Epilepsiavastased ravimid

Hüdantoiinid

Hüdantoiine iseloomustab fenooliringi olemasolu, mis on seotud viieliikmelise ringiga, mis koosneb vahelduvatest keto- ja nitrorühmadest neljas nurgas. Viienda nurga (mis asub kahe ketorühma vahel) moodustava lämmastikuaatomi külge kinnitatud külgahelate asendamine avaldab olulist mõju ühendi farmakoloogilisele aktiivsusele. Lisaks fenütoiinile kasutatakse epilepsiavastaste ravimitena veel kolme hüdantoiini. Neist esimene, 5-etüül-5-fenüülhüdantoiin, ilmus enne fenütoiini. Selle krambivastast ja rahustavat toimet on kasutatud ekstrapüramidaalsete häirete ravis. Ravimiallergia suur esinemissagedus on aga selle kasutamist piiranud.

Fenütoiin

Fenütoiin võeti kliinilisse praktikasse 1938. aastal esimese mittesedatiivse epilepsiavastase ravimina. Selle krambivastast toimet kinnitati katseloomadel maksimaalse elektrošoki mudeli abil. Fenütoiin on endiselt Ameerika Ühendriikides enimkasutatav ravim osaliste ja sekundaarselt generaliseerunud krampide raviks.

Fenütoiinil on KNS-is mitu rakenduskohta. Lõpptulemuseks on epileptilise aktiivsuse leviku piiramine selle esmase tekkekohast ajukoores ja maksimaalse epileptilise aktiivsuse vähendamine. Fenütoiini võime blokeerida katseloomadel krampe maksimaalse elektrilöögi ajal võimaldab meil ennustada selle efektiivsust osaliste ja sekundaarselt generaliseerunud krampide korral. Samal ajal ei ole fenütoiin võimeline blokeerima pentüleentetrasooli põhjustatud krampe, mis korreleerub selle ebaefektiivsusega absaanside korral.

Fenütoiin blokeerib posttetaanilise potentseerimise teket, st neuronaalsete süsteemide aktiivsuse suurenemist pärast kõrgsageduslikku stimulatsiooni. Posttetaaniline potentseerimine on seotud neuronaalse plastilisuse protsessidega, mis on nende rakkude oluline omadus; aga see võib osaleda ka epileptiliste laengute võimendamises ja levimises. Arvatakse, et fenütoiin blokeerib posttetaanilise potentseerimise, takistades kaltsiumiioonide sisenemist neuronisse või suurendades neuronaalsete naatriumikanalite refraktsiooniperioodi. Viimane efekt näib olevat fenütoiini toime võtmeks, kuna on näidatud, et see nõrgestab pikaajalisi kõrgsageduslikke laenguid mitmetes neuronaalsetes süsteemides.

Kuigi fenütoiin ei mõjuta üksikute aktsioonipotentsiaalide amplituudi ega konfiguratsiooni, vähendab see neuronite kiirust, millega nad genereerivad aktsioonipotentsiaale vastusena lühikestele depolariseeriva stimulatsiooni perioodidele. See efekt tuleneb neuronite naatriumikanalite blokeerimisest, esineb ainult depolariseeritud rakkudes ja blokeeritakse hüperpolarisatsiooniga. Seega hõlmab fenütoiini toimemehhanism tõenäoliselt neuronite naatriumikanalite inaktiivse oleku stabiliseerimist. See efekt sõltub raku aktiivsusest ja seda ei täheldata neuronites, mida ei liigitata kiiresti laenguvateks.

Fenütoiin pärsib ka sünaptilist ülekannet, pärssides mõnede neurotransmitterite vabanemist, tõenäoliselt blokeerides presünaptilistes närvilõpmetes L-tüüpi kaltsiumikanaleid. Terapeutilistes kontsentratsioonides mõjutab fenütoiin ka kaltsiumi regulatsioonisüsteeme ajurakkudes, mis kasutavad kalmoduliini.

Fenütoiin on endiselt populaarne ravim osaliste ja sekundaarselt generaliseerunud krampide raviks, hoolimata asjaolust, et see põhjustab mitmesuguseid kõrvaltoimeid, mida saab jagada annusest sõltuvateks, idiosünkraatilisteks ja kroonilisteks.

Annusest sõltuvad toksilised toimed on peamiselt seotud fenütoiini mõjuga kesknärvisüsteemile ja on tõenäoliselt seletatavad selle võimega blokeerida kiiresti tühjenevaid neuroneid. Paljud ajus olevad rakud laengud väljuvad tavaliselt kiirete impulsside pursetena ja on seetõttu tundlikud fenütoiini toime suhtes selle terapeutilise kontsentratsiooni korral veres. Seega on vestibulaarsed tuumad, mis reageerivad kiiretele tasakaalu ja kehahoiaku muutustele, sellise süsteemi näide. Fenütoiini toime neile rakkudele võib selgitada ataksia teket. Kuna ponsi silmamotoorikakeskused koosnevad samuti kiiresti tühjenevatest neuronitest, mis säilitavad ekstsentrilise pilgu suuna silmakoobaste elastsete jõudude vastupanu suhtes, viib kiirete laengute nõrgenemine selles süsteemis nüstagmi ilmnemiseni. Unisus, segasus ja pearinglus on fenütoiini teised annusest sõltuvad kõrvaltoimed. Neid kõrvaltoimeid võib täheldada ravimi terapeutiliste verekontsentratsioonide (10–20 μg/ml) ja isegi madalamate kontsentratsioonide korral (patsientidel, kes on nende kõrvaltoimete suhtes ülitundlikud või võtavad samaaegselt mitut ravimit). Ataksia, düsartria, unisus, segasus ja nüstagm esinevad sagedamini, kui ravimi kontsentratsioon veres suureneb 20–40 μg/ml-ni. Väga kõrge verekontsentratsioon (tavaliselt üle 40 μg/ml) põhjustab rasket entsefalopaatiat koos oftalmopleegia, mõnikord kooma tekkega.

Fenütoiini ekstrapüramidaalsed tüsistused on haruldased, kuigi võivad olla rasked. Need võivad avalduda düstoonia, koreoatetoosi, treemori või asteriksise vormis. Sellised toimed võivad olla kas idiosünkraatilised või annusest sõltuvad, kuna annuse vähendamine mõnikord põhjustab hüperkineesi taandumist.

Fenütoiini mõju kognitiivsele funktsioonile on pälvinud erilist tähelepanu. Kuigi on üldiselt aktsepteeritud, et see kahjustab kognitiivset funktsiooni vähemal määral kui barbituraadid, on lahkarvamusi selle üle, kas see kahjustab kognitiivset funktsiooni suuremal määral kui karbamasepiin. Kuigi esialgsed andmed soosisid karbamasepiini, näitas hilisem analüüs, et võrreldava verekontsentratsiooni korral kahjustavad need kaks ravimit kognitiivset funktsiooni sarnasel määral.

Kuna fenütoiin mõjutab atrioventrikulaarset juhtivust ja vatsakeste automaatsust, võib kiire parenteraalne manustamine põhjustada südame rütmihäireid ja hüpotensiooni, kuigi mõned neist mõjudest on kahtlemata seotud propüleenglükooli toimega, mis toimib lahustina. Kuigi annusest sõltuvad toimed seedetraktile on haruldased, kogevad mõned patsiendid ravimi võtmise ajal iiveldust, oksendamist, ebamugavustunnet ülakõhus ning kaalulangust või -tõusu.

Kõige märgatavam idiosünkraatiline reaktsioon fenütoiinile on allergia, mis avaldub tavaliselt leetrite sarnase lööbena. Ravimi tõsisemate nahatüsistuste hulka kuuluvad eksfoliatiivne dermatiit, Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs, mille esinemissagedus on 1:10 000–50 000. Palavik, artralgia, lümfadenopaatia ja gripilaadne sündroom võivad esineda nii üksi kui ka koos lööbega. Lümfadenopaatia võib olla piisavalt raske, et tekitada kahtluse lümfoomi suhtes.

Fenütoiin metaboliseerub maksas ja nii ägeda kui ka kroonilise manustamise korral võib esineda maksatoksilisust. Ligikaudu 10%-l patsientidest esineb aspartaataminotransferaasi (AST) ja alaniini aminotransferaasi (ALT) kerget tõusu. Kuigi kolestaasi tunnused koos aluselise fosfataasi kerge tõusuga on sagedased, on seerumi bilirubiini tõus suhteliselt haruldane. Tsütokroom P450 ensüümi gamma-glutamüültranspeptidaasi indutseerimine võib esineda fenütoiini subakuutse või kroonilise manustamise korral, kuid see ei viita maksakahjustusele. Fenütoiinravi lõpetamise otsus tuleks teha kliinilise pildi ja korduvate maksafunktsiooni testide, mitte üksiku ensüümi mõõtmise põhjal.

Fenütoiini kõrvaltoimed hematoloogilised reaktsioonid on suhteliselt haruldased, kuid võivad olla üsna tõsised ja isegi surmaga lõppeda. Nende tüsistuste hulka kuuluvad leukopeenia, trombotsütopeenia, agranulotsütoos, dissemineeritud intravaskulaarne koagulatsioon ja isoleeritud punaste vereliblede aplaasia. Fenütoiini pikaajalisel kasutamisel tekivad mõnikord makrotsütoos ja megaloblastiline aneemia; need taanduvad foolhappega. Fenütoiin võib põhjustada ka luupuse sündroomile iseloomulikke immunoloogilisi muutusi koos tuumavastaste antikehade taseme tõusuga, samuti interstitsiaalset nefriiti, polüarteriiti nodosat ja muid immuunfunktsiooni häirete ilminguid. Harva vähendab fenütoiin immunoglobuliinide taset seerumis.

Fenütoiini kasutamist piirab kroonilise toksilisuse potentsiaal, millest kõige murettekitavamad on kosmeetilised defektid. Fenütoiin põhjustab nahaaluste kudede proliferatsiooni, mille tulemuseks on naha paksenemine nina juures, näojoonte karestamine, igemete hüperplaasia (mille korrigeerimine nõuab mõnikord ortodontilist kirurgiat) ning karvakasvu näol ja kere piirkonnas. Igemete hüperplaasia esineb 25–50%-l patsientidest, eriti halva suuhügieeni korral, kuigi kosmeetiline defekt on naistel ja lastel märgatavam. Sidekoe proliferatsioon põhjustab aeg-ajalt Dupuytreni kontraktuuri, Peyronie tõbe ja kopsufibroosi.

Fenütoiin võib põhjustada ka polüneuropaatiat, mis avaldub tavaliselt Achilleuse reflekside kadumises ja erutusjuhtivuse kerges aeglustumises mööda perifeerseid närvikiude. Kliiniliselt oluline neuropaatia koos nõrkuse ja sensoorsete häirete tekkega tekib fenütoiini võtmise ajal harva.

Fenütoiini pikaajalisel kasutamisel võib tekkida rahhiidilaadne seisund, mis on tingitud D-vitamiini eelühendite häiritud muundumisest metaboolselt aktiivseks vormiks. Kuigi peaaegu pooltel patsientidest, kes võtavad fenütoiini mitu aastat, tekivad luutiheduse ja seerumi 25-hüdroksükolekaltsiferooli taseme olulised muutused, on luumurrud või ossalgia äärmiselt haruldased. Sellest hoolimata soovitavad mõned arstid D-vitamiini võtmist samaaegselt fenütoiiniga.

Fenütoiini pikaajalisel kasutamisel on endokriinsüsteemi funktsioon sageli häiritud, kuna ravim seondub intensiivselt seerumivalkudega, suurendades kilpnäärmehormoonide kliirensit. Kuigi enamik patsiente on eutüreoidsed ja neil on kilpnääret stimuleeriva hormooni tase veres normaalne, tekib mõnel hüpotüreoidismi. Fenütoiin võib kahjustada ka insuliini sekretsiooni patsientidel, kellel on eelsoodumus suhkurtõve tekkeks, ja äärmuslikel juhtudel võib see provotseerida hüperglükeemia teket. Fenütoiin võib suurendada ka AKTH ja kortisooli kontsentratsiooni veres, vähendada antidiureetilise hormooni vabanemist, suurendada luteiniseeriva hormooni sekretsiooni ning parandada testosterooni ja östradiooli metabolismi. Need toimed, nagu ka mõju epileptiformsetele lahutustele, võivad mõjutada seksuaalse aktiivsuse aluseks olevaid füsioloogilisi protsesse.

Fenütoiini pikaajalise ravi korral on tavaline väikeaju atroofia koos Purkinje rakkude vähenemisega. Selle üle, kas selle atroofia põhjustavad krambid või ravim ise, on laialdaselt vaieldud. Mõlemad tegurid näivad oma panust mängivat, kuna on näidatud, et ravim põhjustab pikaajalisel manustamisel tervetel koertel väikeaju atroofiat. Selle nähtuse kliiniline tähtsus on endiselt ebaselge.

Loote hüdantoiini sündroomil on polümorfsed ilmingud: huulelõhe, suulaelõhe, hüpertelorism, kodade ja vatsakeste vaheseina defektid, skeleti ja kesknärvisüsteemi arenguanomaaliad, hüpospadia, soole väärarengud, arengupeetus, sõrmede ja sõrmede nahamustri hüpoplaasia, vaimne alaareng. Seda sündroomi nimetatakse õigemini loote krambivastaseks sündroomiks, kuna paljud selle all kannatavad vastsündinud puutusid emakas kokku mitmete epilepsiavastaste ravimitega.

Fenütoiin on saadaval vaba happe või naatriumsoolana. Kõige sagedamini kasutatav vorm, Dilantin, on saadaval kapslitena, mis sisaldavad 30 ja 100 mg naatriumfenütoiini. Viimane annus vastab 92 mg vabale happele. Teistel naatriumfenütoiini vormidel, sealhulgas tablettidel, mis sisaldavad 50 mg ravimit (Dilantin Infatab) ja ravimi geneerilistel vormidel, on lühem poolväärtusaeg kui tavalisel Dilantinil. Fenütoiin on saadaval ka suukaudse suspensioonina, kuna see imendub sel viisil hästi (poolväärtusaeg on sel juhul ligikaudu 22 tundi). Üle 95% imendunud fenütoiinist metaboliseerub maksas, peamiselt glükuronisatsiooni teel. Fenütoiini metaboliseerib peamiselt P450 ensüümide perekonna CYP2C isoensüüm.

Fenütoiini terapeutiline kontsentratsioon veres on tavaliselt 10–20 μg/ml. Fenütoiini metabolismi oluline tunnus on selle mittelineaarne kineetika: suukaudselt manustatud ravimi annuse suurendamisel toimub ravimi seerumikontsentratsiooni lineaarne suurenemine suhteliselt kitsas vahemikus, mille järel isegi väike annuse suurendamine viib selle taseme järsu suurenemiseni veres. See nähtus on tingitud asjaolust, et maks lõpetab fenütoiini metaboliseerimise kiirusega, mis on proportsionaalne selle seerumikontsentratsiooniga (esimese järgu kineetika), ja hakkab seda metaboliseerima konstantse kiirusega (nulljärgu kineetika). Niipea kui ravimi tase veres jõuab terapeutilise vahemiku alumise piirini, tuleks annust veelgi suurendada üks kord nädalas mitte rohkem kui 30 mg võrra, et vältida tõsiseid joobeseisundi ilminguid.

Fenütoiin seondub ulatuslikult seerumi valkudega, eriti albumiiniga, kusjuures ligikaudu 10% kogu ravimist jääb vabaks. Kuna ainult seondumata fenütoiin läbib hematoentsefaalbarjääri, võivad muutused seerumi valkudega seondumises mõjutada ravimi toimet. See on eriti oluline teatud olukordades, näiteks alatoitluse või kroonilise haiguse tõttu tekkinud hüpoproteineemia korral ja seerumi valkude taseme muutuste korral raseduse ajal. Kuigi seerumi fenütoiini kogukontsentratsioon raseduse ajal väheneb, võib vaba fenütoiini tase jääda muutumatuks.

Fenütoiini leidub praktiliselt kõigis kehavedelikes, sealhulgas tserebrospinaalvedelikus, süljes (mis võib olla allikaks vaba fenütoiini kontsentratsiooni mõõtmiseks), rinnapiimas ja sapis. Tänu oma kõrgele lipiidide lahustuvusele kontsentreerub fenütoiin ajju ja selle kontsentratsioon ajus võib olla 100–300% seerumi kogukontsentratsioonist.

Fenütoiin interakteerub paljude teiste ravimitega. Seega võib see mõjutada teiste ravimite imendumist, seondumist seerumivalkudega, metabolismi, farmakodünaamikat või olla mõjutatud teiste ravimite poolt.

Epilepsiavastaste ravimite koostoime on keeruline ja muutlik. Näiteks fenobarbitaal indutseerib maksaensüüme, mis metaboliseerivad fenütoiini, kuid samal ajal tõrjub fenütoiini seerumi valkudega seondumisest välja ja konkureerib sellega metaboliseerivate ensüümide pärast. Järelikult võib fenobarbitaali samaaegsel manustamisel fenütoiini kontsentratsioon kas suureneda või väheneda. Fenütoiini ja karbamasepiini või valproehappe koostoime on samuti varieeruv, kuid enamasti kiirendab fenütoiin teiste ravimite metabolismi, mis nõuab nende annuse suurendamist. Seevastu karbamasepiin pärsib fenütoiini metabolismi, suurendades selle kontsentratsiooni seerumis. Fenütoiini ja primidooni koostoime on veelgi keerulisem. Fenütoiin vähendab primidooni enda kontsentratsiooni seerumis, kuid suurendab selle metaboliidi fenobarbitaali kontsentratsiooni veres. Samal ajal kui felbamaat ja topiramaat suurendavad seerumi fenütoiini taset, vähendab vigabatriin fenütoiini taset veres. Need muutused toimuvad tavaliselt 10–30% piires.

Fenütoiin on näidustatud osaliste ja sekundaarselt generaliseerunud krampide, sealhulgas epileptilise staatuse korral. See loetelu hõlmab fokaalseid motoorseid, fokaalseid sensoorseid, kompleksseid osalisi ja sekundaarselt generaliseerunud toonilis-kloonseid krampe. Fenütoiin võib olla kasulik ka primaarsete generaliseerunud toonilis-klooniliste krampide ravis, kuid see on tavaliselt ebaefektiivne absaanside, müoklooniliste ja atooniliste krampide korral. Epileptilise staatuse korral võib fenütoiini manustada intravenoosselt küllastusannuses 18–20 mg/kg. Sellisel juhul on aga eelistatav manustada fosfeniini, samuti küllastusannuses 18–20 mg/kg. Teistes olukordades, kui terapeutiline kontsentratsioon veres tuleb saavutada 24 tunni jooksul, määratakse ravim suu kaudu küllastusannuses 400 mg 3 korda päevas. Seedetrakti kõrvaltoimete oht, eriti patsientidel, keda pole varem fenütoiiniga ravitud, piirab ühekordse suukaudse annuse tavaliselt 500 mg-ni. Vähem kiireloomulistel juhtudel alustatakse fenütoiinravi annusega 300 mg päevas (või 3–5 mg/kg). Kuna ravimi poolväärtusaeg on 22 tundi, tagab see annus püsiva seisundi 5–7 päeva jooksul. Kuigi Dilantini kapsleid võib võtta üks kord päevas, võivad teised fenütoiini vormid vajada annustamist kaks korda päevas, olenevalt biosaadavuse erinevustest. Fenütoiini annust võib suurendada 100 mg kaupa igal nädalal, kuni saavutatakse terapeutiline toime või toksilisus või soovituslik terapeutiline vahemik 10–20 mcg/ml. Pärast terapeutilise vahemiku saavutamist suurendatakse annust edasi korraga mitte rohkem kui 30 mg võrra, et vältida ainevahetuskõvera mittelineaarsesse ossa sisenemist ja sellega seotud äkiliste toksiliste toimete riski. 50 mg ainet sisaldavad kapslid ühekordsel manustamisel ei taga tavaliselt ravimi terapeutilise kontsentratsiooni säilimist kogu päeva jooksul. Suukaudseks manustamiseks mõeldud fenütoiini suspensioon sisaldab 125 mg toimeainet 5-millimeetrises mõõtelusikas ja 0,6% alkoholi. Saadaval on ka suspensioon, mis sisaldab 30 mg ravimit 5 ml-s. Kuna laste ainevahetus on kiirem kui täiskasvanutel, on selles vanuses soovitatav ravimit võtta kaks korda päevas.

Intravenoossel manustamisel ei tohi fenütoiini segada glükoosiga, mis vähendab selle lahustuvust. Manustamiskiirus ei tohiks ületada 50 mg minutis. Manustamise ajal ja pärast seda tuleb jälgida vererõhku ja südamejuhtivust, et reageerida kiiresti südamejuhtivuse häiretele või vererõhu langusele. Fenütoiini igapäevane manustamine on võimalik aastakümneid. Pikaajalisel kasutamisel on see endiselt efektiivne ja hästi talutav ravim. Mõned patsiendid on fenütoiini võtnud üle 50 aasta. Kuigi ravim on üldiselt efektiivne, on mõnedel inimestel täheldatud tahhüfülaksiat. Ravimi manustamine lõpetatakse järk-järgult 1-3 kuu jooksul, välja arvatud juhul, kui kõrvaltoimed nõuavad ravimi kiiremat lõpetamist.

Fenütoiinravi on soovitatav alustada annusega 3–7 mg/kg päevas, kõige sagedamini 5 mg/kg päevas (keskmisel täiskasvanul – 300 mg päevas). See annus määratakse tavaliselt 1–2 annusena. Raviks võib kasutada pika toimeajaga kapsleid, mis sisaldavad 100 mg ja 30 mg toimeainet, või suspensiooni, mis sisaldab 125 mg või 30 mg toimeainet 5 ml-s. Geneeriliste või lühiajaliste vormide võtmisel tuleb päevane annus välja kirjutada 2–3 annusena. Parenteraalseks manustamiseks mõeldud fenütoiin on saadaval lahusena, mis sisaldab 50 mg/ml naatriumfenütoiini 2 ml ampullides või viaalides. Parenteraalseks manustamiseks mõeldud naatriumfenütoiini ei tohi manustada intramuskulaarselt, kuna see ärritab kudesid.

Fosfenütoiin

Fosfenütoiin on fenütoiini fosfaatester, mis lahustub vees paremini kui lähteühend. Fosfenütoiin lagundatakse kopsudes ja veresoontes fosfataaside abil fenütoiiniks, mille poolväärtusaeg on 10 minutit. Kuna fosfenütoiin lahustub vesilahustes paremini kui fenütoiin, ei vaja see lahuse stabiliseerimiseks propüleenglükooli ja etanoolamiini olemasolu, nagu fenütoiin. Arvatakse, et mõned intravenoosse fenütoiini kõrvaltoimed on seotud nende lahustitega.

Fosfenütoiin põhjustab süstekohas vähem valu ja ärritust kui intravenoosne fenütoiin. Lisaks näib, et fosfenütoiin põhjustab ekstravaskulaarselt süstimisel vähem hüpotensiooni, südame rütmihäireid ja koenekroosi kui fenütoiin. Neid eeliseid toetavad kliinilised uuringud ja kliiniline kogemus.

Kuigi fosfenütoiini molekul on 50% raskem kui fenütoiin, peetakse fenütoiini ja fosfenütoiini annuseid samaväärseteks. Seetõttu annab 1000 mg fosfenütoiini manustamine sama seerumi fenütoiini kontsentratsiooni kui 1000 mg fenütoiini manustamine. Fosfenütoiini võib ohutult manustada kiirusega 150 mg minutis, mis on kolm korda kiirem kui fenütoiini manustamine. See võimaldab kiiremat manustamist ja soodsamaid valkudega seondumise omadusi, mille tulemusel tõuseb vaba fenütoiini tase veres fosfenütoiini manustamisel sama kiiresti kui ainult fenütoiini manustamisel. Fosfenütoiini võib manustada ka intramuskulaarselt.

Fosfenütoiini kõrvaltoimed on sisuliselt samad, mis fenütoiinil, kuid tunduvad olevat vähem tõsised. Erandiks on näo, kere või suguelundite sügelus, mis on seotud fosfenütoiini kiire manustamisega ja on tõenäoliselt tingitud sipelghappe tekkest metabolismi käigus. Teised olulised fosfenütoiini kasutamisega seotud probleemid on selle kõrgem hind (võrreldes fenütoiiniga) ja piiratud kättesaadavus. Lisaks on segiajamise oht: fenütoiini võib fosfenütoiiniga segi ajada, mis võib viia fenütoiini liiga kiire ja potentsiaalselt ohtliku intravenoosse manustamiseni.

Ethotoin

Etotoiini on kasutatud alates 1956. aastast. Tavaliselt kasutatakse seda olukordades, kus fenütoiin on olnud efektiivne, kuid selle toksilised toimed on muutnud edasise kasutamise võimatuks. Etotoiin ei põhjusta peaaegu kunagi kosmeetilisi defekte ja põhjustab ataksiat vähemal määral kui fenütoiin. Etotoiini puudusteks on lühike poolväärtusaeg, mis nõuab ravimi võtmist 3-4 korda päevas, ja ilmselt madalam efektiivsus kui fenütoiinil. Etotoiini on saadaval 250 ja 500 mg tablettidena. Selle toimemehhanism on tõenäoliselt sarnane fenütoiini omaga. Ravi alustatakse annusega 250 mg 4 korda päevas (1 g/päevas) või asendades 100 mg fenütoiini 250-500 mg etotoiiniga päevas. Etotoiini annust võib suurendada 250-500 mg võrra üks kord nädalas, kuni saavutatakse efekt või tekivad talumatud kõrvaltoimed. Koguannus võib ulatuda 2-3 g/päevas. Terapeutiline seerumikontsentratsioon on tavaliselt 15–45 mcg/ml. Etotoiin põhjustab samu kõrvaltoimeid kui fenütoiin, kuid nende tõenäosus on väiksem. Etotoiini ainus suhteliselt ainulaadne kõrvaltoime on nägemistaju moonutamine, mis väljendub tajutava valguse suurenenud ereduses. Fenütoiini põhjustatud igemete hüperplaasia ja kosmeetilised muutused võivad taanduda, kui fenütoiin asendatakse etotoiiniga.

Teine kliiniliselt oluline hüdantoiin on mefenütoiin, 3-metüül-5-etüül-5-fenüülhüdantoiin. Terapeutiline toime avaldub mefenütoiini aktiivse metaboliidi 5-fenüülhülantoiini kaudu, mis moodustub mefenütoiinist demetüleerimise teel. Omaduste poolest sarnaneb mefenütoiin hüdantoiinide ja barbituraatidega ning on aktiivne nii maksimaalse elektrilöögi mudelis kui ka pentüleenhetrasooli krambimudelis katseloomadel. See võeti kasutusele 1945. aastal ja seda kasutatakse osaliste ja sekundaarselt generaliseerunud krampide raviks. Mefenütoiin on saadaval 100 mg tablettidena. Päevane annus on vahemikus 200 kuni 800 mg. Kuna mefenütoiini aktiivse metaboliidi eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 3-6 päeva, määratakse seda üks kord päevas. Kuigi mefenütoiin on efektiivne osaliste ja sekundaarselt generaliseerunud krampide korral, ei ole see toksilisuse tõttu eelistatud ravim. Võrreldes fenütoiiniga põhjustab mefenütoiin suurema tõenäosusega löövet, lümfadenopaatiat, palavikku, tõsiseid ja isegi surmaga lõppevaid hematoloogilisi tüsistusi.

Barbituraadid

Kliinilisse praktikasse 1912. aastal kasutusele võetud fenobarbitaal jäi mitmeks aastakümneks enimkasutatavaks epilepsiavastaseks ravimiks. Praegu on see valitud ravim teatud tüüpi krampide korral riikides, kus epilepsiavastaste ravimite maksumus ja manustamise lihtsus on esmatähtsad. Ameerika Ühendriikides on fenobarbitaali kasutamine vähenenud selle väljendunud sedatiivse toime ja kognitiivsele funktsioonile avalduva negatiivse mõju tõttu. Keemiliselt on fenobarbitaal 5-etüül-5-fenüülbarbituurhape. Füüsikalis-keemiliste omaduste erinevuste tõttu on erinevate barbituraatide toime väga erinev. Pika toimeajaga barbituraadid (näiteks fenobarbitaal) on epilepsiavastased, samas kui lühikese toimeajaga barbituraadid (näiteks tiopentaal ja metoheksital) on epilepsiahoogude vastu suhteliselt ebaefektiivsed ja võivad isegi epileptiformset aktiivsust suurendada. Fenobarbitaal ja primidoon on kaks barbituraati, mida epilepsia ravis enim kasutatakse.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Fenobarbitaal

Fenobarbitaal on aktiivne mitmetes epilepsia eksperimentaalsetes mudelites, sealhulgas maksimaalse elektrošoki ja pentüleentetrasooli krambimudelites. Kuigi eksperimentaalsete mudelite uuringud näitavad, et fenobarbitaalil on laiem toimespekter kui fenütoiinil ja karbamasepiinil, on fenobarbitaal kliiniliselt kõige kasulikum sama tüüpi krampide korral kui need ravimid, nimelt osaliste ja sekundaarselt generaliseerunud krampide korral.

Fenobarbitaal suurendab GABA-retseptorite vahendatud inhibeerivaid postsünaptilisi potentsiaale, pikendades retseptori kloriidikanalite avanemise kestust vastusena GABA-le. Lisaks inhibeerivate postsünaptiliste potentsiaalide suurendamisele nõrgestab fenobarbitaal neuronaalses kultuuris glutamaadi ergastavat vastust, blokeerib kiireid neuronaalseid tühjenemisi (tõenäoliselt toimides nende naatriumikanalitele) ja blokeerib teatud olukordades kaltsiumiioonide sisenemise neuronitesse.

Fenobarbitaal imendub pärast suukaudset või intramuskulaarset manustamist hästi. Fenobarbitaali terapeutiline verekontsentratsioon on vahemikus 5 kuni 40 μg/ml, kuid enamasti jääb see vahemikku 10 kuni 30 μg/ml. Ligikaudu 45% fenobarbitaalist veres on seotud seerumivalkudega, kuid ainult vaba fraktsioon (55%) suudab ajju tungida. Fenobarbitaal metaboliseerub maksa tsütokroom P450 ensüümsüsteemi vahendusel. Kuigi fenobarbitaal indutseerib maksa mikrosomaalseid ensüüme, ei põhjusta see olulist autoinduktsiooni. Märkimisväärne osa (25%) muutumatul kujul olevast fenobarbitaalist eritub neerude kaudu; ülejäänu metaboliseerub maksas, muundudes peamiselt beeta-hüdroksüfenobarbitaaliks. Fenobarbitaali ja selle metaboliitide eritumine on lineaarne, ravimi poolväärtusaeg on 72 kuni 120 tundi. Vastsündinutel võib poolväärtusaeg olla kuni 150 tundi, lühenedes esimestel eluaastatel järk-järgult. Pika poolväärtusaja tõttu võib fenobarbitaali manustada üks kord päevas ja peale harjumuse pole muud põhjust soovitada selle võtmist kolm korda päevas. Kui ravi ei alustata fenobarbitaali löökannusega, on ravimi püsikontsentratsiooni saavutamiseks vaja mitut nädalat manustamist.

Valproehappe lisamine suurendab fenobarbitaali veretaset kiiresti 20–50% võrra, samas kui fenütoiini samaaegne manustamine mõjutab fenobarbitaali kontsentratsiooni veres varieeruvalt. Karbamasepiin, topiramaat ja bensodiasepiinid tavaliselt fenobarbitaali veretaset ei mõjuta. Kuna fenobarbitaal indutseerib maksa mikrosomaalseid ensüüme, kiireneb fenobarbitaali lisamisel teiste epilepsiavastaste ravimite metaboolne transformatsioon. Kuigi fenobarbitaal suurendab fenütoiini metabolismi, ei pruugi hüdantoiini seerumitase muutuda, kuna mõlemad ravimid konkureerivad samade metaboolsete radade pärast. Fenobarbitaal võib põhjustada karbamasepiini kontsentratsiooni väikest langust veres, 10,11-karbamasepiinepoksiidi metaboliidi taseme varieeruvaid muutusi ja valproehappe kontsentratsiooni minimaalset langust veres. Mitmed ravimid võivad mõjutada fenobarbitaali taset veres, sealhulgas propoksüfeen ja fenotiasiinid, mis suurendavad barbituraadi kontsentratsiooni veres. Seevastu fenobarbitaal võib vähendada teofülliini, tetratsükliinide, kumariini, fenotiasiinide ja D-vitamiini kontsentratsiooni veres. Nagu fenütoiin ja karbamasepiin, võib ka fenobarbitaal vähendada endogeensete östrogeenide taset – see viib asjaoluni, et väikese annusega suukaudsed rasestumisvastased vahendid võivad kaotada oma efektiivsuse. Koos teiste rahustite ja uinutite, sealhulgas alkoholi ja bensodiasepiinidega, võib fenobarbitaal põhjustada eluohtlikku hingamisdepressiooni.

Fenobarbitaali kasutatakse osaliste ja sekundaarselt generaliseerunud krampide ägedaks ja krooniliseks raviks. Kuigi see on kasulik ka primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krampide, atooniliste krampide, absansside ja müoklooniliste krampide korral, on selle efektiivsus nendel juhtudel varieeruvam. Terapeutilise veretaseme saavutamiseks peaks fenobarbitaali ööpäevane annus täiskasvanutel olema 1–1,5 mg/kg; lastel 1,5–3,0 mg/kg. Epileptilise staatuse korral võib fenobarbitaali manustada intravenoosselt löökannusena 18–20 mg/kg kiirusega mitte üle 100 mg/min. Kui löökannust ei kasutata, saavutatakse püsikontsentratsioon veres mitme nädala pärast.

Fenobarbitaal on osaliste krampide kontrollimisel sama efektiivne kui fenütoiin ja karbamasepiin ning võib olla eelistatud ravim vastsündinute epilepsiahoogude ja laste palavikuliste krampide korral. Viimasel juhul viib fenobarbitaal aga sageli hüperaktiivsuse ja õpiraskuste tekkeni.

Üks fenobarbitaali peamisi annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid on unisus. Rahustav toime on kõige ilmekam ravi esimese 1-2 kuu jooksul. Patsiendid, kes võtavad fenobarbitaali aastaid, ei märka sageli sedatiivset toimet ja väsimust enne ravimi järkjärgulist ärajätmist. Muud ravimi toimest kesknärvisüsteemile tingitud kõrvaltoimed - ataksia, düsartria, pearinglus, nüstagm, kognitiivsed häired - on suhteliselt levinud, eriti ravimi kõrge kontsentratsiooni taustal veres.

Lapsed ja eakad, kes võtavad fenobarbitaali, kogevad mõnikord pigem paradoksaalset hüperaktiivsust kui sedatsiooni. Kõigil patsientidel võivad fenobarbitaali võtmise ajal esineda mõningaid depressioonisümptomeid, mis suurendab suitsiidikäitumise riski.

Fenobarbitaaliga seotud idiosünkraatiliste kõrvaltoimete hulka kuuluvad ülitundlikkus, lööve ning aeg-ajalt esinevad hematoloogilised ja maksaprobleemid. Fenobarbitaali võtvatel meestel võib esineda seksuaalfunktsiooni häireid ja naistel libiido langust. Maksanekroos, kolestaas ja seedetrakti häired on haruldased.

Fenobarbitaalist tingitud maksa mikrosomaalsete ensüümide aktiivsuse suurenemine võib mõjutada D-vitamiini metabolismi, põhjustades osteomalatsiat ning folaadipuudust ja megaloblastilist aneemiat. Lisaks võib pikaajaline fenobarbitaali manustamine esile kutsuda sidekoe proliferatsiooni, kuigi kosmeetiline defekt ei ole tavaliselt nii märgatav kui fenütoiini puhul. Fenobarbitaalist tingitud sidekoe proliferatsioon võib viia käe Dupuytreni kontraktuuri, Peyronie tõve, külmunud õlgade sündroomi ja difuusse liigesevalu tekkeni koos palmaarfibromatoosiga (Ledderhouse'i sündroom) või ilma.

Fenobarbitaalil on kognitiivsele funktsioonile kahjulik mõju ja need toimed võivad püsida ka pärast ravimi kasutamise lõpetamist. Farwell (1990) leidis, et fenobarbitaali võtnud lastel oli IQ 8,4 punkti madalam kui kontrollrühmal ja 6 kuud pärast ravimi kasutamise lõpetamist oli see 5,2 punkti madalam kui kontrollrühmal.

Kuigi Ameerika Sünnitusarstide ja Günekoloogide Kolledž soovitab fenobarbitaali epilepsia raviks raseduse ajal, on vähe veenvaid tõendeid selle kohta, et see on selles olukorras ohutum kui enamik teisi epilepsiavastaseid ravimeid. Fenobarbitaali kasutamist raseduse ajal on seostatud loote väärarengutega, sealhulgas trahheoösofageaalsete fistulite, peensoole ja kopsude hüpoplaasia, sõrmede anomaaliate, vatsakeste vaheseina defektide, hüpospadiate, meningomüelotseele, vaimse alaarengu ja mikrotsefaaliaga. Puuduvad otsesed tõendid selle kohta, et need väärarengud on seotud fenobarbitaali kasutamisega; need võivad olla tingitud teistest samaaegselt kasutatavatest epilepsiavastastest ravimitest, epilepsiast endast või muudest aluseks olevatest haigusseisunditest.

Fenobarbitaal ja teised maksaensüümide aktiivsust indutseerivad ained (nt fenütoiin ja karbamasepiin) kiirendavad hüübimisfaktorite, sealhulgas protrombiini, metabolismi, mis viib vastsündinul hemorraagiliste tüsistusteni. Neid tüsistusi saab ennetada, määrates lapseootel emale K-vitamiini suukaudselt annuses 10 mg üks nädal enne sünnitust. Kuna täpset sünnikuupäeva ei ole võimalik ennustada, tuleks K-vitamiini võtta pärast 8. raseduskuud.

Fenobarbitaal on saadaval 15, 30, 60 ja 100 mg tablettidena. Fenobarbitaali võtmisel on vaja olla eriti ettevaatlik, kuna erineva tugevusega tablette tajuvad patsiendid sageli sama "väikese valge tabletina" ja võivad ekslikult võtta erineva tugevusega tableti. Täiskasvanutel alustatakse ravi tavaliselt annusega 90–120 mg päevas (välja arvatud juhul, kui kasutatakse löökannust). Kuigi 100 mg tabletid on mugavamad, on ravi alguses parem võtta 3–4 30 mg tabletti; see hõlbustab annuse järkjärgulist tiitrimist. 15 mg tabletid võivad olla kasulikud annuse peeneks tiitrimiseks või fenobarbitaali järkjärguliseks ärajätmiseks, mis võib kesta mitu kuud, välja arvatud juhul, kui tõsine kõrvaltoime nõuab kiiremat ärajätmist. Intravenoosseks manustamiseks mõeldud fenobarbitaal on saadaval mitmes tugevuses. Intravenoosne manustamine ei tohiks ületada 100 mg/min, võttes arvesse hingamisdepressiooni ja südametegevuse depressiooni võimalust. Mõned parenteraalsed fenobarbitaali preparaadid sisaldavad propüleenglükooli, mis on kudede ärritav koostisosa.

Primidoon

See on fenobarbitaali 2-deoksüanaloog. See on efektiivne epilepsiahoogude vastu, tõenäoliselt tänu oma kahele aktiivsele metaboliidile - fenüületüülmaloonhappele (PEMA) ja fenobarbitaalile. Eksperimentaalsetes tingimustes on primidoon sama efektiivne kui fenobarbitaal maksimaalse elektrilöögi poolt esile kutsutud krampide mudelis, kuid vähem efektiivne pentüleentetrasooli poolt esile kutsutud krampide puhul. Samal ajal on sellel müokloonilise epilepsia mudelites eelis fenobarbitaali ees.

Primidoon ja FEMC on suhteliselt lühikese elueaga ühendid, mille poolväärtusaeg on 5–15 tundi. Ligikaudu pool primidooni annusest eritub neerude kaudu muutumatul kujul. Fenobarbitaali püsikontsentratsiooni saavutamine seerumis näib vastavat primidooni terapeutilise toime algusele. Primidoon imendub suukaudsel manustamisel hästi. Ligikaudu 25% seondub seerumivalkudega. Primidoonil on samad ravimite koostoimed kui fenobarbitaalil.

Primidooni kasutatakse partsiaalsete krampide, sekundaarselt generaliseerunud krampide ja aeg-ajalt müoklooniliste krampide raviks. Kuigi enamik võrdlevaid uuringuid on näidanud, et primidoon on sama efektiivne kui fenobarbitaal, katkestasid primidooni võtnud patsiendid uuringust sagedamini kui fenobarbitaali, samuti karbamasepiini ja fenütoiini võtnud patsiendid. Selle põhjuseks on asjaolu, et kõrvaltoimeid (uimasus, iiveldus, oksendamine, pearinglus) esineb primidooni puhul oluliselt sagedamini, eriti ravi esimesel nädalal. Patsiendid, kes jätkasid primidooni võtmist kauem kui 1 kuu, katkestasid uuringust mitte sagedamini kui need, kes võtsid teisi ravimeid. Selle perioodi jooksul ei täheldatud ravimite vahel olulisi erinevusi kõrvaltoimete sageduses ja efektiivsuses. Ligikaudu 63% primidooni võtnud patsientidest olid pärast 1-aastast ravi krambivabad, võrreldes 58% fenobarbitaali võtnud patsientidest, 55% karbamasepiini võtnud patsientidest ja 48% fenütoiini võtnud patsientidest.

Primidooni kasutamise oluline tunnus on annuse aeglase tiitrimise vajadus. Mõnedel patsientidel tekib pärast esimese annuse võtmist tugev unisus. Tugev unisus võib püsida mitu päeva. Sellega seoses on soovitatav alustada ravi testannusega 50 mg. Kui patsient seda annust talub, võib talle määrata järgmise annuse - 125 mg, mida tuleb võtta öösel 3-7 päeva jooksul. Seejärel suurendatakse annust 125 mg võrra iga 3-7 päeva järel. Täiskasvanute efektiivne annus on tavaliselt 250-500 mg 3 korda päevas. Arvestades primidooni ja selle metaboliidi FEMC lühikest poolväärtusaega, on soovitatav ravimit võtta päeva jooksul osade kaupa. Öiste krampide korral võib kogu päevase annuse välja kirjutada öösel. Selle raviskeemi korral on fenobarbitaali tase kogu päeva jooksul konstantne.

Primidooni terapeutiline tase veres varieerub 4–15 mcg/ml, kõige sagedamini 12 mcg/ml. Lühikese poolväärtusaja tõttu võib primidooni kontsentratsioon päeva jooksul muutuda. Mõned arstid ignoreerivad primidooni taset veres ja hindavad ainult fenobarbitaali tasakaalukontsentratsiooni, mis oma pika poolväärtusaja tõttu ei sõltu sellest, kui palju aega on möödunud ravimi võtmisest vereproovi võtmise hetkeni.

Võõrutuskrampide suure riski tõttu tuleb ravimi võtmine lõpetada äärmise ettevaatusega. Tavaliselt lõpetatakse ravimi võtmine järk-järgult mitme kuu jooksul (üleminek 125 mg ja 50 mg tablettidele), välja arvatud juhul, kui tõsised kõrvaltoimed nõuavad kiiremat ärajätmist.

Primidooni kõrvaltoimed on samad, mis fenobarbitaalil. Nende hulka kuuluvad unisus, ataksia, kognitiivsed häired, depressioon, ärrituvus, hüperaktiivsus ja seedetrakti häired. Idiosünkraatilised ja kroonilised kõrvaltoimed on identsed fenobarbitaali puhul täheldatutega.

Primidoon on saadaval 50, 125 ja 250 mg tablettidena ning suukaudse suspensioonina (250 mg 5 ml-s). Primidoon ei ole Ameerika Ühendriikides parenteraalselt saadaval. Patsientidele, kes ei saa primidooni suu kaudu võtta, võib ajutise meetmena anda parenteraalset fenobarbitaali. Ühelt ravimilt teisele üleminekul tuleb märkida, et 250 mg primidooni vastab ligikaudu 30 mg fenobarbitaalile.

Muud barbituraadid

Mefobarbitaal (metüülfenobarbitaal) on näidustatud osaliste ja sekundaarselt generaliseerunud krampide ning võimalike primaarselt generaliseerunud krampide raviks. Absantskrampide korral näib see aga ebaefektiivne olevat.

Suukaudsel manustamisel ei imendu mefobarbitaal nii täielikult kui fenobarbitaal, seega peaks selle annus olema 50–300% suurem kui fenobarbitaali annus. Samuti tuleb arvestada, et ühendil on kaks ratseemilist vormi, mis erinevad imendumise, tugevuse ja metabolismi poolest. Ligikaudu 66% mefobarbitaalist seondub seerumivalkudega, kusjuures seotud enantiomeeride eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 48 tundi. Mefobarbitaal metaboliseerub maksas ja selle metaboliidid erituvad uriiniga. Suurem osa ravimist demetüleeritakse maksas fenobarbitaaliks, mis võimaldab mõõta fenobarbitaali terapeutilist taset pärast tasakaalu saavutamist mefobarbitaaliga. Kuigi mefobarbitaali metabolismi tulemusena aromaatse hüdroksüülimise teel tekivad ka teised ühendid, ei ole teada, kas need aitavad kaasa ravimi terapeutilisele toimele. Mefobarbitaali terapeutiline kontsentratsioon veres on vahemikus 0,5 kuni 2,0 μg/ml, kuid fenobarbitaali kontsentratsiooni veres peetakse usaldusväärsemaks näitajaks, mis korreleerub paremini kliinilise toimega.

Mefobarbitaalil on samad näidustused ja kõrvaltoimed kui fenobarbitaalil. Kuigi mõned arstid usuvad, et mefobarbitaalil on mõnel juhul vähem väljendunud sedatiivne toime kui fenobarbitaalil, ei ole seda kliinilistes uuringutes kinnitatud. Nagu teised barbituraadid, võib ka mefobarbitaal põhjustada ravimisõltuvust.

Täiskasvanutel on mefobarbitaali efektiivne annus 400–600 mg päevas. Mefobarbitaal on saadaval 32, 50 ja 100 mg tablettidena. Alla 5-aastastele lastele määratakse mefobarbitaal annuses 50–100 mg päevas, üle 5-aastastele lastele annuses 100–300 mg päevas. Ravi algab tavaliselt annusega, mis on veerand tavalisest efektiivsest annusest. Seejärel, kui ravim on hästi talutav, suurendatakse annust igal nädalal terapeutilise annuseni. Kuna mefobarbitaali toime kestus on vahemikus 10–16 tundi, määratakse seda tavaliselt 3 korda päevas.

Ägedate olukordade korral kasutatakse mõnikord ka teisi barbituraate (näiteks pentobarbitaali või sekobarbitaali). Lühema toimeajaga barbituraadid kui fenobarbitaalil ei ole nii tõhusad kui epilepsiavastased ravimid ja neid kasutatakse harva pikaajaliseks raviks.

Karbamasepiin

Eelistatud ravim osaliste ja sekundaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krampide korral. Kuigi see on võimeline pärssima ka primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonseid krampe, ei ole karbamasepiin efektiivne absaansi-, müoklooniliste ja atooniliste krampide vastu. Kuigi karbamasepiin töötati välja 1950. aastatel tritsükliliste antidepressantide keemilise analoogina, on see keemiliselt iminostilbeen. Karbamasepiini testiti algselt antidepressandina, seejärel depressiooniga seotud valusündroomide ja lõpuks kolmiknärvi neuralgia korral. Ravimi efektiivsus kolmiknärvi neuralgia korral oli aluseks selle efektiivsuse testimisele epilepsia korral, mida iseloomustasid samuti kiired ja kontrollimatud neuronaalsed tühjenemised.

Karbamasepiin on aktiivne maksimaalse elektroshoki mudelis, kuid pentüleentetrasooli krampide korral on sellest vähe kasu. Katseloomadel on see aga amügdala sütitava aktivatsiooni poolt esile kutsutud krampide blokeerimisel fenütoiinist efektiivsem. Kuna karbamasepiin blokeerib hipokampuse viiludes kiirete neuronaalsete laengute purskeid, blokeerib see tõenäoliselt neuronites naatriumikanaleid, nagu ka fenütoiin. Arvatakse, et karbamasepiin seondub inaktiveeritud naatriumikanalitega, aeglustades nende üleminekut aktiivsesse olekusse. Karbamasepiin mõjutab ka neuronite reaktsiooni ergastavatele aminohapetele, monoamiinidele, atsetüülkoliinile ja adenosiinile. Presünaptiliste kiudude blokeerimine naatriumikanalitele avalduva mõju tõttu võib vähendada transmitteri vabanemist neist ja häirida kaltsiumi transporti neuronitesse.

Karbamasepiin imendub suukaudsel manustamisel aeglaselt ja mittetäielikult. Plasmakontsentratsioon saavutab haripunkti 4–8 tunni jooksul pärast manustamist, kuid see periood pikeneb mõnikord 24 tunnini, mis on eriti oluline karbamasepiini üledoosi korral. Ligikaudu 80% karbamasepiinist seondub plasmavalkudega, kusjuures aine kontsentratsioon ajus on proportsionaalne vaba fraktsiooni sisaldusega veres. Karbamasepiin metaboliseerub mitmeks ühendiks, millest kõige olulisem on 10,11-epoksiid, mis tõenäoliselt aitab kaasa ravimi terapeutilise ja toksilise toime tekkele. Teiste ravimite samaaegne manustamine suurendab karbamasepiini-karbamasepiini epoksiidiks muundatud osakaalu, mis võib selgitada toksilise toime teket isegi karbamasepiini suhteliselt madala taseme korral veres. Vajadusel saab mõõta 10,11-epoksiidi taset veres.

Karbamasepiini terapeutiline verekontsentratsioon on vahemikus 4 kuni 12 mcg/ml, kuigi mõned patsiendid vajavad kõrgemat okskarbasepiini taset, 8 kuni 12 mcg/ml. Tavaliselt mõõdetakse seotud ja seondumata ravimifraktsioonide koguverekontsentratsiooni, kuid seondumata ravimi kontsentratsioone saab mõõta eraldi. Epoksiidi metaboliit moodustab 10–25% karbamasepiini tasemest, kuid see suhe võib olla suurem teiste ravimite samaaegsel manustamisel.

Karbamasepiin indutseerib maksa mikrosomaalseid ensüüme. Ravi esimestel nädalatel võib toimuda selle enda metabolismi autoinduktsioon. CYP3A4 ensüümsüsteem on nii karbamasepiini kui ka 10,11-epoksiidi peamine metabolismi rada.

Ravimite koostoime karbamasepiiniga on keeruline. Mõned ained on võimelised muutma 10,11-epoksiidi kontsentratsiooni, mõjutamata karbamasepiini enda taset veres. Karbamasepiin on võimeline fenütoiini kontsentratsiooni varieeruvalt vähendama. Pärast karbamasepiini lisamist muundub suurem osa primidoonist fenobarbitaaliks. Karbamasepiin suurendab ka valproehappe metaboolset kliirensit, vähendades selle tasakaalukontsentratsiooni. Lisaks vähendab karbamasepiin bensodiasepiinide ja teiste ravimite, sealhulgas fenotiasiinide, fentanüüli, tetratsükliini, tsüklosporiin A, tritsükliliste antidepressantide, kumariini ja suukaudsete rasestumisvastaste vahendite taset veres. Suukaudsete rasestumisvastaste vahendite metabolismi kiirenemine võib põhjustada ootamatut rasedust naisel, kes võtab rasestumisvastast vahendit, mis sisaldab etünüülöstradiooli vähem kui 50 mikrogrammi.

Karbamasepiini seerumikontsentratsiooni mõjutavad mitmed teised ravimid, millest olulisemad on erütromütsiin, propoksüfeen, tsimetidiin, isoniasiid, antidepressandid - selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid. Eksperimentaalne epilepsiavastane ravim stiripentool pärsib oluliselt karbamasepiini ja 10,11-epoksiidi kliirensit, põhjustades karbamasepiini kontsentratsiooni suurenemist veres. Sarnast efekti täheldati valproehappe ja atsetasolamiidi samaaegsel manustamisel karbamasepiiniga. Maksa mikrosomaalseid ensüüme indutseerivad ravimid (näiteks fenütoiin, fenobarbitaal, primidoon ja felbamaat) suurendavad karbamasepiini metabolismi, vähendades selle kontsentratsiooni plasmas 10-30%.

Karbamasepiin on efektiivne osaliste ja sekundaarselt generaliseerunud krampide korral ning on nende seisundite üks valikravimeid. Suures kliinilises uuringus, milles võrreldi erinevate epilepsiavastaste ravimite efektiivsust, tagas karbamasepiin täieliku krambivaba ravi oluliselt suuremal osal patsientidest kui teised ravimid. Kuigi karbamasepiinil on mõju ka primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krampide korral, on see harva efektiivne absaanside ja müoklooniliste krampide korral. See on ka suhteliselt ebaefektiivne palavikukrampide korral. Ameerika Ühendriikides on karbamasepiin ametlikult heaks kiidetud kasutamiseks üle 6-aastastel lastel, kuid seda kasutatakse ka osaliste krampide raviks noorematel lastel.

Karbamasepiini terapeutiline annus tuleks saavutada aeglaselt seedetrakti ja kesknärvisüsteemi kõrvaltoimete ohu tõttu. Algannus on tavaliselt 100 mg 3 korda päevas, seejärel suurendatakse seda iga 3-7 päeva järel 100-200 mg kaupa annuseni 400 mg 3 korda päevas (1200 mg/päevas). Kuigi mõnikord soovitatakse annuse suurendamist 1600 mg-ni päevas või isegi kõrgemale, kasutavad neid suuremaid annuseid tavaliselt ainult kogenud arstid resistentsetel juhtudel. Maksa autoinduktsiooni tõttu võib esimestel nädalatel olla vajalik karbamasepiini annuse järjestikune suurendamine. Ravimit võib kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis teiste epilepsiavastaste ravimitega.

Karbamasepiini kombineeritakse eriti sageli fenütoiiniga (kuigi see põhjustab sageli rasket ataksiat), valtroehappega, gabapentiiniga, lamotrigiiniga ja mõnikord ka fenobarbitaaliga.

Kuigi karbamasepiin ise põhjustab harva kõrvaltoimeid, võib see põhjustada samu idiosünkraatilisi, annusest sõltuvaid ja kroonilisi kõrvaltoimeid nagu teised epilepsiavastased ravimid. Karbamasepiini kõige tõsisem idiosünkraatiline kõrvaltoime on ülitundlikkusreaktsioon koos nahalööbetega, kõige sagedamini makulopapulaarse lööbe kujul. Harvemini esinevad multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom ja epidermaalne nekrolüüs. Karbamasepiinravi ajal esineb aeg-ajalt lümfadenopaatiat, vaskuliidilaadset sündroomi, sealhulgas luupuse kliinilist pilti, ja nefriiti. Hematoloogilised kõrvaltoimed on üsna tõsised ja esinevad 5–10% patsientidest. Need seisnevad granulotsüütide ja leukotsüütide arvu vähenemises (mõnikord kuni 2000–4000 1 mm3 kohta ⁾. Lisaks võib väheneda ka trombotsüütide arv. Sellised muutused veres on tavaliselt mööduvad ja taanduvad ravi esimestel nädalatel. Need reageerivad karbamasepiini annuse vähendamisele ja sõltuvad annuse tiitrimise kiirusest. Aplastiline aneemia esineb sagedusega 1:50 000–200 000 ja on väga haruldane kõrvaltoime, mida tuleks eristada sagedasemast mööduvast leukopeeniast.

Karbamasepiini ägedad kõrvaltoimed on peamiselt seotud selle kahjuliku toimega seedetraktile ja kesknärvisüsteemile. Nende hulka kuuluvad iiveldus, kõhulahtisus, ataksia, pearinglus, kahekordne nägemine, unisus ja kognitiivsed häired. Kõiki neid saab minimeerida annuse aeglase suurendamisega. Kahekordne nägemine on karbamasepiini väga sage, kuigi mitte ainulaadne kõrvaltoime. Lisaks on karbamasepiinil väljendunud antikolinergiline toime, mis põhjustab suukuivust, pisaravoolu vähenemist, tahhükardiat, uriinipeetust ja kõhukinnisust. Eakad patsiendid on nende kõrvaltoimete suhtes eriti tundlikud.

Kuigi karbamasepiini puhul on maksaensüümide aktiivsuse suurenemine tavaline, on maksatoksilisus haruldane. Selline toksilisus võib avalduda allergilise granulomatoosse hepatiidina koos kolestaasiga või otsese toksilise hepatiidina koos maksanekroosiga ilma kolestaasita. See tüsistus tekib tavaliselt ravi esimesel kuul. Karbamasepiin suurendab ka antidiureetilise hormooni sekretsiooni, mis viib naatriumikontsentratsiooni vähenemiseni veres.

Karbamasepiini võtvatel patsientidel on soovitatav teha regulaarselt kliinilisi vereanalüüse. Võimaliku leukopeenia varajaste teadete tõttu soovitati esialgsetes soovitustes sagedasemaid vereanalüüse; praegu soovitatakse harvemaid vereanalüüse, olenevalt individuaalsest olukorrast. Kavandatud raviskeem hõlmab uuringuid enne ravimi väljakirjutamist 1 ja 3 kuu möödudes ning seejärel vastavalt vajadusele. Vereanalüüside hulka kuuluvad kliiniline vereanalüüs, milles määratakse trombotsüütide arv, naatriumi kontsentratsioon, maksaensüümide aktiivsus ja karbamasepiini kogusisaldus veres.

Karbamasepiin võib põhjustada subkliinilist või harvemini kliiniliselt avalduvat polüneuropaatiat. Mõnedel patsientidel tekib krooniline kilpnäärme talitlushäire koos vastavate hormoonide taseme langusega ja harvemini hüpotüreoidismi kliiniliste tunnustega. Pikaajalisel kasutamisel suurendab karbamasepiin vaba kortisooli taset ning vähendab luteiniseeriva hormooni ja vabade suguhormoonide taset, mis võib selgitada ravimi kasutamisega kaasnevat seksuaalfunktsiooni häire teket. Karbamasepiin muudab madala hormoonisisaldusega suukaudsed rasestumisvastased vahendid ebaefektiivseks ja muudab D-vitamiini metabolismi (kuigi karbamasepiini põhjustatud kliiniliselt avaldunud osteomalaatsiast on teateid vaid üksikuid). Karbamasepiin võib kahjustada südamejuhtivust nii ägeda kui ka kroonilise manustamise korral. Südame rütmihäireid võivad esindada siinustahhükardia (kolinolüütilise toime ilming), bradüarütmia või südamejuhtivussüsteemi blokaad. Südamehäired esinevad sagedamini eakatel patsientidel või südamehaigustega inimestel.

Karbamasepiini kognitiivse funktsiooni kahjustuse ulatust ei ole selgelt määratletud. Üldiselt on aktsepteeritud, et karbamasepiinil on kognitiivsele funktsioonile vähem kahjulikku mõju kui barbituraatidel ja bensodiasepiinidel. Kuigi varasemad uuringud näitasid, et karbamasepiin kahjustab kognitiivset funktsiooni vähemal määral kui fenütoiin, näitasid nende tulemuste hilisemad analüüsid, et mõlema ravimi mõju kognitiivsele funktsioonile on võrreldav. Karbamasepiini ägeda ja kroonilise manustamise korral võivad esineda ka entsefalopaatia, deliirium ja paranoidne psühhoos.

Karbamasepiin on teratogeenne ravim, mis mõnikord põhjustab nn väiksemaid väärarenguid, sealhulgas näo ja sõrmede väärarenguid. Need kipuvad esimestel eluaastatel taanduma. Lülisamba düsgraafia esineb mitte rohkem kui 1%-l lastest, kelle emad on võtnud karbamasepiini. Kuigi foolhappe (0,4–1,0 mg) manustamine võib ennetada karbamasepiini teratogeenset toimet loote selgroo arengule, ei ole seda toimet kontrollitud kliinilistes uuringutes kinnitatud.

Karbamasepiin on Ameerika Ühendriikides saadaval 100 mg närimistablettide, 200 mg tablettide ja suspensioonina, mis sisaldab 100 mg 5 ml-s. Hiljuti on turule tulnud karbamasepiini aeglase vabanemisega kapslid, mida saab võtta kaks korda päevas. Need sisaldavad 100, 200 ja 400 mg. Teisi karbamasepiini suukaudseid vorme tuleks manustada 3–4 korda päevas. Ravi on soovitatav alustada annusega 100 mg 3 korda päevas, seejärel suurendatakse ööpäevast annust 100–200 mg võrra iga 3–7 päeva järel, kui ravim on hästi talutav, kuni 1200 mg-ni 3 annusena. Annust võib suurendada 1600 mg-ni päevas või rohkem, kuid ainult erijuhtudel ja selle ühendi kasutamises kogenud spetsialistide poolt. Kuigi parenteraalseks manustamiseks on välja töötatud karbamasepiini kliiniline vorm, ei kasutata seda praegu kliinilises praktikas.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Okskarbasepiin

Struktuurilt sarnane karbamasepiiniga. Selle aine molekulis sisalduv ketorühm takistab karbamasepiini metaboliseerumist 10,11-epoksiidi moodustumisel, mis vähendab kõrvaltoimete riski. Kliinilised uuringud on näidanud, et okskarbasepiin on efektiivne ja suhteliselt ohutu ravim, mida saab määrata patsientidele, kes ei talu karbamasepiini. Kuigi üldiselt on okskarbasepiini kõrvaltoimed sarnased karbamasepiini omadega, esinevad need harvemini. Erandiks on hüponatreemia, mis esineb okskarbasepiini puhul sagedamini kui karbamasepiini puhul.

Hiljutine operatsioonieelne uuring hospitaliseeritud patsientidel näitas, et okskarbasepiin pikendas platseeboga võrreldes aega neljanda krambihooguni. Ravim on heaks kiidetud kasutamiseks nii Euroopas kui ka Ameerika Ühendriikides.

Valproehape (valproaat) on 2-propüülvaleriinhape, rasvhappe analoog terminaalse karboksüülrühmaga. Valproehappe epilepsiavastased omadused avastati juhuslikult. Algselt kasutati ainet lahustina ühenditele, millel oli väidetav epilepsiavastane toime. Kui kõik testitud ravimid osutusid tõhusaks, mis oli võimatu, eeldasid teadlased mõistlikult, et toimeaine oli tegelikult lahusti. Valproehappe esimesed kliinilised uuringud viidi läbi Prantsusmaal 1964. aastal. Prantsusmaal sisenes ravim farmakoloogilisse turule 1967. aastal ja Ameerika Ühendriikides hakati seda kasutama alates 1978. aastast. Spetsiaalset enterokattega ravimvormi, naatriumvalproaati, on praktikas kasutatud alates 1983. aastast ja alates 1990. aastast on ravim lastele saadaval mikrograanulitega kapslite kujul. Suhteliselt hiljuti on ilmunud ka intravenoosseks manustamiseks mõeldud vorm.

Kuigi valproehape on eksperimentaalsetes mudelites ja loomadel osutunud laia toimespektriga epilepsiavastaseks ravimiks, on see madala potentsiaaliga ravim, mille efektiivne annus on mitu sada milligrammi. Valproehape pärsib laboriloomadel krampe maksimaalse elektrošoki ja pentüleentetrasooli krambimudelites, terapeutilise indeksiga 4–8, mis on samaväärne fenütoiini, karbamasepiini ja fenobarbitaaliga. Valproehape on pentüleentetrasooli krampide korral mõnevõrra efektiivsem kui maksimaalse elektrošoki mudelis, mis ennustab selle efektiivsust absaansepilepsia korral. See pärsib ka keemiliselt indutseeritud krampe ja süüteefektist tulenevaid krampe.

Suurtes annustes pärsib valproehape suktsüülsemialdehüüddehüdrogenaasi, ensüümi, mis osaleb GABA metabolismis. See toime nõuab aga suuremat valproaadi kontsentratsiooni, kui ajus tavaliselt toodetakse. Muutuvaid toimeid täheldatakse ka võimes potentseerida GABA-retseptorite vahendatud inhibeerivaid postsünaptilisi potentsiaale. Valproaadi toime on sarnane fenütoiini ja karbamasepiini omaga. Kõik need ravimid pärsivad depolariseeritud neuronite kiireid korduvaid laenguid, võimalik, et suheldes neuronite naatriumikanalitega. Koostoime madala lävega kaltsiumivooluga, mis vastutab talamuse südamestimulaatorite korduvate laengute eest, võib olla ravimi efektiivsuse aluseks absenside korral. Praegu uuritakse ravimi teisi võimalikke toimeid, sealhulgas selle mõju kaltsiumikanalitele ja võimet blokeerida ergastavate aminohapete vahendatud ülekannet.

Naatriumvalproaat ja divalproeks imenduvad pärast suukaudset manustamist kergesti, kusjuures maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 1-2 tundi pärast manustamist. Kuigi imendumine on hea ka koos toiduga manustamisel, lükkub maksimaalse kontsentratsiooni saabumine 4-5 tundi edasi. Imendumise lihtsus võimaldab kriitilistes tingimustes manustada valproehappe löökannust nasogastraalsondi kaudu. Sellisel juhul on annus ligikaudu 20 mg/kg. Rektaalselt manustatuna imendub valproehape samuti kergesti ja manustatakse samas annuses. Pärast imendumist seondub naatriumvalproaat plasmavalkudega 85-95% ulatuses, kuid ajju tungib ainult seondumata vorm. Eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmast on vahemikus 5 kuni 16 tundi. Terapeutiline seerumitase on tavaliselt vahemikus 50 kuni 100 μg/ml. Raskete krampide korral võib aga olla vajalik suurem verekontsentratsioon - kuni 150 mcg/ml.

Valproehape metaboliseerub maksas glükuroonhappega konjugeerimise ja järgneva uriiniga eritumise teel. Ka lähteühend konjugeerub karnitiini, glütsiini ja koensüüm A-ga. Osa valproehappest oksüdeerub samuti mitokondrites, moodustades kaks oksüdatiivset metaboliiti, 2-propüül-2-penteenhape ja 2-propüül-4-penteenhape, millel on epilepsiavastane toime. Arvatakse, et esimene, tuntud ka kui 2-N-valproehape, vastutab osaliselt valproaadi terapeutilise ja toksilise toime eest. Kuigi efektiivsus püsib sageli 1–2 nädalat pärast lähteühendi kadumist verest, pole teada, kas see on tingitud 2-N-valproehappe akumuleerumisest, valproehappe seondumisest kudedega või metaboliitidest, millel on pikaajalised füsioloogilised muutused.

Valproehape erineb enamikust traditsioonilistest epilepsiavastastest ravimitest oma võime poolest blokeerida, mitte indutseerida maksa mikrosomaalseid ensüüme, mis suurendab mõnede ravimite koostoimete tõenäosust. Seega suureneb valproehappe määramisel fenobarbitaali, vaba fenütoiini, lamotrigiini ja mõnikord ka etosuksimiidi seerumikontsentratsioon. Seda arvestades tuleks valproehappe lisamisel fenobarbitaalile barbituraadi annust vähendada umbes kolmandiku võrra. Samal ajal vähendab valproaat püsikontsentratsiooni korral karbamasepiini ja fenütoiini seerumikontsentratsiooni ning suurendab karbamasepiini osakaalu, mis metaboliseerub 10,11-epoksiidiks. Enamik teisi epilepsiavastaseid ravimeid suurendab valproaadi maksakliirensit, vähendades selle taset veres. Seetõttu võib fenütoiini, fenobarbitaali, primidooni, karbamasepiini või felbamaadi lisamine olla seotud valproehappe kontsentratsiooni vähenemisega.

Valproehape on laia toimespektriga epilepsiavastane ravim, mis on näidustatud absaanside, partsiaalsete ja sekundaarselt generaliseerunud krampide ning mõnede müoklooniliste ja atooniliste krampide korral. See on valikravim generaliseerunud krampide raviks juveniilse müokloonilise epilepsiaga patsientidel. Valproehapet saab kasutada nii ionoteraapiana kui ka kombinatsioonis teiste epilepsiavastaste ravimitega, kõige sagedamini fenütoiini või karbamasepiiniga.

Valproaadiga ravi tuleb alustada järk-järgult, peamiselt seedetrakti kõrvaltoimete võimaluse tõttu, mis võivad ravimi suurte annuste korral olla rasked. Kuigi tavaline algannus on 15 mg/kg/päevas, manustatuna kolm korda päevas, on olemasolevate ravimvormide põhjal mugavam anda esialgu 125 mg 2 või 3 korda päevas. Seejärel suurendatakse annust 125–250 mg kaupa iga 3–7 päeva järel, olenevalt krampide ja kõrvaltoimete raskusastmest. Täiskasvanutel on efektiivne annus suu kaudu 250–500 mg 3 korda päevas ehk ligikaudu 30 mg/kg/päevas. Soovitatav maksimaalne annus on 60 mg/kg/päevas. Terapeutiline seerumikontsentratsioon on 50–100 mcg/ml, kuigi rasketel juhtudel võib olla vajalik seda suurendada 150 mcg/ml-ni.

Valproaat põhjustab nahalöövet 1–5%-l patsientidest. Lööbega kaasneb mõnikord palavik ja lümfadenopaatia. Hepatotoksilisus on tõsisem idiosünkraatiline kõrvaltoime, mis tekib tavaliselt 3 kuu jooksul pärast ravi alustamist. Kuigi maksaensüümide aktiivsuse tõus on tavaline, on maksatoksilisus haruldane. Maksaga seotud surmajuhtumite analüüs on näidanud, et need esinevad sagedusega 1:50 000 aastas. Kuigi see esinemissagedus on üldiselt suhteliselt madal, on alla 3-aastastel patsientidel, kes võtavad mitut ravimit, raske maksakahjustuse tõttu surma risk koguni 1:600. Seda asjaolu tuleks valproehappe määramisel selles vanuserühmas arvesse võtta. Seevastu ei ole valproehappe monoteraapiat saavatel täiskasvanutel teatatud surmaga lõppenud maksatoksilisusest.

Valproehappe raviga on teatatud ka hemorraagilise pankreatiidi ja tsüstilise fibroosi juhuslikest juhtudest. Ägedad idiosünkraatilised hematoloogilised kõrvaltoimed seisnevad peamiselt trombotsütopeenias ja trombotsüütide agregatsiooni pärssimises. Neutropeenia ja luuüdi supressioon on valproehappe haruldased kõrvaltoimed.

Ravi alguses on kõrvaltoimed seotud peamiselt seedetrakti talitlushäiretega ning nende hulka kuuluvad iiveldus, oksendamine, ebamugavustunne ülakõhus ja kõhulahtisus. Enterokattega tablettide kasutamisel ja ravimi võtmisel koos toiduga on need kõrvaltoimed vähem levinud. Kesknärvisüsteemi kõrvaltoimed on vähem väljendunud kui fenobarbitaali, fenütoiini või karbamasepiini puhul, kuigi mõnedel patsientidel esineb sedatsiooni, ataksiat, kahelinägemist, pearinglust või harvemini entsefalopaatiat või hallutsinatsioone. Posturaalne treemor on valproehappe puhul rohkem väljendunud kui teiste epilepsiavastaste ravimite puhul.

Pikaajalisel kasutamisel on peamine kõrvaltoime, mis piirab ravimi edasist kasutamist, kalduvus kehakaalu suurenemisele, harvemini täheldatakse selle langust. Kaalutõusu mehhanism jääb ebaselgeks. Mõned eksperdid usuvad, et peamist rolli mängib rasvhapete beetaoksüdatsiooni pärssimine ja suurenenud isu. Valproaadi pikaajalisel kasutamisel on võimalik perifeerne turse ja alopeetsia, mõnedel patsientidel on täheldatud ka amenorröad ja seksuaalfunktsiooni häireid.

Valproehape põhjustab sageli hüperammoneemiat, mis ei pruugi tingimata peegeldada maksa talitlushäireid ja võib olla tingitud lämmastiku metabolismi blokeerimisest. Karnitiin, mis osaleb rasvhapete transpordis läbi mitokondriaalsete membraanide, võib taastada lämmastiku tasakaalu, kuigi puuduvad tõendid selle ühendi manustamise efektiivsuse kohta selle defitsiidi puudumisel.

Valproehape on teratogeenne. Esmakordselt teatati neuraaltoru defektidest lastel, kelle emad võtsid raseduse ajal valproehapet, 1981. aastal. Üldiselt esineb düsgraafilist sündroomi 1-2%-l lastest, kelle emad võtsid ravimit raseduse esimesel trimestril. Arvatakse, et foolhappe võtmine vähendab selle tüsistuse riski. Väikesel protsendil järglastest tekivad ka muud näo ja sõrmede väiksemad väärarengud.

USAs on valproehape saadaval 250 mg tablettidena ja siirupina, mis sisaldab 250 mg naatriumvalproaati 5 ml lahuses. Valproehappe derivaat naatriumvalproaat on saadaval 125 mg mikrogranuleeritud kapslitena ja 125, 250 ja 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidena. Hiljuti on välja töötatud ka parenteraalne ravimvorm (100 mg/ml 5 ml viaalis). Ravimit manustatakse parenteraalselt infusiooni teel kiirusega 20 mg/min annuses, mis on samaväärne suukaudselt määratud annusega.

Suktsiinimiidid

Etosuksimiid, mis on keemiliselt seotud fenütoiiniga, on eelistatud ravim absaanskrampidele (petit mal).

Etosuksimiid blokeerib pentüleentetrasooli poolt esile kutsutud krampe, kuid mitte maksimaalse elektrilöögi või amügdala sütitava aktivatsiooni poolt esile kutsutud krampe. See on ka suhteliselt ebaefektiivne bikukulliini, N-metüül-D-aspartaadi, strühniini või allüülglütsiini poolt esile kutsutud krampide vastu.

Etosuksimiidi toimespekter on kitsam kui enamikul teistel epilepsiavastastel ravimitel. See on efektiivne peamiselt absaanshoogude ja vähemal määral müoklooniliste ja atooniliste krampide korral, kuid ei mõjuta muud tüüpi krampe. See toime selektiivsus viitab sellele, et ravim mõjutab peamiselt talamokortikaalset regulatsioonisüsteemi, mis tekitab rütmilist piik-laine aktiivsust. Talamuse süsteemi neuronitel on spetsiaalne ioonkanali tüüp, madala lävega T-tüüpi kaltsiumikanalid, mis põhjustavad neuronite tühjenemist membraanipotentsiaali muutumisel – hetkel, mil hüperpolarisatsioon asendub suhtelise depolarisatsiooniga. Etosuksimiid blokeerib osaliselt neid madala lävega kaltsiumikanaleid ja selle tulemusena võib see pärssida talamokortikaalse süsteemi tekitatud piik-laine aktiivsust.

Kuigi etosuksimiidi positiivse mõju selgitamiseks absaanside korral on esitatud mitmesuguseid hüpoteese, pole ükski neist kinnitust leidnud. Seega on oletatud, et etosuksimiidi toime on seotud selle võimega pärssida GABA sünteesi ajus, samuti naatrium-kaalium ATP-sõltuvate kanalite aktiivsusega membraanis, kuid seda efekti täheldatakse ainult väga suurte kontsentratsioonide korral, mida ravimi võtmisel ajus tavaliselt ei saavutata. Mõju GABAergilisele, glutamaatergilisele ja dopamiinergilisele ülekandele ei ole etosuksimiidi toime selgitamiseks piisav.

Etosuksimiid on vees lahustuv aine, mis imendub suukaudsel manustamisel kergesti. Maksimaalne kontsentratsioon veres saavutatakse 1-4 tundi pärast manustamist. Siirupi kasutamisel imendub ravim kiiremini kui kapslite võtmisel. Etosuksimiid jaotub ruumis, mis võrdub kehas oleva vee kogumahuga, kusjuures seerumi valkudega seondub vähem kui 10% ravimist. See läbib kergesti hematoentsefaalbarjääri, seega on kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus ligikaudu võrdne seerumi kontsentratsiooniga. Lastel on etosuksimiidi poolväärtusaeg 30-40 tundi, täiskasvanutel 40-60 tundi. Ligikaudu 20% etosuksimiidist eritub muutumatul kujul uriiniga, ülejäänu metaboliseerub peamiselt oksüdatsiooni teel. On tuvastatud neli maksa CYP3A ensüümsüsteemi osalusel moodustunud metaboliiti. Kõik need on farmakoloogiliselt inaktiivsed. Etosuksimiid interakteerub teiste ravimitega palju vähemal määral kui teised epilepsiavastased ravimid, kuna see seondub seerumi valkudega vaid vähesel määral. Etosuksimiidi ja fenütoiini, fenobarbitaali, karbamasepiini ja valproehappe vahel on täheldatud erinevaid koostoimeid, kuid sellised koostoimed on ebajärjekindlad ja neil puudub tavaliselt kliiniline tähtsus. Ravimi infolehel on märgitud fenütoiini seerumikontsentratsiooni suurenemise võimalus etosuksimiidi lisamisel.

Absansside korral on näidustatud etosuksimiid. Kuigi selle näidustuse puhul ei ole ametlikku vanusepiirangut, esinevad sellised krambid tavaliselt lastel, kellele etosuksimiidi kõige sagedamini määratakse. Varem kasutati etosuksimiidi ka absansside ja toonilis-klooniliste krampide kombinatsiooni korral, tavaliselt kombinatsioonis fenütoiiniga. Praegu kasutatakse sel juhul reeglina motoorset ravi valproehappega. Arvestades valproehappe võimalikku hepatotoksilist toimet lastel ja selle suhteliselt kõrget hinda, jääb etosuksimiid eelistatud ravimiks epilepsia korral, mis avaldub ainult absanssidena. Valproehape on eelistatud ravim absansside ja muud tüüpi krampide kombinatsiooni või atüüpiliste absansside korral.

3–6-aastastel patsientidel on etosuksimiidi algannus 250 mg üks kord päevas (kapslite või siirupina). Iga 3–7 päeva järel suurendatakse annust 250–500 mg võrra, tavaliselt 20 mg/kg/päevas. Terapeutiline kontsentratsioon veres on tavaliselt 40–100 μg/ml, kuid resistentsetel juhtudel tuleb seda suurendada 150 μg/ml-ni. See näitaja on lähedane valproehappe terapeutilisele kontsentratsioonile. Pika poolväärtusaja tõttu võib etosuksimiidi võtta üks kord päevas. Kõrvaltoimete (iiveldus, oksendamine) ilmnemisel on siiski soovitatav üle minna 2–4 korrale päevas. Ravi alguses on kasulik fraktsionaalne manustamine, mis võimaldab minimeerida kõrvaltoimeid. Etosuksimiidi kõige levinum annusest sõltuv toime on ebamugavustunne kõhus. Lisaks võib ravim põhjustada isutust, kaalulangust, unisust, pearinglust, ärrituvust, ataksiat, väsimust ja luksumist. Väikesel osal lastest esinevad psühhiaatrilised kõrvaltoimed käitumuslike muutuste, agressiivsuse ja harvemini hallutsinatsioonide, luulude või raske depressiooni näol. Etosuksimiidi mõju kognitiivsele funktsioonile on hinnatud vaid vähestes uuringutes. Need näivad olevat vähem olulised kui barbituraatidel.

Etosuksimiidiga seotud idiosünkraatilised kõrvaltoimed on nahalööve, multiformne erüteem ja Stevens-Johnsoni sündroom. Harva põhjustab etosuksimiid, nagu ka teised epilepsiavastased ravimid, luupuselaadset sündroomi. Etosuksimiidi kõige tõsisemate, kuid haruldaste kõrvaltoimete hulgas tuleks vältida vereloome depressiooni, sealhulgas aplastilist aneemiat ja trombotsütopeeniat. Selle võimaluse tõttu on ravimi kasutamise ajal soovitatav perioodiliselt teha kliinilisi vereanalüüse. Granulotsüütide arvu vähenemine on tõenäolisemalt annusest sõltuv mööduv reaktsioon kui aplastilise aneemia esmased ilmingud; selle kõrvaltoime suhtes on aga vajalik regulaarne jälgimine.

Etosuksimiidi pikaajalisel kasutamisel esinevad kõrvaltoimed harvemini kui teiste epilepsiavastaste ravimite puhul. On üksikuid kirjeldusi türeoidiidist, neerude immuunsüsteemi kahjustusest, seerumi kortikosteroidide taseme langusest ja ekstrapüramidaalsetest häiretest. On juhtumeid, kus etosuksimiid aitas kaasa krampide sageduse suurenemisele. See toime võib esineda patsientidel, kellel esinevad atüüpilised absaanid, ja viia varem puudunud generaliseerunud toonilis-klooniliste krampide tekkeni, kuid sagedamini täheldatakse seisundi halvenemist müoklooniliste ja partsiaalsete krampidega patsientidel.

Etosuksimiid võib põhjustada teratogeenset toimet, mida soodustab seerumi valkudega seondumise puudumine ja hüdrofiilsus, mis hõlbustab ravimi tungimist läbi platsenta ja rinnapiima. Kuigi puuduvad selged tõendid etosuksimiidi (eraldatult teistest epilepsiavastastest ravimitest) võime kohta esile kutsuda teratogeneesi, tuleks seda ravimit raseduse ajal kasutada ainult siis, kui selle terapeutiline toime kaalub selgelt üles võimalike tüsistuste riski.

Etosuksimiidi manustamine tuleb lõpetada järk-järgult, et vältida absansside süvenemist või absanssi staatuse teket.

Ameerika Ühendriikides on etosuksimiid saadaval 250 mg kapslite ja siirupina, mis sisaldab 250 mg 5 ml kohta. Algannus 3–6-aastastele lastele on 250 mg päevas, üle 6-aastastele lastele 500 mg. Päevast annust suurendatakse 250 mg kaupa iga 3–7 päeva järel, kuni saavutatakse terapeutiline või toksiline toime, maksimaalselt 1,5 g päevas. Kuigi ravi algab tavaliselt 2–3 ravimiannusega, võib patsiendi hea taluvuse korral üle minna ühekordsele annusele. Optimaalne annus on tavaliselt 20 mg/kg päevas.

Muud suktsiinimiidid

Lisaks etosuksimiidile kasutatakse kliinilises praktikas veel kahte suktsiinimiidi - metsuksimiidi ja fensuksimiidi. Etosuksimiid on katseloomadel pentüleentetrasooli krampide mudelis mõnevõrra aktiivsem kui teised suktsiinimiidid ja seetõttu ka inimestel absaanside korral efektiivsem. Seevastu metsuksimiid on suktsiinimiididest kõige efektiivsem maksimaalse elektrilöögi poolt esile kutsutud krampide korral. See võimaldab seda soovitada teise rea ravimina partsiaalsete krampide ravis.

Metsuksimiid imendub pärast suukaudset manustamist hästi, kusjuures maksimaalne kontsentratsioon veres saabub 1–4 tundi pärast manustamist. Ravim metaboliseerub kiiresti maksas ja eritub uriiniga. Aktiivse metaboliidi N-desmetüülmetsuksimiidi poolväärtusaeg on 40–80 tundi. Kliinilist toimet võib avaldada ka mitmel teisel metaboliidil. Metsuksimiid on oma toimemehhanismilt tõenäoliselt sarnane etosuksimiidiga.

Metsuksimiid on näidustatud absaanshoogude korral ja seda kasutatakse selle seisundi korral teise või kolmanda rea ravimina. Metsuksimiidi kasutatakse ka ravile resistentsete keeruliste partsiaalsete krampide ravis. Ravi alustatakse tavaliselt annusega 300 mg päevas, seejärel suurendatakse annust 150–300 mg päevas iga 1–2 nädala järel, kuni saavutatakse terapeutiline või toksiline toime, maksimaalselt 1200 mg päevas. Metsuksimiidi seerumikontsentratsioon on tavaliselt nii madal, et seda ei saa mõõta; N-desmetüülmetsuksimiidi terapeutilised kontsentratsioonid on vahemikus 10–50 μg/ml. Metsuksimiid suurendab fenütoiini ja fenobarbitaali seerumikontsentratsioone ning soodustab karbamasepiini muundumist 10,11-epoksiidiks.

Metsuksimiidi kõrvaltoimed on suhteliselt levinud ja hõlmavad unisust, pearinglust, ataksiat, seedetrakti häireid, vererakkude arvu vähenemist, nahalöövet (sh Stevens-Johnsoni sündroom). Võimalikud on ka muud sarnased kõrvaltoimed nagu etosuksimiidil.

Fensuksimiidi näidustused on absansside korral, kuid mõnikord võib seda kasutada teise või kolmanda rea ravimina ka muud tüüpi krampide korral. Ravim on saadaval 500 mg kapslitena. Algannus on tavaliselt 500 mg/päevas, seejärel suurendatakse seda iga 3-7 päeva järel, kuni efekt on saavutatud, täiskasvanutel kuni 1 g-ni 3 korda päevas. Kõrvaltoimed on samad, mis etosuksimiidi ja metsuksimiidi puhul.

Felbamaat

Felbamaat - 2-fenüül-1,3-propaandiooldikarbamaat - oli esimene epilepsiavastane ravim, mis pärast valproehapet laialdaselt kasutusele võeti. Praegu on enne ravimi väljakirjutamist vaja patsienti hoiatada võimalike kõrvaltoimete eest ja saada temalt teadlik nõusolek. Viimastel aastatel on ravimi populaarsus mõnevõrra suurenenud.

Felbamaat töötati välja meprobamaadi analoogina, mis oli enne bensodiasepiinide tulekut laialdaselt kasutatud rahusti. Felbamaat on aktiivne hiirtel ja rottidel maksimaalse elektrilöögi poolt esile kutsutud krampide vastu, samuti pentüleentetrasooli poolt esile kutsutud krampide vastu, kuigi viimasel juhul on see vähem efektiivne. Felbamaat blokeerib ka teiste krambivastaste ainete poolt esile kutsutud krampe, pärsib amügdala aktivatsiooni ja vähendab hiirtel fokaalseid motoorseid krampe, mis on esile kutsutud alumiiniumhüdroksiidi toimel ajukoorele. Felbamaat on loomkatsetes osutunud ohutuks, mis on viinud vale usalduseni ravimi hea talutavuse osas.

Felbamaat interakteerub neuronite naatriumikanalite ja ergastavate aminohapete retseptoritega. Felbamaadi mõju naatriumikanalitele on sarnane karbamasepiini ja fenütoiini toimega. Felbamaat pärsib pikaajalisi neuronite tühjenemisi, tõenäoliselt seetõttu, et see pikendab perioodi, mille jooksul kanal on inaktiivses olekus. Felbamaat blokeerib ka glütsiini sidumissaiti, mis reguleerib ajus NMDA-tüüpi glutamaadi retseptorite aktiivsust. Lisaks blokeerib felbamaat otseselt kviskvalaadi glutamaadi retseptoreid. Nende toimete tõttu võib felbamaadil olla neuroprotektiivne ja epilepsiavastane toime.

Felbamaat imendub pärast suukaudset manustamist hästi, vaatamata piiratud lahustuvusele vees. Lipofiilsuse tõttu läbib see kergesti hematoentsefaalbarjääri ja selle tase tserebrospinaalvedelikus vastab ligikaudu seerumikontsentratsioonile. Ligikaudu 25% manustatud annusest seondub seerumivalkudega; eliminatsiooni poolväärtusaeg varieerub 1 kuni 22 tunnini. Kuigi ravim ei näi indutseerivat ensüüme, mis vastutavad selle enda metabolismi eest, võib felbamaadi eliminatsiooni poolväärtusaeg lüheneda 20 tunnilt 14 tunnini, kui teised ained indutseerivad mikrosomaalseid ensüüme. Felbamaadi ligikaudne jaotusruumala on 0,8 l/kg. Kuigi selget seost ravimi kontsentratsiooni ja terapeutilise toime vahel ei ole kindlaks tehtud, näitavad kliinilised uuringud, et terapeutilised kontsentratsioonid võivad jääda vahemikku 40 kuni 100 μg/ml.

Felbamaat metaboliseerub esmajärjekorras maksa mikrosomaalsete ensüümide süsteemi vahendusel. See indutseerib maksa mikrosomaalseid ensüüme ja võib suurendada teiste ravimite metabolismi, mis on nende ensüümide substraadid. Felbamaadi metaboliitide hulka kuuluvad monokarbamaat ja konjugeeritud felbamaat, samuti mitmed teised ühendid, mis moodustuvad väiksemates kogustes. Ligikaudu 50% imendunud annusest eritub muutumatul kujul uriiniga.

Felbamaadi koostoime teiste ravimitega võib olla kliiniliselt oluline. Üldiselt suurendab see teiste epilepsiavastaste ravimite, eriti fenütoiini, valproehappe ja barbituraatide seerumikontsentratsiooni 20–50% võrra. Karbamasepiiniga kombineerimisel väheneb karbamasepiini enda kontsentratsioon, kuid 10,11-epoksiidi tase tavaliselt suureneb. Mõned neist interaktsioonidest toimuvad epoksiidhüdrolaasi ensüümi tasemel, mis osaleb karbamasepiini, 10,11-epoksiidi ja fenütoiini metabolismis. Teisest küljest suurendavad fenütoiin ja karbamasepiin felbamaadi metabolismi, mis viib selle seerumitaseme languseni 15–30%. Felbamaat mõjutab ka mõnede teiste ravimite seerumikontsentratsiooni, eriti kui nad konkureerivad samade mikrosomaalsete ensüümide pärast. Eriti tähelepanuväärne on asjaolu, et felbamaat aeglustab kumadiini metabolismi ja võib suurendada selle toimet.

Felbamaadi efektiivsust hinnati peamiselt partsiaalsete krampide korral sekundaarse generaliseerumisega või ilma. See oli esimene epilepsiavastane ravim, mida kasutati preoperatiivses testis – seda manustati patsiendile preoperatiivse jälgimise lõpus. Ravimil oli positiivne toime 40–45%-l partsiaalsete krampidega patsientidest. Felbamaadi efektiivsust partsiaalsete krampide korral võrreldes valproehappega demonstreeriti ambulatoorsetel patsientidel läbi viidud uuringus. Teine uuring näitas selle efektiivsust Lennox-Gastaut' sündroomi korral patsientidel, kellel esinesid polümorfsed (toonilised, atoonilised ja muud) krambid, mis olid resistentsed varem kasutatud epilepsiavastaste ravimite suhtes. Väikesed kliinilised uuringud on samuti näidanud, et felbamaat võib olla kasulik ka absansside ja juveniilse müokloonilise epilepsia korral, mis võimaldab seda pidada laia toimespektriga epilepsiavastaseks ravimiks.

Felbamaat on saadaval 400 ja 600 mg tablettidena. Tõsiste toksiliste kõrvaltoimete ohu tõttu tuleks ravimit välja kirjutada alles pärast seda, kui muud ravivõimalused on osutunud ebaefektiivseks. Sõltuvalt olukorra kiireloomulisusest alustatakse ravi annusega 300 või 600 mg 2 korda päevas. Seejärel suurendatakse annust 300–600 mg kaupa iga 1–2 nädala järel, kõige sagedamini kuni 1200 mg-ni 3 korda päevas. Mõned patsiendid vajavad efekti saavutamiseks väiksemaid annuseid, teised aga peavad annust suurendama 4800 mg-ni päevas või individuaalse taluvuse läveni. Lastel on algannus 15 mg/kg päevas, seejärel suurendatakse seda igal nädalal 30–45 mg/kg päevas, maksimaalselt 3000 mg-ni päevas. Ravimi võtmine koos toiduga võib vähendada seedetrakti kõrvaltoimete tõenäosust. Felbamaati võtvatel patsientidel tuleb regulaarselt teha kliinilisi vereanalüüse ja maksafunktsiooni teste.

Rottidel läbi viidud toksikoloogilistes uuringutes ei olnud võimalik määrata felbamaadi surmavat annust, kuna isegi suur ravimiannus ei põhjustanud ohtlikke tüsistusi. Pärast selle praktikas kasutuselevõttu selgus aga, et ravim võib patsientidel põhjustada väga tõsiseid kõrvaltoimeid. Annusest sõltuvate kõrvaltoimete hulka kuuluvad seedetrakti talitlushäired, kaalulangus, peavalu, unetus ja käitumuslikud muutused lastel. Felbamaadil on kognitiivsele funktsioonile ja üldisele aktiivsusele vähem kahjulikku mõju kui teistel epilepsiavastastel ravimitel. Tegelikult võib see isegi parandada õppimist ja mälu. Kuigi kaalulangus võib mõnedele patsientidele olla soovitav mõju, on see teiste jaoks ebasoodne. Unetuse korral tuleb ravimi viimane annus sageli päevasele ajale nihutada. Iivelduse võimaluse tõttu tuleb ravimit võtta koos toidu või sukralfaadiga. Peavalude korral kasutatakse tavapäraseid valuvaigisteid. Felbamaadi võtmisel on kõrvaltoimete tõenäosus oluliselt suurem, kui seda kombineerida teiste ravimitega, mis on määratud ravimite koostoimete võimalusega.

Enne felbamaadi turuletoomist osales selle kliinilistes uuringutes ligikaudu 1500 patsienti, sealhulgas 366 patsienti, kes said ravimit kahes monoteraapia uuringus. Keskmiselt raviti patsiente nendes uuringutes ravimiga ligikaudu ühe aasta jooksul. Kaksteist protsenti patsientidest lahkus kliinilistest uuringutest kõrvaltoimete tõttu. Lisaks ei täheldatud olulisi kõrvalekaldeid vereanalüüsides ega maksafunktsiooni testides, välja arvatud mõned mööduva leukopeenia, trombotsütopeenia või aneemia juhud. Kliinilistes uuringutes ei täheldatud ühtegi aplastilise aneemia juhtu. Siiski on seni teatatud 31 felbamaadiga seotud aplastilise aneemia juhtumist. Kõik juhtumid esinesid 1994. aastal. Tootja ei teatanud aastatel 1995–1997 täiendavatest juhtudest. Keskmiselt diagnoositi aplastiline aneemia 6 kuud pärast felbamaadi alustamist (vahemikus 2,5 kuni 12 kuud). Enamikul patsientidest, kellel see tüsistus tekkis, olid eelnevalt olemasolevad immunoloogilised häired, teistel olid tõsised haigused või varasemad hematoloogiliste tüsistuste episoodid teiste epilepsiavastaste ravimite kasutamisel. Siiski ei leitud ühtegi spetsiifilist prognostilist tegurit, mis määraks aplastilise aneemia tekke. 31 aplastilise aneemiaga patsiendist suri selle tüsistuse tagajärjel 8.

14 patsiendil tekkis pärast 0,5–10 kuud kestnud felbamaatravi raske maksatoksilisus. Kuigi enamik neist patsientidest võttis samaaegselt mitut ravimit, võtsid mitu neist ainult felbamaati.

Aplastilise aneemia ja maksakahjustuse oht on felbamaadi kasutamist oluliselt piiranud ja peaaegu viinud selle turult kõrvaldamiseni. Paljud patsiendid ja nende tugirühmad uskusid aga, et see on mõnel juhul ainus efektiivne ja hästi talutav ravi ning nõudsid, et felbamaat jääks kättesaadavaks. Arvestades riske, palutakse patsientidel enne felbamaadi väljakirjutamist allkirjastada teadliku nõusoleku vorm. Tootja soovitab felbamaadi võtmise ajal regulaarselt teha täielikku vereanalüüsi ja maksafunktsiooni teste iga 1-2 nädala järel, kuigi see on enamiku patsientide jaoks ebamugav. Arvatakse, et tüsistuste risk väheneb pärast 1-aastast ravi ja seetõttu väheneb seejärel laboratoorse jälgimise vajadus. Lisaks ei ole tõendeid selle kohta, et laboratoorne jälgimine vähendaks aplastilise aneemia või maksatoksilisuse esinemissagedust. Siiski peaksid arst ja patsient välja töötama laboratoorse jälgimise ajakava, mis on mõlemale vastuvõetav. Patsiente ja nende sugulasi tuleks hoiatada ka vajaduse eest viivitamatult teatada kõikidest ebatavalistest nakkushaigustest, verejooksust, verevalumitest, kahvatusest või kollatusest.

Felbamaat on saadaval 400 ja 600 mg tablettide kujul ning suukaudseks manustamiseks mõeldud suspensioonina, mis sisaldab 600 mg 5 ml-s.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Gabapentiin

Gabapentiin - 1-aminometüültsükloheksaanatsetaat - võeti Ameerika Ühendriikides praktikas kasutusele 1993. aastal. Ravim on GABA analoog ja selle tsükloheksaani tsükli struktuur on loodud hõlbustama aju tungimist. Gabapentiini kasutatakse adjuvandina osaliste ja sekundaarselt generaliseerunud krampide korral, samuti mitmete mitteepileptiliste seisundite, sealhulgas valusündroomide, bipolaarse häire ja rahutute jalgade sündroomi korral.

Kuigi gabapentiin töötati välja GABA analoogina, on sellel madal afiinsus GABA retseptorite ja selle neurotransmitteri sünteesi ja lagundamise eest vastutavate ensüümide suhtes. Samuti on sellel minimaalne mõju GABA-vahendatud inhibeerivatele postsünaptilistele potentsiaalidele. Arvatakse, et gabapentiin toimib, suurendades rakusiseseid GABA kontsentratsioone läbi oma mõju aminohapete transpordisüsteemile. See süsteem, mis transpordib suuri neutraalseid aminohappeid, nagu L-fenüülalaniin ja leutsiin, asub neuronite ja gliaalrakkude membraanides. Mehhanismi, mille abil gabapentiin interakteerub peensoole ja aju transporteriga, uuritakse endiselt. Radioaktiivse gabapentiini seondumiskohad ajus erinevad teadaolevate neurotransmitterite ja neuromodulaatorite omadest. Gabapentiin seondub tugevalt neokorteksi pindmiste kihtidega, hipokampuse dendriitpiirkondadega ja väikeaju molekulaarse kihiga. Eksperimentaalsetes mudelites on täheldatud, et maksimaalne krambivastane toime tekib mitu tundi pärast intravenoosset manustamist. See aeg võib olla vajalik gabapentiini muundamiseks teiseks aineks või ravimi efektiivse kontsentratsiooni saavutamiseks raku kriitiliselt olulises sektoris. Kuigi gabapentiinil on teatav mõju neuronaalsetele naatriumikanalitele, monoamiini vabanemisele ja kaltsiumioonikanalitele ajus, on ebatõenäoline, et selle terapeutiline toime on seotud nende mehhanismidega. Eeldatakse, et gabapentiin suudab interakteeruda Krebsi tsükli aminohapetega, mõjutades neuronite poolt vabaneva glutamaadi hulka. Samuti arvatakse, et gabapentiinil võib teatud olukordades olla ka neuroprotektiivne toime.

Eksperimentaalsetes mudelites on gabapentiin sama tugev kui fenütoiin maksimaalse elektrilöögi poolt esile kutsutud krampide blokeerimisel. Sellel on aga pentüleentetrasooli krampidele vaid mõõdukas mõju ning see on rottidel absaansmudelites ja valgustundlikel paavianidel müoklooniliste krampide korral ebaefektiivne. Gabapentiin suurendab epilepsia läve ja vähendab suremust, kui seda manustatakse närilistele koos N-metüül, D-aspartaadiga. Lisaks nõrgestab see närilistel limbiliste struktuuride aktivatsiooni poolt esile kutsutud epilepsiahooge. Need andmed näitavad, et gabapentiin peaks olema kõige efektiivsem osaliste ja sekundaarselt generaliseerunud krampide korral.

Kuigi gabapentiini imendumine suureneb annuse suurenedes, väheneb imendunud ravimi osakaal. Arvatakse, et see mittelineaarne seos on tingitud L-aromaatsete aminohapete transporteri küllastumisest seedetraktis, mis vahendab ravimi imendumist. Seega annuse suurendamine üle 4800 mg/päevas põhjustab seerumi ravimikontsentratsiooni vaid väikest suurenemist. Gabapentiin praktiliselt ei seondu seerumi valkudega ja eritub muutumatul kujul uriini ja väljaheitega. Kuna gabapentiin ei metaboliseeru, ei inhibeeri ega indutseeri see maksa mikrosomaalseid ensüüme. Need omadused põhjustavad madalat ravimite koostoimete potentsiaali, nagu näitavad nii farmakokineetilised uuringud kui ka kliiniline kogemus. Teised epilepsiavastased ravimid ei mõjuta oluliselt gabapentiini taset veres ja vastupidi. Kuigi antatsiidide samaaegne manustamine vähendab gabapentiini imendumist ligikaudu 20% ja tsimetidiin suurendab seerumi gabapentiini taset 10%, ei ole need koostoimed üldiselt kliiniliselt olulised. Gabapentiin ei muuda östrogeenide metabolismi ega nõrgenda seega nende rasestumisvastast toimet.

Gabapentiini poolväärtusaeg varieerub 5 kuni 8 tunnini, seega tuleb ravimit võtta 3-4 korda päevas. Gabapentiini tase veres ei ole selgelt seotud kliinilise efektiivsusega, kuigi arvatakse, et terapeutiline kontsentratsioon on vahemikus 2 kuni 4 mcg/ml. Mõnel juhul tuleb ravimi kontsentratsiooni veres suurendada 10 mcg/ml-ni või individuaalse taluvuse läveni.

Gabapentiini efektiivsuse hindamiseks annustes vahemikus 600 kuni 1800 mg on läbi viidud vähemalt viis kontrollitud uuringut ja mitu pikaajalist ohutusuuringut. Ligikaudu 20–30% patsientidest, kellel esinevad varem välja kirjutatud ravimitele resistentsed krambid, reageerivad gabapentiini lisamisele hästi, st krampide sagedus väheneb 50% või rohkem võrreldes algtasemega. Kliiniline kogemus näitab, et ravimile hea ravivastusega patsientide osakaal suureneb ravimi kasutamisel annustes 2400–4800 mg päevas, säilitades samal ajal soodsa terapeutilise suhte, kuid neid andmeid tuleb kinnitada kontrollitud uuringutega. Väikesed kliinilised uuringud ei ole suutnud tõestada gabapentiini efektiivsust absaansi-, müoklooniliste ja atooniliste krampide korral. Kuigi ravimit ei ole Ameerika Ühendriikides ametlikult monoteraapiana heaks kiidetud, on gabapentiini monoteraapia efektiivsuse kohta läbi viidud kaks uuringut. Ühes uuringus tiitriti hospitaliseeritud patsientide annust kiiresti 3600 mg-ni päevas, kasutades preoperatiivset jälgimist. Gabapentiini monoteraapia oli platseebost efektiivsem partsiaalsete ja sekundaarselt generaliseerunud krampide korral. Ambulatoorsete patsientide uuring ei suutnud aga efektiivsust tõestada. Arvatakse, et see on tingitud uuringuprotokolli vigadest, kuna märkimisväärsel osal patsientidest tekkis karbamasepiini ärajätmisel krampide sagenemine, mis mõjutas gabapentiini efektiivsust.

Gabapentiin on saadaval tablettidena annustes 100, 300 ja 400 mg. Suukaudseks või parenteraalseks kasutamiseks mõeldud vedelat vormi ei ole veel välja töötatud. Tootja soovitab ravi esimesel päeval võtta 300 mg üks kord päevas, teisel päeval sama annust kaks korda päevas; alates kolmandast päevast võetakse ravimit kolm korda päevas. Kiirem annuse tiitrimine, näiteks kui ravi alustatakse annusega 300 mg 3 korda päevas, on tavaliselt hästi talutav. Hea taluvuse korral võib ööpäevast annust suurendada 300 mg võrra iga 3-7 päeva järel, kuni efekt on saavutatud - tavaliselt kuni 1800 mg-ni päevas. Sellest hoolimata näitab kliiniline kogemus, et mõnedel patsientidel on efektiivsed suuremad annused - 3600 mg päevas ja rohkem. Kuigi ravimi seerumikontsentratsiooni jälgimine ei aita efektiivse annuse valimisel, määratakse see mõnikord patsiendi ravijärgimise hindamiseks või muudel näidustustel. Terapeutiliste kontsentratsioonide vahemik on 2 kuni 10 mcg/ml. Gabapentiini lisamine ei nõua üldiselt teiste epilepsiavastaste ravimite annuste kohandamist, kuigi need tuleks määrata individuaalselt. Farmakodünaamilised koostoimed (nt suurenenud pearinglus gabapentiini lisamisel karbamasepiinile või suurenenud unisus gabapentiini kombineerimisel enamiku teiste epilepsiavastaste ravimitega) tekivad mõnikord gabapentiini lisamisel teistele ravimitele, isegi kui ravimite veretase ei muutu. Gabapentiini kasutamisel ei ole üldjuhul vajalik sagedane täisvereanalüüsi jälgimine; mõned arstid peavad siiski kasulikuks perioodiliselt teha täisvereanalüüsi ja maksaensüümide teste.

Loomkatsed toksikoloogias on näidanud, et rottidel on gabapentiin hästi talutav, kui seda manustatakse ägedalt annustes kuni 8 g/kg ja ahvidel annustes kuni 1,25 g/kg. Isastel Wistari hiirtel, kellele manustati gabapentiini, tekkisid pankrease atsinaarrakkude kasvajad, mida peetakse hüperplaasiaks või healoomuliseks. Need kasvajad ei põhjusta siiski suremust ja näivad olevat liigispetsiifiline tüsistus. Puuduvad tõendid selle kohta, et gabapentiin suurendaks inimestel pankreasevähi riski.

Annusest sõltuvate kõrvaltoimete hulka kuuluvad unisus, ataksia, pearinglus ja väsimus. Mõnel juhul on teatatud seedetrakti häiretest. Topeltpimedates platseebokontrolliga uuringutes ei olnud gabapentiiniga ravitud patsientide uuringust lahkumise määr oluliselt suurem (<5%) kui platseeboga ravitud patsientidel, mis näitab ravimi suurepärast talutavust.

Praeguseks on gabapentiini kasutatud ligikaudu 450 000 patsiendi-aasta jooksul. Kuigi on olnud üksikuid teateid idiosünkraatilistest kõrvaltoimetest, sh nahalööbed ja vererakkude arvu vähenemine, on tõsised allergilised reaktsioonid äärmiselt haruldased. Selle ravimi ohutus raseduse ajal ei ole teada. Üldiselt on gabapentiin talutavuse ja ohutuse poolest teistest epilepsiavastastest ravimitest oluliselt parem.

Lamotrigiin

Lamotrigiin – 3,5-diamino-6-2,3-diklorofenüül-1,2,4-triasiin – on veel üks hiljuti turule tulnud epilepsiavastane ravim. Algselt töötati see välja foolhappe sünteesi inhibiitorina, kuna arvati, et see toime on seotud fenütoiini ja fenobarbitaali epilepsiavastase toimega. Nüüd on aga selgunud, et mõju foolhappe metabolismile ei ole lamotrigiini peamine toimemehhanism.

Lamotrigiin blokeerib laboriloomadel maksimaalse elektrilöögi, süütamise ja valgustundlikkuse poolt esile kutsutud krampe. Samuti on sellel suhteliselt nõrk mõju pentüleentetrasooli poolt esile kutsutud krampidele.

Lamotrigiin blokeerib püsivat kõrgsageduslikku neuronaalset laengut sarnaselt fenütoiini ja karbamasepiiniga. Arvatakse, et see toime tuleneb neuronite pingest sõltuvate naatriumikanalite mõjust ja raku refraktaarperioodi pikenemisest. Lamotrigiin pärsib ka glutamaadi vabanemist, mis viitab lamotrigiini võimalikule neuroprotektiivsele toimele. See ei näi mõjutavat kloriidikanaleid ega GABAergilist, dopamiinergilist, noradrenergilist, muskariini- ega adenosiinisüsteemi ajus.

Lamotrigiin imendub pärast suukaudset manustamist (koos toiduga või ilma) hästi. Selle biosaadavus on peaaegu 100%. Seerumikontsentratsioon saavutab maksimaalse taseme 2–3 tundi pärast manustamist. Lamotrigiin seondub 55% ulatuses seerumivalkudega. Selle jaotusruumala on 0,9–1,3 l/kg. Lamotrigiin metaboliseerub maksas, peamiselt glükuroonhappega konjugeerimise teel. Selle peamine metaboliit, 2-N-glükuroonhappe konjugaat, eritub uriiniga. Lamotrigiini eritumine on annusega lineaarne, mis vastab esimest järku kineetikale.

Kuigi lamotrigiinil on teiste epilepsiavastaste ravimite seerumitasemele vaid minimaalne mõju, võivad maksaensüümide aktiivsust suurendavad või pärssivad ained ravimi metabolismi oluliselt mõjutada. Seega on lamotrigiini poolväärtusaeg üksi manustatuna 24 tundi, kuid samaaegselt maksaensüüme indutseerivate ravimitega (nt fenütoiin, karbamasepiin ja fenobarbitaal) lüheneb poolväärtusaeg 12 tunnini. Seevastu valproehape, mis on maksa mikrosomaalse ensüümsüsteemi inhibiitor, pikendab lamotrigiini poolväärtusaega 60 tunnini. Seega sõltub lamotrigiini manustamise sagedus päeva jooksul ravimitest, millega seda kombineeritakse. Kuigi lamotrigiin indutseerib ise oma metabolismi, jääb selgusetuks, kas sellel on kliiniline tähtsus.

Ameerika Ühendriikides võeti lamotrigiin kliinilisse praktikasse kasutusele 1994. aastal, kuid teistes riikides oli seda kasutatud juba mõnda aega. Ameerika Ühendriikides läbi viidud kliinilised uuringud on kinnitanud lamotrigiini efektiivsust adjuvandina osaliste ja sekundaarselt generaliseerunud krampide korral. Kolm suurt uuringut on teatanud krampide sageduse vähenemisest enam kui 50% võrreldes algtasemega 20–30%-l patsientidest. Keskmiselt vähenes krampide sagedus 25–35% annusega 300–500 mg päevas. Mitmed hiljutised kliinilised uuringud on näidanud, et lamotrigiini saab kasutada ka monoteraapiana. Väikesed kliinilised uuringud ja kliiniline kogemus näitavad, et see võib olla efektiivne mitte ainult osaliste ja sekundaarselt generaliseerunud krampide korral, vaid ka absaanside, müoklooniliste, atooniliste ja polümorfsete krampide korral. Kliiniline uuring on näidanud ka, et lamotrigiin on efektiivne Lennox-Gastaut' sündroomi korral. Kuigi ravimit kasutatakse peamiselt osaliste ja sekundaarselt generaliseerunud krampide korral, peavad mõned arstid seda kasulikuks alternatiiviks ravile resistentsete primaarsete generaliseerunud krampide korral. Üksikjuhtudel on teatatud ravimi kasutamisest mitte-epileptiliste häirete, sh krooniliste valusündroomide, bipolaarse häire, liikumishäirete ja neurodegeneratiivsete haiguste korral. Lamotrigiini efektiivsust ja ohutust nendes seisundites ei ole aga ametlikult tõestatud.

Lamotrigiin on saadaval 25, 100, 150 ja 200 mg tablettidena. Monoteraapia korral on efektiivne annus tavaliselt 300–500 mg päevas. Valproehappega kombineerimisel, mis võib ravimi seerumikontsentratsiooni kahekordistada, tuleks annuse valikul järgida määratud vahemiku alumist piiri. Annuse vahemiku ülemist piiri pole aga veel selgelt määratletud. Mõnel juhul määratakse seda annuses 1 g päevas või isegi rohkem. Kuigi ravimi seerumitase korreleerub halvasti terapeutilise või toksilise toimega, näitab kogemus, et seda tuleks hoida vahemikus 2–10 mcg/ml (teiste andmete kohaselt 2–20 mcg/ml).

Lamotrigiinravi tuleb alustada järk-järgult, et vältida nahalöövet. Tootja soovitab üle 16-aastastel patsientidel alustada ravi annusega 50 mg ööpäevas, suurendades annust 2 nädala pärast 100 mg-ni ööpäevas. Seda annust säilitatakse samuti 2 nädalat, mille järel suurendatakse seda iga 1-2 nädala järel 100 mg võrra vajaliku tasemeni. Liiga kiire tiitrimise korral võivad tekkida nahalööbed. Aeglasema tiitrimise korral alustatakse ravi annusega 25 mg, mida võetakse 1 nädal, ja seejärel suurendatakse annust igal nädalal 25 mg võrra, kuni saavutatakse annus 100-200 mg ööpäevas. Seejärel minnakse üle 100 mg tablettidele ja suurendatakse annust 100 mg võrra ööpäevas iga 2 nädala järel, kuni saavutatakse soovitud kliiniline toime. Kui patsient võtab samaaegselt valproehapet, alustatakse ravi lamotrigiiniga annusega 25 mg ülepäeviti, 2 nädala pärast minnakse üle 25 mg ööpäevasele annusele ja veel 2 nädala pärast hakatakse annust suurendama 25–50 mg kaupa iga 1–2 nädala järel, kuni saavutatakse kliiniline efekt. Lamotrigiini annuse tiitrimise perioodil jätkatakse teiste epilepsiavastaste ravimite võtmist tavaliselt samas annuses ja alles siis, kui lamotrigiini annus jõuab efektiivse annusevahemiku alumise piirini (200–300 mg/päevas), kohandatakse annust või lõpetatakse teise ravimi manustamine. Monoteraapiana ja kombinatsioonis valproehappega võib lamotrigiini välja kirjutada üks kord päevas. Kombinatsioonis fenütoiini, fenobarbitaali, karbamasepiini, felbamaadi ja teiste maksa mikrosomaalseid ensüüme indutseerivate ravimitega määratakse lamotrigiini kaks korda päevas.

Lamotrigiini peamine kõrvaltoime on nahalööve, mis võib avalduda lihtsa morbilliformse või makulopapulaarse lööbena või laiemalt levinute ja raskemate kahjustustena, nagu multiformne erüteem, Stevens-Johnsoni sündroom või toksiline epidermaalne nekrolüüs. Kontrollitud kliinilistes uuringutes oli nahatüsistuste esinemissagedus täiskasvanutel 10% (platseeborühmas 5%). Tuleb märkida, et see määr on kooskõlas mõnede karbamasepiini ja fenütoiini kliiniliste uuringutega. Hiljuti on avaldatud hoiatus tõsiste nahatüsistuste võimalikkuse kohta lastel, kes võivad olla lamotrigiini toime suhtes tundlikumad. See võib hõlmata Stevens-Johnsoni sündroomi või toksilist epidermaalset nekrolüüsi. Mitmes väikeses kliinilises uuringus oli tõsiste nahatüsistuste esinemissagedus koguni 1 lapsel 40-st ja 1 lapsel 200-st kogu rühmas. Seetõttu tuleks enne ravimi väljakirjutamist alla 16-aastastele lastele patsiente ja nende sugulasi hoiatada nahalööbe võimalikkuse eest, olles saanud neilt teadliku nõusoleku ravimi kasutamiseks. Lööbe risk suureneb lamotrigiini ja valproehappe koosmanustamisel. Täiskasvanutel sõltub lööbe tekkimise tõenäosus annuse suurendamise kiirusest, mõnikord kaovad need annuse vähendamise ja järgneva aeglasema annuse tiitrimisega.

Lamotrigiini peamised annusest sõltuvad toksilised toimed on seotud kesknärvisüsteemi talitlushäiretega ning hõlmavad ataksiat, akommodatsioonihäireid, pearinglust, segasust ja väsimust. Aeg-ajalt on teatatud ka iiveldusest ja oksendamisest. Uuringutes, milles hinnati lamotrigiini lisamise efektiivsust eelnevalt võetud epilepsiavastastele ravimitele, tuli ravimi kasutamine lõpetada 10%-l isikutest (platseebo puhul oli see näitaja 8%). Euroopas läbi viidud monoteraapia uuringutes oli ravim hästi talutav, ainus suhteliselt levinud oluline kõrvaltoime oli nahalööve. Lamotrigiini hematoloogilised ja hepatotoksilised tüsistused on haruldased. Muude tavaliselt haruldaste kõrvaltoimete hulka kuuluvad deliirium, luulud, koreoatetoos, libiido ja seksuaalfunktsiooni muutused ning krampide sageduse paradoksaalne suurenemine. Toksikoloogilistes uuringutes põhjustas lamotrigiin koertel südame rütmihäireid, arvatavasti N-2-metüülkonjugaadiga, mida inimestel ei moodustu. Kuigi inimestel on üksikjuhtumeid südame rütmihäiretest, on selle tüsistuse esinemissagedus madal.

Lamotrigiin on saadaval 25, 100, 150 ja 200 mg tablettidena ning 5 ja 25 mg närimistablettidena. Ravim ei ole saadaval lahusena. Kuigi lamotrigiin ei ole Ameerika Ühendriikides ametlikult heaks kiidetud kasutamiseks alla 16-aastastel isikutel (välja arvatud Lennox-Gastaut' sündroomi korral), kasutatakse seda selles vanuserühmas teistes riikides. Lastel, kes võtavad maksaensüümide indutseerijaid ilma valproehappeta, tuleb lamotrigiinravi alustada annusega 2 mg/kg/päevas. Kahe nädala pärast suurendatakse seda 5 mg/kg/päevas ja veel kahe nädala pärast suurendatakse annust 2-3 mg/kg/päevas iga 1-2 nädala järel, kuni saavutatakse kliiniline toime. Säilitusannus on tavaliselt vahemikus 5 kuni 15 mg/kg/päevas. Monoteraapia korral on soovitatav võtta esimese kahe nädala jooksul 0,5 mg/kg/päevas, seejärel 1 mg/kg/päevas veel kaks nädalat, mille järel annust järk-järgult suurendatakse 2–10 mg/kg/päevani. Valproehappega kombineerimisel tuleb lastel lamotrigiinravi alustada annusega 0,2 mg/kg/päevas (kaks nädalat), seejärel suurendatakse annust 0,5 mg/kg/päevani, mida samuti määratakse kahe nädala jooksul, mille järel suurendatakse annust 0,5–1 mg/kg/päevas iga 1–2 nädala järel, kuni saavutatakse kliiniline toime. Säilitusannus on tavaliselt 1–15 mg/kg/päevas. Päevane annus jagatakse tavaliselt kaheks annuseks.

Topiramaat

Topiramaat – 2,3:4,5-bis-0-(1-metüületüülbenseen)-beeta-0-fruktopürasoonsulfamaat – omab keemilist struktuuri, mis erineb oluliselt teistest epilepsiavastastest ravimitest. Selle töötas välja RW Johnsoni farmaatsiauuringute instituut koostöös USA riiklike tervishoiuinstituutide epilepsiaosakonnaga. Topiramaati kasutatakse osaliste ja sekundaarselt generaliseerunud krampide korral, kuid sellel on potentsiaali kasutada laiema krampide valiku korral. Mõnel juhul võib selle kasutamine olla piiratud kognitiivse funktsiooni kahjustamise võimalikkuse tõttu.

Topiramaat on aktiivne rottidel maksimaalse elektrilöögi poolt esile kutsutud krampide vastu ja vähemal määral pentüleentetrasooli, bitukuliini või pikrotoksiini poolt esile kutsutud krampide vastu. Kuigi topiramaat inhibeerib karboanhüdraasi, ei tundu see toime olevat selle epilepsiavastase toime peamine mehhanism. Olulisemad on selle võime suurendada GABA retseptori vahendatud kloriidi sissevoolu ja blokeerida ajus glutamaadi retseptorite AMPA alatüüpi.

Topiramaat imendub pärast suukaudset manustamist (koos toiduga või ilma) hästi. Maksimaalne seerumikontsentratsioon saavutatakse 2–4 tundi pärast manustamist. Ligikaudu 15% ravimist seondub seerumivalkudega. Ainult väike kogus topiramaati metaboliseerub maksas, samas kui ligikaudu 80% ravimist eritub muutumatul kujul uriiniga. Kuna poolväärtusaeg on 18–24 tundi, tuleb ravimit võtta kaks korda päevas. Ravimi terapeutilise verekontsentratsiooni vahemikku ei ole veel kindlaks tehtud. Fenütoiin ja karbamasepiin suurendavad ravimi kliirensit ja vähendavad seetõttu selle seerumikontsentratsiooni. Topiramaat omakorda suurendab fenütoiini ja karbamasepiini kontsentratsiooni ligikaudu 20% võrra, kuid vähendab östrogeenide taset veres.

Topiramaati on uuritud peamiselt partsiaalsete ja sekundaarselt generaliseerunud krampide ravis. Kolm mitmekeskuselist, topeltpimedat, kontrollitud uuringut on läbi viidud, lisades topiramaati olemasolevatele epilepsiavastastele ravimitele ja paindliku annustamisega vahemikus 20 kuni 1000 mg/päevas. Teistes uuringutes on topiramaati testitud annustes kuni 1600 mg/päevas. Tulemused näitavad, et ravimi efektiivsus ei suurene oluliselt annuste korral üle 400 mg/päevas, erinevalt gabapentiinist ja lamotrigiinist, mida on testitud annustes, mis on oluliselt väiksemad kui kliinilises praktikas optimaalseks peetavad. Annustes üle 400 mg/päevas võib topiramaat põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, nagu segasus või kõnepeetus, kuid ei suurenda efektiivsust veelgi. Sellel reeglil on muidugi ka erandeid.

Väikesed kliinilised uuringud ja üksikud kliinilised vaatlused näitavad, et topiramaadil on lai epilepsiavastase toime spekter ja see võib olla efektiivne absaansi-, atooniliste, müoklooniliste ja tooniliste krampide korral. Ravimi efektiivsust nende epilepsiatüüpide korral tuleks aga tõestada kontrollitud kliinilistes uuringutes. Viimastel aastatel on näidatud, et topiramaat on efektiivne infantiilsete spasmide ja Lennox-Gastaut' sündroomiga lastel, kes on resistentsed teiste epilepsiavastaste ravimite suhtes.

Tootja soovitab topiramaadi ravi alustada annusega 50 mg kaks korda päevas. Paljud arstid usuvad aga, et annuse liiga kiire suurendamine võib põhjustada kognitiivseid häireid. Seetõttu alustatakse ravi sageli annusega 25 mg päevas, mille järel suurendatakse ööpäevast annust 25 mg võrra iga 1-2 nädala järel. Mõnedel täiskasvanutel on ravimi terapeutiline toime annuses 100 mg päevas, kuid kõige sagedamini on see efektiivne annustes 200 kuni 400 mg päevas. Päevane annus tuleb jagada kaheks annuseks. Nendes tingimustes täheldab ligikaudu 40-50% ravile resistentsete krampidega patsientidest krampide sageduse vähenemist enam kui 50% võrreldes algtasemega. Eeldatakse, et topiramaat võib olla efektiivne ka monoteraapiana, kuid selle võimaluse kliinilisi uuringuid pole veel lõpule viidud.

Topiramaadi kõrvaltoimed on peamiselt seotud selle toimega kesknärvisüsteemile. Nende hulka kuuluvad segasus, unisus, ataksia, pearinglus ja peavalu. Kõrvaltoimete risk on suurem mitme ravimi samaaegsel kasutamisel ja annuse kiirel tiitrimisel. Kognitiivsete häirete esinemissagedus topiramaadi kasutamisel ulatub 30%-ni. Nende hulka kuuluvad mõtlemise ja kõne aeglustumine, mälukaotus, kõne mõistmise halvenemine, desorientatsioon ja muud sümptomid. Need sümptomid võivad aja jooksul või annuse vähendamisel väheneda.

Topiramaadiga seoses on olnud üksikuid teateid seedetrakti talitlushäiretest, nahalöövetest, urolitiaasist ja tõsistest psühhiaatrilistest tüsistustest. Topiramaati ei saa raseduse ajal ohutuks pidada. Laboriloomadel on näidatud, et see põhjustab mõningaid loote väärarenguid.

Topiramaat on saadaval 25, 100 ja 200 mg tablettidena. Ravimit ei toodeta lahuses.

Bensodiasepiinid

Epilepsiahoogude raviks kõige sagedamini kasutatavate bensodiasepiinide hulka kuuluvad diasepaam, klonasepaam, lorasepaam ja klorasepaat. Nende ravimite eeliseks on kiire toime, mis ei vaja löökannuseid (šokiannuseid). Parenteraalseks (intravenoosseks) manustamiseks mõeldud diasepaam ja lorasepaam on epileptilise staatuse korral eelistatud ravimid. Bensodiasepiine ei kasutata tavaliselt pikaajaliseks epilepsiavastaseks raviks, kuna nende efektiivsus väheneb pärast mitmenädalast kasutamist, mis nõuab annuse suurendamist efekti säilitamiseks. Bensodiasepiinide pikaajaline kasutamine on aga mõnikord vajalik atooniliste, müoklooniliste või teistele ravimeetoditele resistentsete krampide korral, kui alternatiive pole. Bensodiasepiinide võimendusmanustamine 1-2 päeva jooksul võib olla kasulik krampide sageduse järsu suurenemise perioodidel. Seda lähenemisviisi kasutatakse ka siis, kui on teada, et ühele krambile võib kiiresti järgneda teine krambihoog või menstruatsiooni ajal. Tavaliselt kasutatav epilepsiavastane ravim on diasepaam, 2-5 mg iga 4-6 tunni järel. Klonasepaami manustatakse tavaliselt suu kaudu 0,5-2 mg 3 korda päevas. Lorasepaami võib manustada 0,5–1,0 mg, vajadusel korrates, kuni krambid on kontrolli all. Päevane annus võib ulatuda kuni 4 mg-ni päevas.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Tiagabine

Tiagabiin sai hiljuti Ameerika Ühendriikides ametliku staatuse ravimina osaliste ja sekundaarselt generaliseerunud krampide raviks ning selle toimeprofiil sarnaneb fenütoiini, karbamasepiini ja gabapentiiniga. See näib olevat ebaefektiivne absaanside ja müoklooniliste krampide korral. Ligikaudu 20–30% patsientidest, kes on resistentsed teiste krambivastaste ravimite suhtes, reageerivad tiagabiinile. Ravim on hästi talutav. On vaid üksikuid teateid unisuse, mõtlemishäirete ja pearingluse kohta. Samuti on teateid tiagabiini kasutamise tõttu suurenenud krampide sagedusest ja mõnest tõsisest psühhiaatrilisest tüsistusest, kuid pole selge, kas need nähtused on seotud tiagabiini kasutamisega või on seletatavad põhihaiguse raskusega. Lühike poolväärtusaeg nõuab ravimi manustamist 3–4 korda päevas. Ravi alustatakse annusega 4 mg päevas. Seejärel suurendatakse seda igal nädalal 4–8 mg võrra, kuni toime saavutatakse, maksimaalselt 56 mg-ni päevas.

Vigabatriin

Kuigi vigabatriini, GABA struktuurilist analoogi, on Euroopa riikides kasutatud alates 1989. aastast, sai see FDA heakskiidu kasutamiseks Ameerika Ühendriikides alles 1997. aastal. Vigabatriin näib olevat kõige efektiivsem osaliste ja sekundaarselt generaliseerunud krampide korral, kuid seda kasutatakse sageli ka mitmete teiste epileptiliste sündroomide korral, näiteks lastel, kellel esinevad infantiilsed spasmid, mida teised ravimid ei kontrolli. Vigabatriini kasutatakse kõige sagedamini lisaravimina patsientidel, kellel esinevad refraktaarsed osalised krambid; see on efektiivne 40–50%-l sellistest patsientidest. Üldiselt on see paremini talutav kui paljud teised epilepsiavastased ravimid.

Vigabatriini kõrvaltoimete hulka kuuluvad pearinglus, ebastabiilsus kõndimisel, unisus ning mõtlemis- ja mäluhäired, kuigi kõrvaltoimed on üldiselt leebemad kui paljudel traditsioonilisematel ravimitel. Väikesel osal patsientidest tekib depressioon ja muud tõsised psühhiaatrilised tüsistused, mis ravimi ärajätmisel taanduvad. Mõnedel vigabatriini võtvatel patsientidel esinevad nägemisvälja defektid, mis võivad olla põhjustatud nägemisnärvide või võrkkesta kahjustusest, ja need võivad olla pöördumatud. Ravimi registreerimine Ameerika Ühendriikides viibis loomadel tehtud toksikoloogiliste andmete tõttu, mis näitasid, et ravim põhjustab ajus müeliiniödeemi. Kuigi seda on täheldatud ravimi suurte annuste korral rottidel ja koertel ning võimalik, et ka ahvidel, ei ole inimestel sarnaseid tüsistusi täheldatud. Toime on pöörduv ja tuvastatav magnetresonantstomograafia ja esilekutsutud potentsiaali uuringute abil. Ravimi kliiniline kogemus on hinnanguliselt üle 200 000 patsiendi-aasta, kuid müeliini kahjustuse juhtumeid ei ole olnud. Ravi alustatakse annusega 500 mg 2 korda päevas, seejärel suurendatakse seda mitme nädala jooksul, kuni efekt saavutatakse. Enamasti on efektiivne annus 2000–3000 mg päevas (kahes annuses).

Muud epilepsia raviks mõeldud ravimid

Mitmed teised epilepsiavastased ravimid on praegu kliinilistes uuringutes, sealhulgas zonisamiid, rematsemiid, UCB L059, losigamon, pregabaliin, rufinamiid, ganaksaloon, stiripentool. On ebatõenäoline, et kõiki neid ravimeid laialdaselt praktikasse võetakse, kuna iga uus ravim peab näitama ilmseid eeliseid efektiivsuse, ohutuse, talutavuse, kasutusmugavuse ja hinna osas võrreldes praegu kasutatavate ravimitega.

Kuigi ükski uutest ravimitest ei paku traditsiooniliste ravimite ees olulisi eeliseid, on epilepsiahaigetel nüüd laiem valik ravimteraapia võimalusi kui 5–10 aastat tagasi. Nende ravimite kliinilise kogemuse suurenedes töötatakse välja ohutumaid ja tõhusamaid epilepsia raviskeeme.