Leflutab

Leflutab on immunosupressiivse terapeutilise toimega ravim. See kuulub tavaliste reumavastaste ainete rühma.

Ravim takistab rakkude proliferatsiooniprotsesse, reguleerib immuunfunktsiooni ning lisaks pärsib immuunreaktsioone ja omab põletikuvastast toimet. [ 1 ]

Leflunomiidi komponent on efektiivne artriidi ja teiste autoimmuunpatoloogiate korral, samuti elundisiirdamisel – enamasti sensibiliseerimise staadiumis kasutamisel. [ 2 ]

Näidustused Leflutab

Seda kasutatakse põhielemendina (haiguse ilmingute intensiivsuse vähendamiseks ja liigeste struktuuri kahjustuste protsesside edasilükkamiseks) reumatoid- või psoriaatilise artriidi aktiivse faasi ravis.

Vabastav vorm

Ravim vabaneb tableti kujul - 30 või 90 tükki (maht 10 mg) anumas või 15, 30 või 90 tükki (maht 20 mg) anumas.

Farmakodünaamika

Leflunomiidil on autoimmuunhaiguste korral efektiivsem toime, kui seda kasutatakse kahjustuse varases staadiumis. In vivo metaboliseerub komponent peaaegu täielikult ja kiiresti, moodustades A771726, millel on in vitro toime ja terapeutiline toime.

Element A771726, mis on leflunomiidi aktiivne metaboolne komponent, pärsib ensüümi dehüdroorotaatdehüdrogenaasi toimet ja omab antiproliferatiivseid omadusi. [ 3 ]

Farmakokineetika

Leflunomiid muundub maksas ja sooleseinas presüsteemse metabolismi (rõnga avanemise) käigus kiiresti aktiivseks laguproduktiks A771726.

14C-märgistatud leflunomiidiga teostatud testidest saadud eritumisandmed näitasid, et imendub vähem kui 82–95% ravimist. A771726 plasma Cmax saavutamiseks kuluv aeg on varieeruv; neid väärtusi võib täheldada vahemikus 1–24 tundi alates ravimi esimese annuse manustamisest.

Leflunomiidi võib võtta koos toiduga, kuna imendumiskiirus ei erine tühja kõhuga manustamise kiirusest. A771726 pika poolväärtusaja (umbes 14 päeva) tõttu kasutati kliinilistes uuringutes A771726 platoofaasi kiireks saavutamiseks küllastusannust 0,1 g 3 päeva jooksul. Leiti, et platoofaasi kestus plasma ravimi väärtuste juures ilma küllastusannust kasutamata võib olla ligikaudu 2 kuud.

Korduvannuse uuringutes reumatoidartriidiga inimestel oli A771726 farmakokineetika lineaarne annuste vahemikus 5–25 mg. Nendes uuringutes oli kliiniline mõju tihedalt seotud A771726 plasmataseme ja leflunomiidi ööpäevase annusega. Pärast 20 mg ööpäevase annuse manustamist oli A771726 keskmine plasmatase 35 μg/ml. Platoo saavutamisel oli akumuleerunud plasmatase ligikaudu 33–35 korda kõrgem kui ühekordse annuse manustamise järgselt.

Inimese vereplasmas läbib A771726 ulatusliku valgusünteesi (koos albumiiniga). A771726 elemendi sünteesimata osa on ligikaudu 0,62%. A771726 süntees on lineaarne kõigi terapeutiliste annuste korral. Reumatoidartriidi või kroonilise neerupuudulikkusega inimeste plasmas on täheldatud A771726 mõnevõrra vähenenud ja varieeruvamat sünteesi.

A771726 ulatuslik valgusünteesi toime võib põhjustada teiste ravimite väljatõrjumise, millel on kõrge valgusünteesi tase. In vitro valgusünteesi interaktsioonitestid varfariiniga kliiniliselt oluliste parameetrite juures ei näidanud mingit koostoimet. See näitas, et diklofenak ei saa ibuprofeeniga asendada A771726-t, kuigi A771726 komponendi vaba fraktsioon suureneb tolbutamiidi kasutamisel kahe-/kolmekordseks. Element A771726 asendas diklofenaki ibuprofeeni ja tolbutamiidiga, kuid nende ravimite vaba fraktsioonide väärtused suurenesid vaid 10–50%. Puuduvad andmed selle kohta, et sellisel toimel oleks kliiniline tähtsus. A771726 väljendunud valgusünteesi tõttu on selle jaotusruumala väärtused üsna madalad (ligikaudu 11 l). Punaste vereliblede poolt ravimi olulist imendumist ei täheldatud.

Leflunomiid metaboliseerub primaarsete (A771726) ja paljude sekundaarsete, sh TFMA, metaboolsete elementide moodustumise teel. Ravimi muundumine A771726-ks ja järgnevad A771726 metabolismi protsessid ei toimu ühe ensüümi abil, vaid need toimuvad rakkude tsütosoolsetes ja mikrosomaalsetes fraktsioonides.

Koostoimeuuringud tsimetidiiniga (mis mittespetsiifiliselt inhibeerib hemoproteiin P450 toimet) ja rifampiiniga (mis mittespetsiifiliselt indutseerib hemoproteiin P450) näitasid, et CYP ensüümid ei ole leflunomiidi metabolismis in vivo oluliselt seotud.

A771726 eritub aeglaselt, näiv kliirens on ligikaudu 31 ml/tunnis. Poolväärtusaeg on ligikaudu 14 päeva.

Märgistatud leflunomiidi annuse kasutamisel toimus radioaktiivse märgistuse eritumine võrdsetes osades uriini ja roojaga (tõenäoliselt koos eritumisega sapiga). Roojas ja uriinis määrati A771726 36 päeva pärast ravimi ühekordset manustamist. Uriinis olid peamised metaboliseeritavad elemendid glükuroniidid, leflunomiidi derivaadid (peamiselt esimese 24 tunni proovides) ja oksaniilhape (derivaat A771726). Roojas täheldati peamiselt A771726.

Aktiveeritud süsiniku või kolestüramiini suspensiooni suukaudsel manustamisel suurenesid A771726 eritumise kiirus ja kogus märkimisväärselt ning selle plasmakontsentratsioonid vähenesid. Arvatakse, et selline toime tekib seedetraktis tehtava dialüüsi või maksas ja peensooles kasutamise katkemise tõttu.

Annustamine ja manustamine

Teraapia tuleb läbi viia arsti järelevalve all.

Ravi alustatakse šokiannuse 0,1 g suukaudse manustamisega. Seda võetakse üks kord päevas 3 päeva jooksul. Säilitusannus reumatoidartriidi korral on 10-20 mg (üks kord päevas) ja psoriaatilise artriidi korral 20 mg (üks kord päevas).

Terapeutilise efekti teket täheldatakse sageli 1-1,5 kuu pärast ja selle suurenemine jätkub kuni 4-6 kuud.

• Lastele mõeldud taotlus

Leflutabi ei kasutata alla 18-aastastel isikutel - puudub teave ravimi ohutuse ja terapeutilise efektiivsuse kohta juveniilse reumatoidartriidi korral.

Kasutamine Leflutab raseduse ajal

Ravimi kasutamine rinnaga toitmise või raseduse ajal on keelatud. Enne ravi alustamist tuleb välistada raseduse võimalus.

Ravimit kasutavaid mehi tuleks hoiatada ravimi fetotoksilise toime ja rasestumisvastaste vahendite kasutamise vajaduse eest.

Vastunäidustused

Vastunäidustuste hulgas:

• raske ülitundlikkus leflunomiidi või ravimi abiainete suhtes;
• rasked immuunpuudulikkuse vormid (näiteks AIDS);
• maksa talitlushäire;
• Luuüdi vereloomeprotsesside olulised häired, raske leukopeenia või trombotsütopeenia ja muude teguritega seotud aneemia (välja arvatud reumatoidartriit);
• tugev nakatumine, mida ei saa kontrolli all hoida;
• hüpoproteineemia raske staadium (näiteks nefrootilise sündroomi ajal);
• mõõdukas kuni raske neerukahjustus (piiratud kliinilise kogemuse tõttu selliste häirete korral kasutamise kohta);
• reproduktiivses eas naised, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Kõrvalmõjud Leflutab

Peamised kõrvaltoimed:

• seedetrakti häired: iiveldus, suu limaskesta mõjutavad haigused (huulte haavandid, aftoosne stomatiit), lahtised väljaheited, kõhukelme valu ja isutus, samuti hepatiit, kolestaas koos ikterusega, pankreatiit ja maksakahjustuste rasked staadiumid (puudulikkus või nekroosi aktiivne faas);
• hematopoeetiliste protsesside probleemid: leukopeenia või trombotsütopeenia, agranulotsütoos, aneemia ja eosinofiilia;
• Kardiovaskulaarse süsteemi düsfunktsioon: raske või mõõdukas vererõhu tõus ja vaskuliit;
• muutused ainevahetusprotsessides: hüpokaleemia, asteenia ja kaalulangus;
• hingamisteede aktiivsuse probleemid: interstitsiaalsed protsessid (sh kopsupõletik);
• neuroloogilised häired: pearinglus, maitsetundlikkuse häired, paresteesia, asteenia, polüneuropaatia, ärevus ja peavalud;
• epidermise kahjustused: raske alopeetsia, epidermise kuivus, ekseem, allergia ja multiformne erüteem;
• lihasluukonna toimimisega seotud häired: kõõluste põletik või rebend;
• infektsioonid: rasked infektsioonivormid (ka oportunistlikud) ja sepsis.

Üleannustamine

Mürgistuse korral tekib valu kõhus, leukopeenia, kõhulahtisus, aneemia ja intrahepaatiliste testide suurenemine.

Ravimi võtmine lõpetatakse ja kasutatakse kolestüramiiniga sorbente.

Koostoimed teiste ravimitega

Kõrvaltoimete raskust võivad süvendada hematotoksiliste või hepatotoksiliste ainete hiljutine või samaaegne kasutamine, samuti ravimite manustamine pärast leflunomiidi manustamist, kui ei ole arvesse võetud selle täielikuks eliminatsiooniks kuluvat aega. Sel põhjusel tuleb üleminekuperioodil algstaadiumis hoolikalt jälgida maksaensüüme ja hematoloogilisi väärtusi.

Vaktsineerimisprotsessid.

Elusvaktsiinidega vaktsineerimist ei tohiks läbi viia. Kui selline protseduur on planeeritud pärast ravimi ärajätmist, tuleb arvestada leflunomiidi pika poolväärtusajaga.

Varfariin ja muud kaudsed antikoagulandid.

On teavet PT väärtuste suurenemise kohta ravimi kasutamisel koos varfariiniga. Farmakokineetiliste parameetrite koostoimet varfariiniga täheldati A771726 kliinilistes uuringutes. Seetõttu on varfariini või mõne muu kumariini antikoagulandiga kombineerimisel vaja MHB väärtusi hoolikalt jälgida.

GCS või MSPVA-d.

Juhtudel, kui patsient juba kasutab GCS-i või MSPVA-sid, võib nende kasutamist pärast Leflutabi alustamist pikendada.

Leflunomiidi koostoimed teiste ravimitega.

Aktiveeritud süsiniku suspensioon või kolestüramiin.

Leflunomiidi kasutavad isikud ei tohiks ülaltoodud aineid võtta, kuna need põhjustavad A771726 plasmakontsentratsiooni olulist ja väga kiiret langust. Arvatakse, et see toime tekib elemendi kasutamise protsesside katkemise tõttu maksas ja peensooles või A771726 dialüüsi tõttu seedetraktis.

Ained, mis indutseerivad või inhibeerivad hemoproteiini P450 aktiivsust.

Eraldi in vitro testid intrahepaatiliste mikrosoomidega on näidanud, et hemoproteiin P450 (CYP) 1A2, samuti 2C19 ja 3A4 osalevad leflunomiidi ainevahetusprotsessides.

Kui ravimit manustati ühe annusena isikutele, kes said mitu rifampitsiini annust (mis indutseerib mittespetsiifiliselt hemoproteiin P450 toimet), suurenesid A771726 Cmax väärtused ligikaudu 40%, samas kui AUC väärtus jäi peaaegu muutumatuks. Selle reaktsiooni mehhanismi pole veel kindlaks tehtud.

Leflunomiidi mõju teistele ravimitele.

Repagliniidiga (CYP2C8 substraat) seotud toimed.

Aine keskmised Cmax ja AUC väärtused suurenesid A771726 korduvate annuste korral 1,7 ja 2,4 korda. See viitab sellele, et element A771726 inhibeerib in vivo toimides CYP2C8 ensüümi. On vaja jälgida nende isikute seisundit, kes kasutavad ravimeid, mille ainevahetusprotsessid toimuvad CYP2C8 osalusel (nende hulgas lisaks repagliniidile ka pioglitasoon koos paklitakseeli või rosiglitasooniga), kuna neil võib olla intensiivsem toime.

Kofeiinile avaldatav mõju (on CYP1A2 elemendi substraat).

A771726 korduvate annuste kasutamisel vähenesid aine keskmine Cmax ja AUC vastavalt 18% ja 55%. Sellest võib järeldada, et A771726 suudab in vivo tingimustes nõrgalt indutseerida CYP1A2 toimet. Seetõttu tuleks aineid, mille metabolism on seotud CYP1A2 elemendiga (sealhulgas alosetroon koos duloksetiiniga, tisanidiin ja teofülliin), kasutada väga ettevaatlikult, kuna nende efektiivsus võib nõrgeneda.

Mõju OATP elemendi 3 substraatidele.

A771726 korduvate annuste manustamisel täheldati tsefakloori keskmiste väärtuste suurenemist - Cmax (1,43 korda) ja AUC (1,54 korda). See viitab sellele, et element A771726 pärsib OATP 3 aktiivsust in vivo. Seetõttu on vaja Leflutabi kasutada äärmise ettevaatusega koos aine OATP 3 substraatidega (lisaks tsefakloorile hõlmavad need tsiprofloksatsiini, metotreksaadi ja bensüülpenitsilliini kombinatsiooni, zidovudiini ja indometatsiini kombinatsiooni, tsimetidiini ja ketoprofeeni, samuti furosemiidi).

Toimed, mis tekivad seoses rinnavähi resistentsusvalgu BCRP või OATP komponentide P1B1/B3 substraatidega.

A771726 portsjonite korduval manustamisel täheldati rosuvastatiini keskmise Cmax väärtuse ja AUC suurenemist (2,65 ja 2,51 korda). Selline suurenemine ei avaldanud aga olulist mõju HMG-CoA reduktaasi aktiivsusele. Ravimiga koosmanustamisel ei tohiks rosuvastatiini ööpäevane annus olla maksimaalselt 10 mg.

Ettevaatus on vajalik ka teiste BCRP-ainete (sh sulfasalasiin, doksorubitsiin koos metotreksaadiga, daunorubitsiin ja topotekaan) ja OATP substraatide, eriti HMG-CoA reduktaasi inhibeerivate ainete (sh pravastatiin koos rifampitsiiniga, simvastatiin ja repagliniid koos atorvastatiiniga ning nategliniid) kasutamisel. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida, et avastada ülalmainitud ravimite liigse ekspositsiooni märke ja vajadusel annust vähendada.

Mõju suukaudsetele rasestumisvastastele vahenditele (etünüülöstradiool 0,03 mg ja levonorgestreel 0,15 mg).

Elemendi A771726 korduval kasutamisel täheldati etinüülöstradiooli (1,58 ja 1,54 korda) ja levonorgestreeli (1,33 ja 1,41 korda) keskmise Cmax väärtuse ja AUC suurenemist. Kuigi rasestumisvastase efektiivsuse negatiivset mõju ei tuvastatud, tuleks arvesse võtta kasutatava suukaudse rasestumisvastase tüübi tüüpi.

Toime võrreldes varfariiniga.

A771726 ja varfariini kombinatsioonis täheldati INR-i tippväärtuste 25% langust (võrreldes ainult varfariiniga). Seetõttu on nende kombinatsioonide korral vaja INR-i taset hoolikalt jälgida.

Ladustamistingimused

Leflutabi tuleb hoida väikelastele kättesaamatus kohas tihedalt suletud anumas, et vältida niiskuse sattumist.

Säilitusaeg

Leflutabi võib kasutada 30 kuu jooksul alates ravimi valmistamise kuupäevast.

Analoogid

Ravimi analoog on ravim Arava.