Seksuaalse arengu häirete põhjused ja patogenees

Etioloogia ja patogeneesi järgi saab kaasasündinud sugulise arengu häirete vorme jagada gonadaalseteks, ekstragonadaalseteks ja ekstrafetaalseteks, millest kahe esimese hulgas on suur osa geneetilisel patoloogial. Sugulise arengu kaasasündinud patoloogia vormide etioloogia peamised geneetilised tegurid on sugukromosoomide puudumine, nende liigne arv või morfoloogilised defektid, mis võivad tekkida vanemate kehas kromosoomide meiootilise jagunemise (oogeneesi ja spermiogeneesi) häirete tagajärjel või viljastatud munaraku (sügoodi) jagunemise defekti korral lõhustumise algstaadiumis. Viimasel juhul esinevad kromosomaalse patoloogia "mosaiiksed" variandid. Mõnedel patsientidel avalduvad geneetilised defektid autosomaalsete geenimutatsioonide kujul ja neid ei tuvastata kromosoomide valgusmikroskoopia abil. Gonadaalsete vormide korral on häiritud sugunäärmete morfogenees, millega kaasneb nii munandite anti-Mülleri aktiivsuse patoloogia kui ka sugunäärmete hormonaalne (androgeenne või östrogeenne) funktsioon. Seksuaalse arengu häirete ekstragonadaalsete tegurite hulka kuuluvad koe vähenenud tundlikkus androgeenide suhtes, mis võib olla seotud nende retseptorite puudumise või ebapiisava arvuga, vähenenud aktiivsusega ja ensüümidefektidega (eriti 5-reduktaasiga), mis muudavad androgeenide vähem aktiivsed vormid väga aktiivseteks, samuti androgeenide liigse tootmisega neerupealise koore poolt. Patogeneetiliselt on kõik need patoloogilised vormid seotud geenide tasakaalustamatusega, mis tekib kromosomaalse patoloogia korral.

Ekstrafetaalsete kahjustavate tegurite hulka võivad kuuluda: ema poolt raseduse algstaadiumis mis tahes ravimite, eriti hormonaalsete ravimite tarvitamine, mis häirivad reproduktiivsüsteemi morfogeneesi, kiiritus, mitmesugused infektsioonid ja joobeseisundid.

Sugulise arengu häirete patoloogiline anatoomia. Gonaalgenees hõlmab kahte varianti - Šereshevski-Turneri sündroomi ja "puhast" gonaalgeneese sündroomi.

Šereshevski-Turneri sündroomiga patsientidel on 3 tüüpi suguelundite struktuuri, mis vastavad väliste suguelundite arenguastmele.

I tüüp: infantiilsete välissuguelunditega isikutel esinevad sidekoe niidid munasarjade tavapärase asukoha asemel. Emakas on rudimentaarne. Munajuhad on õhukesed, niitjad, hüpoplastilise limaskestaga.

II tüüp: patsiendid, kellel esinevad väliste suguelundite maskuliniseerumise tunnused. Sugunäärmed asuvad samuti munasarjade tavapärases asukohas. Väliselt meenutavad nad nööre, kuid histoloogiliselt koosnevad nad munasarjakoore meenutavast kortikaalsest tsoonist ja munasarjamedullaarsest tsoonist, kus võib leida epiteelirakkude klastreid - Leydigi rakkude analooge. Mesonefrose elemendid on medullas sageli säilinud. Mõnikord leidub torude lähedal struktuure, mis meenutavad munandimanuse tuubuleid, st nii Wolffi kui ka Mülleri kanalite vähearenenud derivaate.

III tüüpi struktuuriga sugunäärmed paiknevad samuti munasarjade asukohas, kuid need on suuremad kui sugunäärmete nöörid, selgelt eristatavate kortikaalsete ja medullaarsete tsoonidega. Esimeses kihis leidub mõnel juhul ürgfolliikuleid, teistes - vähearenenud luumenita seemnetuubuleid, mis on vooderdatud diferentseerumata Sertoli rakkudega ja äärmiselt harva üksikute sugurakkudega. Teises kihis võib leida sugunäärmevõrgustiku elemente ja Leydigi rakkude klastreid. Esineb Wolffi ja Mülleri kanalite derivaate, viimased on domineerivad: emakas.

Leydigi rakud ilmuvad õigeaegselt või mõnevõrra varem, kuid juba nende diferentseerumise hetkest alates täheldatakse difuusset või nodulaarset hüperplaasiat. Morfoloogiliselt ei erine nad tervete inimeste Leydigi rakkudest, kuid Reinke kristalle neis ei leidu ja lipofustsiin akumuleerub varakult.

Segatüüpi munandi düsgeneesiga patsientidel on gonaadiköied struktuurilt mitmekesised: mõnel juhul on need moodustunud jämedast kiulisest sidekoest, teistel meenutavad nad munasarja koore interstitsiaalset kude ilma germinaalstruktuurideta. Väikesel osal patsientidest on gonaadiköis sarnane munandi koore interstitsiaalse koega, sisaldades kas sugunööre või üksikuid seemnetuubuleid ilma gonotsüütideta.

Düsgeneetiliste munandite näärmerakke iseloomustab steroidogeneesi ensüümide (NADP ja NAD-tetrasooliumreduktaasid, glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaas, 3P-oksüsteroiddehüdrogenaas, alkoholdehüdrogenaas) kõrge aktiivsus. Kolesterooli ja selle estreid leidub Leydigi rakkude tsütoplasmas. Nagu igas steroide tootvas rakus, on ka siin steroidogeneesi protsessides osalevate ensüümide aktiivsuse ja lipiidide sisalduse vahel pöördvõrdeline seos.

Ligikaudu 1/3-l igas vanuses patsientidest tekivad munandites ja sugunäärmetes kasvajad, eriti need, mis lokaliseeruvad intraperitoneaalselt ja mille allikaks on sugurakud. Harvemini tekivad need inimestel, kellel on väliste suguelundite väljendunud maskuliniseerumine, ja avastatakse juhuslikult intraoperatiivse või histoloogilise leiuna. Suured kasvajad on äärmiselt haruldased. Enam kui 60% patsientidest on need mikroskoopilise suurusega. Selle patoloogia korral esineb kahte tüüpi sugurakkudest pärinevaid kasvajaid: gonadoblastoome ja düsgerminoome.

Enamikul patsientidest moodustuvad gonadoblastoomid nii gonotsüütidest kui ka Sertoli rakkudest. Pahaloomulised variandid on äärmiselt haruldased. Kõik gonadoblastoomid sisaldavad kas kõrgelt diferentseerunud Leydigi rakke või nende eellasrakke. Mõned kasvajad on düsgerminoomid; pooltel juhtudel on need kombineeritud erineva struktuuriga gonadoblastoomidega. Strooma lümfoidne infiltratsioon on neil patognomooniline. Pahaloomulised variandid on äärmiselt haruldased.

Klinefelteri sündroom. Munandid on järsult vähenenud, mõnikord moodustavad nad 10% vastava vanusega tervete meeste munandite mahust: katsudes tihedad. Histoloogilised muutused on spetsiifilised ja taanduvad torukujulise aparaadi atroofilisele degeneratsioonile. Seemnetorukesed on väikesed, ebaküpsete Sertoli rakkudega, ilma sugurakkudeta. Ainult mõnes neist on võimalik täheldada spermatogeneesi ja harva spermiogeneesi. Nende eripäraks on basaalmembraani paksenemine ja skleroos koos õõnsuse järkjärgulise hävimisega, samuti Leydigi rakkude hüperplaasia, mis on sugunäärmete väiksuse tõttu suhteline. Nende rakkude arv sugunäärmes on tegelikult vähenenud, samal ajal erineb nende kogumaht vähe terve mehe munandi mahust; seda seletatakse rakkude ja nende tuumade hüpertroofiaga. Elektronmikroskoopia eristab nelja tüüpi Leydigi rakke:

• I tüüp - muutumatul kujul, sageli Reinke kristallidega.
• II tüüp - atüüpiliselt diferentseerunud väikesed rakud polümorfsete tuumade ja nappide tsütoplasmaga parakristalliliste inklusioonidega; lipiidipiisad on haruldased.
• III tüüp - rikkalikult vakuoliseeritud rakud, mis sisaldavad suurel hulgal lipiidipiisakesi, kuid on rakuliste organellide poolest vaesed.
• IV tüüp – ebaküps, nõrgalt arenenud rakuliste organellidega. Üle 50% on Leydigi II tüüpi rakud, kõige haruldasemad on IV tüüpi rakud.

Nende morfoloogilised tunnused kinnitavad olemasolevaid ideid funktsionaalse aktiivsuse häirete kohta, kuigi on tõendeid, et mõned rakud on hüperfunktsionaalsed. Vanusega on nende fokaalne hüperplaasia nii väljendunud, et mõnikord tundub adenoomide esinemist. Haiguse viimases faasis munandid degenereeruvad ja hüaliniseeruvad.

Mittetäielik maskuliniseerumise sündroom. Sugunäärmed paiknevad ekstraabdominaalselt. Seemnekanalid on suured ja neis leidub sageli paljunemis- ja diferentseerumisvõimelisi spermatogeenseid elemente, kuigi spermatogenees ei lõpe kunagi spermiogeneesiga. Androidi vormis täheldatakse Leydigi rakkude hüperplaasiat harva, mida, nagu ka munandite feminiseerumise sündroomi (TFS) puhul, iseloomustab 3beeta-oksüsteroiddehüdrogenaasi defekt. Ilmselt tagab piisav arv Leydigi rakke ja nende kõrge funktsionaalne aktiivsus, hoolimata biosünteesi olemuse häirumist, siiski munandite piisava androgeense aktiivsuse. Meie andmetel ei moodustu nende patsientide sugunäärmetes kasvajaid.

Munandite feminiseerumise sündroom. Histoloogiliselt on munanditel näha tunica albuginea paksenemist, suure hulga üsna suurte seemnejuhade olemasolu paksenenud ja hüaliniseeritud basaalmembraaniga. Nende epiteeli esindavad Sertoli rakud ja sugurakud. Esimeste arenguaste sõltub germinaalsete elementide arvust ja seisundist: suhteliselt suure hulga spermatogoonide juuresolekul on Sertoli rakud valdavalt kõrgelt diferentseerunud; gonotsüütide puudumisel moodustuvad spermatiide väga harva. Sugunäärme näärmekomponenti esindavad tüüpilised Leydigi rakud, mis on sageli oluliselt hüperplastilised. Nende rakkude tsütoplasma sisaldab sageli lipofustsiini. Sündroomi mittetäieliku vormi korral esineb Leydigi rakkude hüperplaasia enam kui pooltel patsientidest. Mõlema sündroomi variandi rakke iseloomustab steroidogeneesi protsesse tagavate ensüümide kõrge aktiivsus: alkoholdehüdrogenaas, glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaas, NADP ja NAD-tetrasooliumreduktaasid, kuid steroidogeneesi kõige spetsiifilisema ensüümi - 3beta-oksüsteroiddehüdrogenaasi - aktiivsus on järsult vähenenud, mis viitab ilmselgelt androgeeni biosünteesi ühe varajase etapi rikkumisele. Võib täheldada 17-ketosteroidreduktaasi defekti, mille puudumine viib testosterooni moodustumise rikkumiseni. Elektronmikroskoopiliselt iseloomustatakse Leydigi rakke aktiivselt toimivate steroidide tootjatena.

Munandite kasvajad esinevad ainult täieliku STF-i vormis. Nende allikaks on torukujuline aparaat. Kasvaja arengu algstaadium on seemnejuhade sõlmeline hüperplaasia, mis on sageli multifokaalne. Sellistes sugunäärmetes moodustuvad sertolioom-tüüpi adenoomid, millel on oma kapsel (torukujulised adenoomid). Leydigi rakud lokaliseeruvad sageli hüperplaasia fookustes ja adenoomides. Mõnel juhul moodustuvad trabekulaarse või segastruktuuriga arrenoblastoomid. Kasvajad on tavaliselt healoomulised, kuigi on kirjeldatud pahaloomulisi sertolioome ja gonadoblastoome. Siiski on arvamus, et STF-i kasvajad tuleks liigitada hamartoomideks.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]