on peamine patogeneetiline mehhanism, millest sõltub kogu haiguse sümptomite kompleks. Pidev insuliini sekretsioon, mis ei allu glükoosi suhtes homöostaasi reguleerivatele füsioloogilistele mehhanismidele, viib hüpoglükeemia tekkeni, veresuhkru tase on vajalik kõigi organite ja kudede, eriti aju normaalseks toimimiseks, mille ajukoor kasutab seda intensiivsemalt kui kõik teised organid. Umbes 20% kogu kehasse sisenevast glükoosist kulub ajutegevusele. Aju eriline tundlikkus hüpoglükeemia suhtes on seletatav asjaoluga, et erinevalt peaaegu kõigist kehakudedest ei ole ajul süsivesikute varusid ja see ei suuda energiaallikana kasutada ringlevaid vabu rasvhappeid. Kui glükoosi sisenemine ajukoorde peatub 5-7 minutiks, tekivad selle rakkudes pöördumatud muutused ja ajukoore kõige diferentseerunumad elemendid surevad.

Kui glükoositase langeb hüpoglükeemiani, aktiveeruvad glükogenolüüsi, glükoneogeneesi, vabade rasvhapete mobiliseerimise ja ketogeneesi mehhanismid. Need mehhanismid hõlmavad peamiselt nelja hormooni - norepinefriini, glükagooni, kortisooli ja kasvuhormooni. Ilmselt põhjustab kliinilisi ilminguid ainult esimene neist. Kui hüpoglükeemia reaktsioon norepinefriini vabanemisega toimub kiiresti, kogeb patsient nõrkust, värisemist, tahhükardiat, higistamist, ärevust ja näljatunnet; kesknärvisüsteemi sümptomiteks on pearinglus, peavalu, kahelinägemine, käitumishäired ja teadvusekaotus. Kui hüpoglükeemia areneb järk-järgult, domineerivad kesknärvisüsteemiga seotud muutused ja reaktiivne (norepinefriini suhtes) faas võib puududa.

Sümptomid insulinomas

Insulinoomi sümptomid hõlmavad tavaliselt mõlemat sümptomirühma erineval määral, kuid neuropsühhiaatriliste häirete esinemine ja arstide madal teadlikkus sellest haigusest viivad sageli selleni, et diagnostiliste vigade tõttu ravitakse insulinoomiga patsiente pikka aega ja edutult mitmesuguste diagnooside alusel. Valediagnoose pannakse protsendil insulinoomiga patsientidest.

Insuliinioomi sümptomeid vaadeldakse tavaliselt rõhuasetusega hüpoglükeemiliste hoogude ilmingutele, kuigi interiktaalsel perioodil esineb sümptomeid, mis peegeldavad kroonilise hüpoglükeemia kahjulikku mõju kesknärvisüsteemile. Need kahjustused seisnevad tsentraalse tüüpi kraniaalnärvide VII ja XII paari puudulikkuses; kõõluste ja luuümbrise reflekside asümmeetrias. Mõnikord võib tuvastada Babinsky, Rossolimo, Marinescu-Radovići patoloogilisi reflekse. Mõnedel patsientidel täheldatakse püramiidpuudulikkuse sümptomeid ilma patoloogiliste refleksideta. Kõrgema närvitegevuse häire interiktaalsel perioodil väljendub mälu ja vaimse võimekuse languses, kutseoskuste kaotuses, mis sunnib patsiente sageli tegelema vähem kvalifitseeritud tööga.

Insuliiniga patsientide valediagnoosid

Diagnoos	%
Epilepsia	34
Ajukasvaja	15
Aju vereringehäire	15
Vegetatiivne-vaskulaarne düstoonia	11
Dientsefaalse sündroomi	9
Psühhoos	5
Neuroinfektsiooni jääkmõjud	3
Neurasteenia	3
Joove	2
Mürgistus ja muud	3

Ägeda hüpoglükeemia periood on kesknärvisüsteemi vastunäidustavate tegurite ja adaptiivsete omaduste ebaõnnestumise tagajärg. Kõige sagedamini tekib rünnak varahommikul, mis on seotud pika (öise) toidupausiga. Tavaliselt ei saa patsiendid "ärgata". See ei ole enam uni, vaid erineva sügavusega teadvushäire, mis seda asendab. Pikka aega jäävad nad desorienteerituks, teevad tarbetuid korduvaid liigutusi ja vastavad lihtsatele küsimustele ühesilbiliste sõnadega. Nendel patsientidel täheldatud epileptiformsed krambid erinevad tõelistest oma pikema kestuse, koreoformsete konvulsiivsete tõmblemiste, hüperkineesi ja rohkete neurovegetatiivsete sümptomite poolest. Vaatamata haiguse pikale kulgemisele ei esine patsientidel epilepsiahaigetele kirjeldatud iseloomulikke isiksuse muutusi.

Hüpoglükeemilised seisundid insuliiniomaga patsientidel avalduvad sageli psühhomotoorse agitatsiooni hoogudena: mõned tormavad ringi, karjuvad midagi, ähvardavad kedagi; teised laulavad, tantsivad, vastavad küsimustele ebaoluliselt, jätavad mulje purjuspäi olemisest. Mõnikord võib insuliinioma hüpoglükeemia avalduda unenäolise seisundina: patsiendid lahkuvad või lähevad määramata suunas ja ei suuda seejärel selgitada, kuidas nad sinna sattusid. Mõned panevad toime antisotsiaalseid tegusid - nad kergendavad end esimesel vajadusel, satuvad mitmesugustesse motiveerimata konfliktidesse, võivad maksta raha asemel mis tahes esemetega. Hoo progresseerumine lõpeb enamasti sügava teadvushäirega, millest patsiendid päästetakse glükoosilahuse intravenoosse infusiooniga. Kui abi ei osutata, võib hüpoglükeemiline hoog kesta mitmest tunnist mitme päevani. Patsiendid ei suuda hoo olemust kirjeldada, kuna nad ei mäleta, mis juhtus - retrograadne amneesia.

Insuliinioomist tingitud hüpoglükeemia tekib tühja kõhuga. Sümptomid on salakavalad ja võivad sarnaneda mitmesuguste psühhiaatriliste ja neuroloogiliste häiretega. Kesknärvisüsteemi häirete hulka kuuluvad peavalu, segasus, hallutsinatsioonid, lihasnõrkus, halvatus, ataksia, isiksuse muutused ja võimalik, et progresseerudes teadvusekaotus, krambid ja kooma. Autonoomsed sümptomid ( pearinglus, nõrkus, treemor, südamepekslemine, higistamine, nälg, suurenenud isu, närvilisus) sageli puuduvad.

Lisateabe saamiseks lugege artiklit: Insuliinioomi sümptomid

Diagnostika insulinomas

Insulinoomi diagnostikas kasutatakse funktsionaalseid teste. Laialdaselt kasutatav test on 24-tunnine paastutest madala kalorsusega dieediga (piiratud süsivesikute ja rasvadega) 72 tunni jooksul. Insulinoomiga patsientidel tekivad hüpoglükeemia sümptomid, kuid isegi nende puudumisel on veresuhkru kontsentratsioon päeva jooksul alla 2,77 mmol/l. Insulinoomirakud toodavad insuliini autonoomselt olenemata veresuhkru tasemest ning insuliini/glükoosi suhe on kõrge (glükoosi languse ja insuliini taseme tõusu tõttu), mis on patognomooniline. Paastutesti diagnostiline täpsus on peaaegu 100%.

Kasutatakse ka insuliinisupresseerivat testi. Hüpoglükeemilise seisundi kutsub esile eksogeense insuliini sissetoomine. Tavaliselt viib eksogeense insuliini poolt põhjustatud veresuhkru kontsentratsiooni langus endogeense insuliini ja C-peptiidi vabanemise pärssimiseni. Insulinoomirakud jätkavad hormooni tootmist. Kõrge C-peptiidi tase, mis on ebaproportsionaalne madala glükoosikontsentratsiooniga, viitab insulinoomi olemasolule. Testi diagnostiline väärtus on sama kõrge kui paastutestidel. Nende testide puuduseks on see, et insulinoomiga patsientidel on võimatu vältida hüpoglükeemia ja neuroglükopeenia teket, mis nõuab nende rakendamiseks statsionaarset ravi.

Insuliini provokatsioonitesti eesmärk on vabastada endogeenset insuliini glükoosi (0,5 g/kg) või glükagooni (1 mg) või hüpoglükeemiliste sulfonüüluurea derivaatide (nt tolbutamiid annuses 1 g) intravenoosse manustamise teel. Seerumi insuliinitaseme tõus insulinoomiga patsientidel on aga ainult 60–80% juhtudest oluliselt suurem kui tervetel inimestel. Positiivse insuliini vabanemise stimulatsioonitesti sagedus suureneb oluliselt glükoosi ja kaltsiumi (5 mg/kg) samaaegsel manustamisel. Insulinoomirakud on kaltsiumi stimulatsiooni suhtes tundlikumad kui normaalsed B-rakud. Lisaks kompenseerib see test glükoosi infusiooniga hüpoglükeemia teket.

Lisaks paastuseerumi glükoosi, insuliini ja C-peptiidi määramisele aitab insuliinioomi diagnoosida ka radioimmuunne proinsuliinitest. Hüperproinsulineemia on aga võimalik mitte ainult orgaanilise hüperinsulinismiga patsientidel, vaid ka ureemia, maksatsirroosi, türeotoksikoosiga patsientidel ja inimestel, kes on võtnud insuliini või hüpoglükeemilisi ravimeid näiteks enesetapu eesmärgil.

Lisateabe saamiseks lugege artiklit: Insuliinioomi diagnoosimine

[ 7 ], [ 8 ]

Diferentseeritud diagnoos

Eristada spontaanset hüpoglükeemiat ekstrapankreaatilistest haigustest ilma hüperinsulinismita: hüpofüüsi ja/või neerupealiste puudulikkusest, raskest maksakahjustusest (ebapiisav glükoosi tootmine), ekstrapankreaatilistest pahaloomulistest kasvajatest, nagu suur fibrosarkoom (suurenenud glükoositarbimine), galaktoseemiast ja glükogeeni ladestumisest tingitud haigustest (ensüümipuudulikkus), kesknärvisüsteemi haigustest (ebapiisav süsivesikute tarbimine). Diagnoosimist aitavad hõlbustada iga ülaltoodud haigusrühma spetsiifilised kliinilised ja laboratoorsed andmed. Nende eristamiseks insulinoomist mõõdetakse tühja kõhuga immunoreaktiivse insuliini ja C-peptiidi taset koos glükoositasemega ning glükoosi jakaltsiumi provokatsioonitestiga. Hüperinsulineemia ja positiivne insuliini provokatsioonitest viitavad insulinoomile. Tühja kõhuga ja hüpokalorilise dieedi testid on mõnel juhul vastunäidustatud (näiteks primaarse või sekundaarse hüpokortitsismi korral).

On vaja läbi viia diferentsiaaldiagnostika orgaanilise hüpoglükeemia ja toksilise (alkohoolse, samuti ravimite poolt põhjustatud, mis on põhjustatud insuliini või hüpoglükeemiliste sulfonüüluurea derivaatide manustamisest) vahel. Alkohoolne hüpoglükeemia tekib ilma hüperinsulineemiata. Eksogeense insuliini või hüpoglükeemiliste ravimite manustamine viib immunoreaktiivse insuliini sisalduse suurenemiseni veres normaalse või vähenenud C-peptiidi tasemega, kuna mõlemad peptiidid moodustuvad proinsuliinist ekvimolaarsetes kogustes ja sisenevad vereringesse.

Hüperinsulinismi reaktiivsete (postprandiaalsete) vormide - suurenenud vagusnärvi toonuse, prediabetes mellituse, hilise dumpingu sündroomi - korral on tühja kõhu veresuhkru tase normaalne.

Vastsündinutel ja väikelastel esineb aeg-ajalt pankrease saarekeste rakkude hüperplaasiat ehk nesidioblastoosi, mis võib olla orgaanilise hüpoglükeemia põhjuseks (nesidioblastid on väikeste pankrease kanalite epiteelirakud, mis diferentseeruvad insuliinikompetentseteks rakkudeks). Väikelastel on kliiniliste ja laboratoorsete andmete põhjal nesidioblastoos insulinoomist eristamatu.

Ravi insulinomas

Üldiselt ulatub insulinoomi kirurgilise ravi efektiivsus 90%-ni. Operatiivne suremus on 5-10%. Kõhunäärme väikesed üksikud pindmised insulinoomid eemaldatakse tavaliselt kirurgiliselt. Kui adenoom on üksik, kuid suur ja lokaliseeritud sügaval näärme keha või saba koes, kui avastatakse mitu keha või saba (või mõlema) moodustist, kui insulinoomi ei avastata (ebatüüpiline asjaolu), tehakse distaalne subtotaalne pankreatektoomia. Vähem kui 1% juhtudest täheldatakse insulinoomi ektoopilist lokaliseerumist, mis paikneb kaksteistsõrmiksoole seina peripankreaatilises tsoonis või periduodenaalses piirkonnas; sel juhul on kasvaja tuvastamine võimalik ainult põhjaliku otsinguga operatsiooni ajal. Pahaloomuliste opereeritavate insulinoomide proksimaalse lokaliseerimise korral on näidustatud pankreatoduodenektoomia (Whipple'i operatsioon). Täielik pankreatektoomia tehakse siis, kui subtotaalne pankreatektoomia on ebaefektiivne.

Kui hüpoglükeemia püsib, võib kasutada diasoksiidi, alustades algannusest 1,5 mg/kg suu kaudu kaks korda päevas koos natriureetikumiga. Annust võib suurendada 4 mg/kg-ni. Somatostatiini analoog oktreotiid (100–500 mikrogrammi subkutaanselt 2–3 korda päevas) ei ole alati efektiivne ja seda tuleks kaaluda patsientidel, kellel on püsiv hüpoglükeemia, mis ei allu diasoksiidile. Patsientidele, kes reageerivad oktreotiidile, võib ravimit manustada intramuskulaarselt annuses 20–30 mg üks kord päevas. Oktreotiidi saavatele patsientidele tuleks manustada ka pankrease ensüüme, kuna oktreotiid pärsib pankrease ensüümide sekretsiooni. Teised ravimid, millel on väike ja varieeruv mõju insuliini sekretsioonile, on verapamiil, diltiaseem ja fenütoiin.

Kui insulinoomi sümptomid püsivad, võib kasutada keemiaravi, kuid selle efektiivsus on piiratud. Streptozototsiin on efektiivne 30% juhtudest ja kombinatsioonis 5-fluorouratsiiliga ulatub efektiivsus 60%-ni kuni 2-aastase kestusega. Teiste ravimite hulka kuuluvad doksorubitsiin, klorosototsiin ja interferoon.

Lisateabe saamiseks lugege artiklit: Insuliinioomi ravi