Ennetav peavalu ravi

Peavalu ennetavad ravimid

Nn antiserotoniini ravimid olid esimesed migreenihoogude ennetamiseks kasutatud ravimid. Neid kasutatakse tänaseni. Metüsergiid on ergotamiini derivaat, millel on keeruline toime serotonergilistele ja teistele neurotransmitterite süsteemidele. Teised antiserotoniini ravimid, nagu tsüproheptadiin, pisotifeen ja lisuriid, on samuti võimelised migreenihooge ennetama. Tritsükliline antidepressant amitriptüliin on samuti efektiivne migreeni ennetav aine. Lisaks ei sõltu ravimi see toime selle antidepressiivsest toimest. Kõigi nende ravimite ühiseks tunnuseks on võime blokeerida 5-HT2A _retseptoreid.

On hästi teada, et metüsergiid suudab blokeerida veresoonte ja mittevaskulaarsete silelihaste kokkutõmbumist, toimides 5-HT retseptoritele. Siiski on ebatõenäoline, et nende retseptorite blokeerimine seletab antiserotoniini ainete terapeutilist toimet, kuna teistel 5-HT retseptori antagonistidel, nagu mianseriin, ketanseriin ja ICI 169,369, ei ole migreeni profülaktilist toimet. Eeldatakse, et metüsergiidi ja selle aktiivse metaboliidi metüülergometriini vasokonstriktoorne toime selgitab selle terapeutilist aktiivsust. Neurogeense põletiku pärssimine metüsergiidi pikaajalise manustamise korral võib samuti selgitada selle võimet ennetada migreenihooge.

Fozard ja Kalkman (1994) pakkusid välja, et 5-HT2B _ja võimalik, et ka 5-HT2C _retseptorite aktiveerimine võib mängida otsustavat rolli migreenihoo algatamises. See hüpotees põhines metaklorofenüülpiperasiini, nende retseptorite agonisti, võimel esile kutsuda migreenihooge nii kontrollrühmas kui ka migreenihaigetel ning asjaolul, et mitmete profülaktiliste migreenivastaste ainete annused korreleerusid nende võimega blokeerida 5-HT2B _retseptoreid. See korrelatsioon leiti selliste klassikaliste 5-HT2B retseptori antagonistide puhul _nagu metüsergiid, pisotifeen, Org GC 94, tsüproheptadiin, mianseriin, aga ka ainete puhul, mis tavaliselt sellesse rühma ei kuulu, näiteks amitriptüliin, klorpromasiin, propranolool. Lisaargumendiks oli, et ketanseriin ja pindolool, millel puudub migreenivastane toime, on 5-HT2B retseptorite nõrgad _antagonistid. Lisaks tuvastati kõigis uuritud veresoontes 5-HT2B _retseptori mRNA ja nende retseptorite aktivatsioon põhjustas endoteeli-sõltuvat vasodilatatsiooni, peamiselt lämmastikoksiidi vabanemise tõttu. See omakorda võib aktiveerida ja sensibiliseerida kolmiknärvi neuroneid ning käivitada migreeniga seotud neurogeense põletiku protsessi.

GABAergilised ained

Valproehappel on mitmesugune mõju neurotransmitterite vahendatud ja mitteneuronoonilistele rakuprotsessidele ning seetõttu võib see omada terapeutilist toimet mitmesugustes kliinilistes olukordades. GABAergilise ülekande võimendamine on ilmselt selle tuntuim toime. Valproehape suurendab aju GABA taset, stimuleerides GABA-d sünteesivat ensüümi glutamaadi dekarboksülaasi ja pärssides GABA-d metaboliseerivate ensüümide aktiivsust. Lisaks moduleerib valproehape mitmeid teisi neurotransmitterite süsteeme, sealhulgas neid, mis kasutavad mediaatoritena ergastavaid ja inhibeerivaid aminohappeid, serotoniini, dopamiini ja enkefaliine, kuigi pole teada, kas need toimed tulenevad valproehappe otsesest toimest või on vahendatud GABAergilise ülekande võimendamise kaudu. Terapeutilistes kontsentratsioonides pärsib valproehape hiirtel kortikaalsete ja seljaaju neuronite depolarisatsioonist tingitud pikaajalisi korduvaid laenguid (McLean, Macdonald, 1986). See toime on ilmselt tingitud pingest sõltuvate naatriumikanalite taastumise aeglustumisest pärast nende inaktiveerimist.

Valproehappe efektiivsust migreenivastase ainena võib seletada selle toimega migreenikaskaadi erinevatel tasemetel. Näiteks võib valproehappe poolt indutseeritud GABAergilise ülekande suurenemine pärssida ajukoore patoloogilisi protsesse, mis arvatavasti on migreeni aura aluseks. Samuti on näidatud, et valproehape vähendab plasmavalkude ekstravasatsiooni meningide neurogeense põletiku näriliste mudelis. Seda efekti blokeerib GABA _A retseptori antagonist bikukulliin, kuid seda jäljendavad GABA _A retseptori kompleksile toimivad ravimid, sealhulgas muskimool, bensodiasepiinid, zolpideem ja neurosteroid allopregnanoloon. Kaudaalse kolmiknärvi tuuma tasandil, kus meningeaalsed aferentsed kiud peamiselt lõpevad, on näidatud, et valproehape vähendab I ja II kihi neuronite aktivatsiooni pärast kapsaitsiini intratsisternaalset manustamist. See efekt näib olevat vahendatud GABA retseptorite poolt, kuna seda jäljendavad butalbitaal ja allopregnanoloon ning blokeerib GABA _A retseptori antagonist bikukulliin.

Struktuurilt on gabapentiin GABA, mis on kovalentselt seotud lipofiilse tsükloheksaanitsükliga. Erinevalt GABA-st läbib gabapentiin kergesti hematoentsefaalbarjääri. Kuigi gabapentiin töötati välja tsentraalselt toimiva GABA retseptori agonistina, ei seondu see GABA retseptoritega ega jäljenda GABA toimet, kui seda manustatakse iontoforeetiliselt neuronitele primaarkultuuris. Gabapentiin näib toimivat GABA vabanemise suurendamise kaudu tundmatute mehhanismide kaudu. Selle molekulaarsed sihtmärgid võivad olla lähedased või identsed L-aminohappe transportvalgu sarnase saidiga. Gabapentiinil puudub püsiv mõju neuronite pikaajalisele korduvale aktiveerimisele ja see ei mõjuta oluliselt kaltsiumikanali funktsiooni. Ravim ei mõjuta neurotransmitterite retseptoriid ega ioonkanalite seondumiskohti. Kuna gabapentiin näib suurendavat sünaptilist GABA taset, on selle toime tõenäoliselt vahendatud GABA retseptorite poolt ja seetõttu võib see sarnaneda valproehappe toimega peavalule.

Karbamasepiini ja fenütoiini kasutamine migreeni profülaktikaks põhineb tõestamata hüpoteesil, et migreen on seotud epilepsiaga. Karbamasepiin on iminostilbeen, mille struktuur meenutab tritsüklilisi antidepressante ja fenütoiini. Selle toimemehhanism ei ole täielikult teada. Karbamasepiin on osutunud efektiivseks mitmetes erinevates epilepsia eksperimentaalsetes mudelites. Fenütoiin pärsib elektrilöögi poolt esile kutsutud epileptilise aktiivsuse levikut, vähendades membraani erutuvust. Selle võime vähendada poteetanset potentsiatsiooni rottide stellaatganglionis ja seljaajus võib viidata võimalikele täiendavatele mehhanismidele neuralgiate ravis.

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid

MSPVA-sid, millel on põletikuvastane, valuvaigistav ja palavikualandaja toime, kasutatakse laialdaselt nii peavalude leevendamiseks kui ka ennetamiseks. Need ravimid blokeerivad tsüklooksügenaasi, mis muundab arahhidoonhappe prostaglandiinideks ja tromboksaaniks, kuid mõjutavad minimaalselt lipoksügenaasi, mis tagab leukotrieenide tootmise. Enamik tänapäevaseid MSPVA-sid inhibeerib tsüklooksügenaasi tüüpe 1 ja 2. Arvatakse, et tsüklooksügenaasi tüüp 2 pärssimine vahendab vähemalt osaliselt MSPVA-de palavikualandajaid, valuvaigistavat ja põletikuvastast toimet, samas kui tsüklooksügenaasi tüüp 1 pärssimine põhjustab soovimatuid kõrvaltoimeid (peamiselt maohaavand), mis on seotud prostaglandiinide ja tromboksaani tootmise vähenemisega. Kuigi aspiriinil, indometatsiinil ja ibuprofeenil on suurem afiinsus tsüklooksügenaasi tüüp 1 suhtes kui tsüklooksügenaasi tüüp 2 suhtes, inhibeerivad diklofenak ja naprokseen ensüümi mõlemat isovormi võrdse intensiivsusega. Ravimeid, mis eelistatavalt blokeerivad tsüklooksügenaasi tüüp 2, peavalu raviks praegu ei kasutata. Osteoartriidi raviks kasutatakse meloksikaami ja teisi ravimeid, millel on in vitro näidatud olevat teatav selektiivsus COX-2 suhtes.

MSPVA-de hulka kuuluvad salitsüülhapped, sh aspiriin, mis atsetüülib pöördumatult COX-i, ja mitmed teised orgaaniliste hapete klassid, sh propioonhappe derivaadid (nt ibuprofeen, naprokseen, ketoprofeen, flurbiprofeen), äädikhappe derivaadid (nt indometatsiin ja diklofenak) ja enoliinhapped (nt piroksikaam), mis kõik konkureerivad arahhidoonhappega COX-i aktiivsete saitide pärast. Kuigi atsetaminofeenil on vähene põletikuvastane toime ja see on efektiivsem palavikualandaja ja valuvaigistina, ei ole sellel mõningaid MSPVA-de kõrvaltoimeid, nagu seedetrakti kahjustus või trombotsüütide agregatsiooni blokaad.

MSPVA-sid liigitatakse tavaliselt kergete valuvaigistitena, kuid valu tüüp ja intensiivsus on valuvaigistava toime hindamisel olulised tegurid. Näiteks on MSPVA-d opioididest paremad teatud postoperatiivse valu vormide korral. Need on eriti tõhusad ka siis, kui põletik sensibiliseerib valuretseptoreid mehaaniliste ja keemiliste stiimulite suhtes, mis tavaliselt on valutud. See sensibiliseerimine on tõenäoliselt tingitud C-kiududel paikneva polümodaalse notsitseptori erutusläve langusest. Samuti võib rolli mängida seljaaju tsentraalsete neuronite suurenenud erutuvus. Kuigi MSPVA-de täpne toimemehhanism tsentraalsetele struktuuridele ei ole teada, võivad need ravimid pärssida prostaglandiinide sünteesi aju neuronites, aeglustades norepinefriini ja serotoniini ringlust ning blokeerides serotoniini vabanemist vastusena valulikele stiimulitele. Samuti on näidatud, et aspiriin ja ketorolak pärsivad kassidel kolmiknärvi kaudaalset tuuma.

Plasma kininogeenist vabanev bradükiniin ja tsütokiinid, nagu tuumorinekroosifaktor, interleukiin-1, interleukiin-8, on eriti olulised põletikuga seotud valu tekkes. Need ained soodustavad prostaglandiinide ja võimalik, et ka teiste hüperalgeesia põhjustavate ainete vabanemist. Valusündroomi patogeneesis võivad osaleda ka neuropeptiidid, nagu substants P ja CGRP. On näidatud, et indometatsiin ja atsetüülsalitsüülhape blokeerivad meningeaalset neurogeenset põletikku pärast kolmiknärvi ganglioni stimuleerimist või substants P manustamist. See inhibeeriv toime ilmneb 5 minuti jooksul pärast kolmiknärvi ganglioni stimuleerimist, mis välistab indutseeritava COX-2 olulise rolli MSPVA-de toimemehhanismis selles mudelis.

Opioidid

Opioidid vähendavad valuärritustele reageerimist, toimides KNS-i erinevatele piirkondadele, sealhulgas periakveduktaalsele hallile ainele, rostraal-ventraalsele medulla oblongatale, mustaindele ja seljaaju tagumisele sarvele. Mitmed peamiste opioidretseptorite kategooriate alamklassid vahendavad endogeensete ligandide toimet. On identifitseeritud kolm erinevat endogeensete peptiidide perekonda: enkefaliinid, endorfiinid ja idünorfiinid. Igaüks neist peptiididest pärineb erinevast eelkäijast ja neil on ajus erinev jaotus.

Kuigi morfiin on müü-retseptorite suhtes suhteliselt selektiivne, võib see interakteeruda ka teist tüüpi retseptoritega, eriti suurte annuste korral. Enamik kliiniliselt kasutatavaid opioide, sealhulgas meperidiin, on müü-retseptorite suhtes suhteliselt selektiivsed, mis peegeldab nende lähedust morfiinile. Kodeiinil on opioidretseptorite suhtes väga madal afiinsus ja selle valuvaigistav toime tuleneb selle muundumisest morfiiniks. Propoksüfeen seondub samuti eelistatavalt müü-retseptoritega, kuigi vähem selektiivselt kui morfiin, tekitades valuvaigistavat toimet ja muid tsentraalseid toimeid, mis sarnanevad morfiinilaadsete opioididega. Kuigi on välja töötatud väga selektiivseid müü-retseptori agoniste, on antagonistid nende retseptorite tuvastamisel kasulikumad. Antagonistide abil on teadlased kindlaks teinud, et morfiin tekitab valuvaigistust kas seljaaju (mu2) või supraspinaalsel (mu2) tasandil. Süsteemsel manustamisel toimib morfiin peamiselt supraspinaalsetele mu2-retseptoritele. Samal ajal on nõrgenenud seedetrakti motoorikaga seotud hingamisdepressioon ja kõhukinnisus peamiselt seletatavad selle toimega mu2-retseptoritele.

Seljaajus ja tõenäoliselt ka kolmiknärvi tuumas vahendavad opioidide toimed primaarsetel aferentsetel kiududel presünaptiliselt paiknevate inhibeerivate retseptorite aktiveerimist ja projektsioonneuronite postsünaptilist hüperpolarisatsiooni. Morfiin blokeerib eksogeenselt manustatud substantsi P toimet inhibeeriva postsünaptilise toimega spinotalamuse trakti interneuronitele ja projektsioonneuronitele, mis saadavad mitteretseptiivset informatsiooni aju kõrgematesse keskustesse. Lisaks moduleerivad perifeersed retseptorid väikeste aferentsete otste erutuvust, mis innerveerivad põletikulisi kudesid ja vähendavad hüperalgeesiat.

Periakeduktaalses hallaines aktiveerivad opioidagonistid kaudselt bulbospinaalseid trakte ja rostraalseid eendumisi eesajju ning moduleerivad aferentset voolu ajutüve struktuuridesse.

Tritsüklilised antidepressandid

Antidepressante on valu ravis kasutatud aastaid, kuna need vähendavad sellega seotud depressiooni. Asjaolu, et amitriptüliin on ainus antidepressant, millel on tõestatud migreenihoogude ennetamise võime, viitab aga sellele, et migreenivastane toime ei tulene antidepressiivsest toimest. Algselt arvati, et tritsüklilised antidepressandid avaldavad oma terapeutilist toimet norepinefriini ja serotoniini kontsentratsiooni suurendamise kaudu sünapsipilus, põhjustades adaptiivseid muutusi postsünaptilistes retseptorites, sealhulgas beeta-adrenergilistes retseptorites ja 5-HT2 _{retseptorites}. Imipramiin ja selektiivne serotoniini tagasihaarde inhibiitor fluoksetiin toimivad sarnaselt amitriptüliiniga, kuid neil on migreenile vaid minimaalne profülaktiline toime.

_{Pakuti välja, et amitriptüliini toimet saab seletada 5- HT2A} retseptorite blokeerimisega, kuid nagu uuringud on näidanud, ei ole serotoniinivastaste ravimite toime seotud seda tüüpi retseptorite blokeerimisega. Võimaliku toimemehhanismina peeti ka veresoonte 5-HT2B retseptorite blokeerimist. _Huvipakkuvad andmed näitavad, et amitriptüliin nõrgestab rottidel põletikulist hüperalgeesiat mehhanismi kaudu, mis ei ole seotud monoamiini tagasihaarde pärssimisega, vaid võib-olla NMDA retseptorite blokeerimise tõttu. Selle toimemehhanismi olulisust kinnitavad andmed, et teised tritsüklilised antidepressandid, nagu desipramiin, aga ka tsüproheptadiin ja karbamasepiin, vähendavad teatud kontsentratsioonis neuronaalsetes kultuurides rakusisese Ca2+ suurenemist, ^mida vahendab NMDA retseptorite aktiveerimine.

Kaltsiumikanali antagonistid

Kaltsiumikanali antagonistid (kaltsiumiantagonistid), tuntud ka kui aeglase kanali inhibiitorid või Ca2 ⁺ sisenemise blokaatorid, on heterogeenne ravimirühm, mis hõlmab mitut ravimiklassi, mis blokeerivad erinevat tüüpi Ca2 ⁺ kanaleid. Kaltsiumikanali antagonistide kasutamise põhjendus migreenihoogude profülaktiliste ainetena oli nende võime ennetada aju vasospasmi ja kaitsta närvirakke hüpoksia eest, mida arvati migreenihoogude ajal esinevat. Kuid nüüd peetakse neid nähtusi migreeni korral vähemtähtsaks. Nimodipiin on inimestel kaltsiumist põhjustatud aju- ja oimusarteri spasmi ennetamisel efektiivsem kui flunarisiin. See on aga vastuolus andmetega, mis näitavad, et flunarisiin on migreenihoogude ennetamisel kõige efektiivsem kaltsiumikanali antagonist, samas kui nimodipiini efektiivsus on parimal juhul minimaalne. See annab alust eeldada, et flunarisiini toime on seotud selle otsese toimega kesknärvisüsteemile.

Kaltsiumikanali blokaad ei ole flunarisiini ainus toimemehhanism, mis interakteerub ka tsentraalsete histaminergiliste, dopamiinergiliste ja serotonergiliste retseptoritega. Eeldatakse, et kaltsiumikanali antagonistid ennetavad migreenihooge, pärssides kortikaalset leviku depressiooni (CSD), mis on migreenihoogude võimalik põhjus. Siiski suutsid ainult suured flunarisiini annused CSD läve tõsta ja teistes uuringutes ei õnnestunud neid andmeid korrata. Kaltsiumikanali antagonistide intraventrikulaarne manustamine hiirtele põhjustas valuvaigistust, kuid nimodipiin oli selles mudelis flunarisiinist efektiivsem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Beetablokaatorid

Beetablokaatorite võime migreenihooge ennetada avastasid teadlased kogemata, teatades migreeni raskusastme vähenemisest stenokardiaga patsiendil, kes võttis propranolooli. Arvukad kliinilised uuringud on kinnitanud propranolooli ja teiste beetablokaatorite, sealhulgas nadolooli, metoprolooli ja timolooli efektiivsust. Seevastu mitmed teised ravimid, sealhulgas atsetabutolool, oksprenolool, alprenolool ja pindolool, on migreeni ravis ebaefektiivsed. Sellega seoses eeldatakse, et ainult need ravimid, millel puudub sisemine sümpatomimeetiline toime, omavad migreenivastast toimet.

Mõned beetablokaatorid interakteeruvad nii loomade kui ka inimeste ajus 5-HT1A retseptoritega. Nende retseptorite stimuleerimine raphe tuumade serotonergilistel neuronitel pärsib nende eritumist. 5-HT1A retseptori agonistide inhibeerivat toimet _{saabblokeerida} propranolooliga. Beetablokaatorite afiinsus 5-HT1A retseptorite suhtes on aga väga erinev _. Näiteks pindoloolil, ravimil, millel on selles valdkonnas eriti väljendunud omadus, puudub migreenivastane toime. Seevastu mitmetel migreenivastase toimega beetablokaatoritel, sealhulgas propranoloolil ja timoloolil, on 5-HT1A retseptorite suhtes vaid mõõdukas afiinsus _. Järelikult puudub selle retseptoritüübi afiinsuse ja migreenivastase toime vahel korrelatsioon. Lisaks ei interakteeru atenolool üldse kõigi 5-HT1A retseptori alatüüpidega, kuid nagu on näidanud kaks sõltumatut kliinilist uuringut, on see tõhus migreenivastane aine. Seega ei saa mõnede beetablokaatorite migreenivastast toimet seletada ainult nende võimega blokeerida 5-HT1A retseptoreid.

Mõnede andmete kohaselt saab beetablokaatorite migreenivastast toimet seletada nende mõjuga tsentraalsetele katehhoolamiinergilistele süsteemidele. Kontingendi negatiivse hälbe (CND) uuringus - sündmustega seotud aeglane negatiivne ajupotentsiaal, mis registreeritakse pinnaelektroodide abil lihtsa psühhomotoorse reaktsiooni ülesande täitmisel hoiatava stiimuliga - näidati, et ravimata migreenihaigetel on see potentsiaal oluliselt suurenenud ja selle kustumine nõrgenenud võrreldes tervete inimeste ja pingepeavalu all kannatavate inimestega. Beetablokaatoritega ravi taustal CND aga normaliseerub. See näitab, et nende ravimite võimet migreenihooge ennetada saab seletada nende mõjuga kesknärvisüsteemile. Siiski tuleb märkida, et kuigi atenolool tungib halvasti läbi hematoentsefaalbarjääri, on see üsna tõhus migreenivastane aine. Seega jääb beetablokaatorite toimemehhanism migreeni korral ebaselgeks.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Dopamiini retseptori antagonistid

Fenotiasiinidel, näiteks klorpromasiinil või proklorperasiinil, on kolmetsükliline struktuur, milles kaks benseenitsüklit on omavahel seotud väävli- ja lämmastikuaatomitega ning lämmastikuaatomist ulatub süsiniku külgahel. Pidevalt laienevasse heterotsükliliste neuroleptikumide rühma kuuluvad ka entatiomeersed asendatud bensamiidid, mille hulka kuulub ka seedetrakti haiguste korral laialdaselt kasutatav metoklopramiid. Fenotiasiinid ja bensamiidid on dopamiini retseptorite antagonistid, millel on lai farmakoloogilise aktiivsuse spekter. Neil on ka erineva intensiivsusega blokeeriv toime serotoniini ja histamiini retseptoritele, adrenergilistele ja koliinergilistele retseptoritele.

Fenotiasiinid ja bensamiidid blokeerivad apomorfiini ja mõnede tungaltera alkaloidide poolt esile kutsutud iiveldust ja oksendamist, mis interakteeruvad medulla oblongata kemoretseptorite trigeritsoonis asuvate tsentraalsete dopamiiniretseptoritega. Enamiku neuroleptikumide antiemeetiline toime avaldub väikeste annuste korral. Neuroleptikumid ei blokeeri oksendamist põhjustavate ravimite või muude tegurite mõju nodoosganglionile või lokaalselt seedetraktile, kuigi väga aktiivsed piperasiinid ja butürofenoonid leevendavad mõnikord vestibulaarse stimulatsiooni põhjustatud iiveldust.

Kuigi fenotiasiinide toimemehhanism migreeni korral ei ole teada, arvatakse, et klorpromasiin võib mõjutada serotonergilist ülekannet. Teine võimalik seletus on see, et antipsühhootiline toime põhjustab valu suhtes ükskõiksust, mis viib selle nõrgenemiseni.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Muud ained

Liitium. Leelismetallidest kergeim, jagab omadusi naatriumi- ja kaaliumiioonidega. Kuigi loomsetes kudedes leidub liitiumi jälgi, on selle füsioloogiline roll teadmata. Praegu kasutatakse ravimitena kahte liitiumisoola, liitiumkarbonaati ja liitiumtsitraati. Terapeutilistes kontsentratsioonides ei avalda liitiumioonid (Li ⁺ ) tervetele inimestele olulist psühhotroopset toimet, mis eristab neid teistest psühhotroopsetest ainetest. Liitiumisoolad võeti psühhiaatrias kasutusele 1949. aastal maania raviks. Kuigi nende täpne toimemehhanism on teadmata, on uuritud paljusid nende rakulise toime aspekte. Li ⁺ oluline omadus, mis eristab seda naatriumi- ja kaaliumiioonidest, on väike gradient jaotumisel bioloogiliste membraanide vahel. Kuigi liitium võib asendada naatriumi närvirakus aktsioonipotentsiaali tekitamisel, ei saa seda pidada Na ⁺ pumba piisavaks substraadiks ja seetõttu ei saa see säilitada membraanipotentsiaali. Jääb ebaselgeks, kas Li ⁺ ja teiste ühevalentsete või kahevalentsete katioonide transpordi vahel närvirakkudes on interaktsioon.

Liitium võib häirida närviülekannet, mõjutades neurotransmittereid, retseptoreid ja teist virgatsaine süsteemi. Näiteks arvatakse, et liitiumi antidepressant, maniakaalne ja profülaktiline migreenivastane toime on seotud selle mõjuga serotonergilisele ülekandele. Samuti on näidatud, et liitium võib mõjutada peptiidide kontsentratsiooni roti aju erinevates piirkondades. Seega suurendab pikaajaline liitiumi manustamine substantsi P-sarnast immunoreaktiivsust striatumis, nucleus accumbensis ja frontaalkorteksis, kuid mitte hüpotalamuses, hipokampuses ega ajutüves. Samuti on leitud, et liitium blokeerib sea isoleeritud silmaarteri laienemist, mille põhjustavad substants P ja vasoaktiivne intensinaalne peptiid, kuid mitte CGRP.

Fenelsiin. Esimesed depressiooni ravis kasutatud monoamiinoksüdaasi (MAO) inhibiitorid olid hüdrasiini derivaadid, millel on väljendunud maksatoksilisus. Fenelsiin on fenetüülamiini, MAO substraadi, hüdrasiini analoog. Hüdrasiiniühendid on pöördumatud MAO inhibiitorid, mis toimivad molekuli kindlas kohas: nad ründavad ja inaktiveerivad flaviini prosteetilise rühma pärast MAO ravimi oksüdeerimist, moodustades aktiivseid vaheühendeid. MAO inhibiitoreid on kasutatud migreeni profülaktikaks eeldusel, et need võivad suurendada endogeense serotoniini taset. Fenelsiini avatud uuring ei leidnud aga seost selle migreeni profülaktilise toime ja trombotsüütide 5-HT taseme tõusu vahel. Monoamiinergilise ülekande moduleerimine kesknärvisüsteemis selgitab ilmselt paremini fenelsiini terapeutilist toimet migreeni korral. Nagu teisedki antidepressandid, põhjustavad MAO inhibiitorid ajus 5-HT2 retseptorite ja beeta-adrenergiliste retseptorite _{tundlikkuse järkjärgulist vähenemist.}

Glükokortikoidid

Nad on võimelised ennetama või pärssima põletikku vastusena mitmesugustele teguritele, sealhulgas kiirgusele, mehaanilistele, keemilistele, nakkuslikele ja immunoloogilistele. Põletiku pärssimine on vähemalt osaliselt seotud fosfolipaas A2 aktiivsuse pärssimisega, mis viib prostaglandiinide ja leukotrieenide sünteesi vähenemiseni ning võib selgitada nende ravimite migreenivastast toimet. Glükokortikoidide poolt põletiku pärssimises osalevad mitmesugused mehhanismid. Praegu on teada, et glükokortikoidid pärsivad selliste faktorite tootmist, mis on põletikulise reaktsiooni tekkimisel üliolulised. Selle tulemusena väheneb vasoaktiivsete ja kemotoksiliste faktorite vabanemine, lipolüütiliste ja proteolüütiliste ensüümide sekretsioon ning leukotsüütide ekstravasatsioon nõrgeneb. Glükokortikoidid pärsivad ka interleukiinide (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6) ja tuumorinekroosifaktori alfa (TNFa) tootmist.

Deksametasoon on selektiivselt inhibeerinud tsüklooksügenaas-2 ekspressiooni. Seega võib see ensüüm olla glükokortikoidide täiendav sihtmärk. Lisaks on deksametasoonil ja teistel glükokortikoididel antiemeetiline toime, kuigi selle toime mehhanism on teadmata.