Rebetol

Rebetol on viirusevastane ravim.

Näidustused Rebetola

Seda kasutatakse ainult kombinatsioonis α-2b-interferooni või α-2b-peginterferooniga järgmiste haiguste korral:

• krooniline C-hepatiit isikutel, kes on varem läbinud ravikuuri α-2b-interferooni/peginterferooniga ja kellel on sellele ravile positiivne ravivastus (ALAT taseme stabiliseerumine) – haiguse ägenemise korral;
• Varem ravimata C-hepatiit kroonilises staadiumis, mis kulgeb ilma maksa dekompensatsiooni tunnuste tekkimiseta, kuid millel on HCV RNA seropositiivsus, samuti kõrgenenud ALAT väärtused - fibroosi või haiguse taustal esineva väljendunud põletikulise protsessi korral.

Vabastav vorm

Toodet toodetakse kapslites, koguses 140 tükki eraldi karbis.

Farmakodünaamika

Rebetol on sünteetiline ravim, mis kuulub nukleosiidanaloogide rühma, millel on in vitro toime mõnede DNA-d või RNA-d sisaldavate viiruste vastu. Standardannustes kasutamisel ei tuvastatud HCV puhul täheldatud spetsiifilisi ensüümi inhibeerimise sümptomeid ega selle viiruse replikatsiooni märke – ei ribaviriini ega selle metaboliitide mõjul.

Ribaviriini monoteraapiana 0,5–1 aasta jooksul ja ka patsiendi järgneva 6-kuulise jälgimise ajal ei täheldatud maksa histoloogiliste näitajate ega HCV RNA eliminatsiooni protsessi paranemist.

Ainult ribaviriini kasutamine C-hepatiidi (ka selle kroonilise staadiumi) ravis ei andnud soovitud tulemust. Samal ajal näitas HCV-ga inimeste kompleksne ravi, kus ribaviriini täiendati α-2b-interferooni/peginterferooniga, suuremat efektiivsust võrreldes monoteraapiaga, mille puhul patsiendile määrati ainult α-2b-interferoon/peginterferoon.

Mehhanismi, mis soodustab viirusevastaste efektide teket sellise ravimite kombinatsiooniga, pole veel kindlaks tehtud.

Farmakokineetika

Ribaviriini ühekordse suukaudse annuse manustamisel on imendumine halb (tipptasemed saavutatakse 1,5 tunni pärast) ja ravim jaotub organismis kiiresti. Ravim eritub üsna aeglaselt.

Ribaviriini imendumine on peaaegu täielik, ainult 10% ravimist eritub väljaheitega. Samal ajal on ravimi absoluutne biosaadavus 45–65% vahemikus, mis on tõenäoliselt tingitud esmase maksapassaaži mõjust. Pärast ravimi ühekordse annuse võtmist 0,2–1 g piires on annuse suuruse ja AUC indikaatori vahel lineaarne seos. Jaotusruumala on umbes 5000 l. Ravim ei sünteesita plasmavalkudega.

Punaste vereliblede hoolikas uuring ravimi süsteemsest vereringest jaotumise ajal näitas, et ravimit transpordivad peamiselt nukleosiidvormide es tasakaalutransmitterid. Seda elementi leidub praktiliselt kõigis keharakkudes.

Ribaviriinil on kaks metaboolse transformatsiooni rada: hüdrolüütilised protsessid (deribosüülimine ja amiidi hüdrolüüs), mille käigus toimub triasooli tüüpi karboksüülrühma lagunemisprodukti eritumine, samuti pöörduv fosforüülimine. Ravielemendi (triasoolkarboksüülhape koos triasoolkarboksamiidiga) lagunemisproduktid erituvad nagu ravim ise uriiniga.

Ribaviriini korduval manustamisel täheldatakse ravimi märgatavat akumuleerumist plasmas. Ravimi ühekordse ja korduva manustamise biosaadavuse väärtused on suhe 1:6.

1,2 g ravimi igapäevase suukaudse manustamise korral täheldatakse ravikuuri esimese kuu lõpus ravimi tasakaalukontsentratsiooni plasmas, mis on umbes 2200 ng/ml. Poolväärtusaeg pärast Rebetoli kasutamise lõpetamist on umbes 298 tundi. See näitab, et aine eritub kudede vedelikest aeglaselt (ainus erand on plasma).

Neeruhaigusega patsientidel (kreatiniini kliirens alla 90 ml/min) on täheldatud ravimi maksimaalsete väärtuste suurenemist plasmas ja selle AUC väärtuste suurenemist. Hemodialüüsi protseduuril ei ole peaaegu mingit mõju ravimi maksimaalsetele väärtustele plasmas.

Annustamine ja manustamine

Kapsleid tuleb võtta suu kaudu, 2 korda 24 tunni jooksul (hommikul ja õhtul) - koos toiduga. Ravimi päevane annus on vahemikus 0,8–1,2 g. Ravimi võtmise ajal tuleb esimesel nädalal subkutaanselt manustada α-2b interferooni koguses 3 000 000 RÜ kolm korda 7 päeva jooksul või α-2b peginterferooni koguses 1,5 mg/kg üks kord.

α-2b interferooniga kombinatsioonis kasutamisel peaksid alla 75 kg kaaluvad inimesed Rebetoli võtma järgmise skeemi järgi: 0,4 g hommikul ja 0,6 g õhtul. Üle 75 kg kaaluvad inimesed peaksid võtma 0,6 g hommikul ja 0,6 g õhtul.

α-2b-peginterferooniga kombineerimisel võetakse ravimit vastavalt järgmisele skeemile:

• alla 65 kg kaaluvad isikud – 0,4 g hommikul ja õhtul;
• 65–85 kg kaaluvad isikud – 0,4 g hommikul ja 0,6 g õhtul;
• üle 85 kg kaaluvad inimesed – 0,6 g hommikul ja õhtul.

Ravi kestab tavaliselt maksimaalselt 12 kuud, kusjuures mitmesugused individuaalsed piirangud määratakse kindlaks patoloogia kulgu, ravimite tundlikkuse ja patsiendi reaktsiooni järgi ravimi toimele.

Pärast kuuekuulist ravi tuleb patsienti uurida, et teha kindlaks tema viroloogiline ravivastus. Kui ravivastust ei ole, tuleks kaaluda ravi lõpetamise võimalust.

Kui uuringu käigus ilmnevad tõsised negatiivsed sümptomid või laboratoorsete testide tulemuste kõrvalekalded, on vaja muuta ravimi annustamisskeemi või ravi mõneks ajaks lõpetada.

Kui Hb tase langeb rohkem kui 10 g/dl, tuleb ravimi ööpäevaannust vähendada 0,6 g-ni – võtta 0,2 g hommikul ja 0,4 g õhtul. Kui Hb tase langeb alla 8,5 g/dl, tuleb ravi lõpetada.

Stabiilsete südame-veresoonkonna haiguste korral on vaja ravimi annust muuta juhtudel, kui Hb tase ravi esimesel kuul langeb 2 g/dl-ni.

Hematoloogiliste häirete korral, mille korral leukotsüütide, trombotsüütide või neutrofiilide arv on vastavalt alla 1500, 50 000 ja 750 µl, on vaja interferoonide annust vähendada. Kui leukotsüütide, trombotsüütide ja neutrofiilide näitajad on vastavalt alla 1000, 25 000 ja 500 µl, on vaja ravi lõpetada.

Ravi tuleb lõpetada ka siis, kui otsese bilirubiini tase suureneb 2,5 korda (võrreldes normi ülemise piiriga).

Kui kaudse bilirubiini tase tõuseb rohkem kui 5 mg/dl, tuleb ravimi ööpäevaannust vähendada 0,6 g-ni ja kui see väärtus suureneb esimesel kuul regulaarselt rohkem kui 4 mg/dl, tuleb ravi lõpetada.

Kui maksa transaminaaside aktiivsus suureneb rohkem kui kaks korda üle normi või kui CC tase suureneb rohkem kui 2 mg/dl, on vaja ravimi võtmine lõpetada.

Kui pärast portsjoni suuruse kohandamist märgatavat paranemist ei toimu, tuleb kombineeritud ravi lõpetada.

[ 1 ]

Kasutamine Rebetola raseduse ajal

Rebetoli määramine imetavatele emadele ja rasedatele naistele on keelatud.

Vastunäidustused

Peamised vastunäidustused:

• raske südamehaigus (sh ravile resistentsed ja ebastabiilsed patoloogiate tüübid), mida patsiendil on täheldatud vähemalt 6 kuud enne ravimi väljakirjutamist;
• hemoglobinopaatia (see hõlmab ka talasseemiat ja sirprakulist aneemiat);
• kilpnäärme ravile resistentsed haigused;
• raske neeruhaigus (sh krooniline neerupuudulikkus kreatiniini kliirensiga alla 50 ml/min, samuti hemodialüüsi protseduuride ajal);
• raske depressioon, mis viib enesetapumõteteni (esineb ka anamneesis);
• raske maksafunktsiooni häire;
• autoimmuunsed patoloogiad (sh autoimmuunne hepatiit);
• maksatsirroosi dekompenseeritud staadium;
• ülitundlikkus ribaviriini või ravimi teiste komponentide suhtes;
• alla 18-aastased lapsed.

Järgmiste haiguste korral tuleb kombineeritud ravi kasutamisel olla eriti ettevaatlik:

• rasked kopsuhaigused (sh obstruktiivsete patoloogiate kroonilised staadiumid);
• muud südamehaigused;
• suhkurtõbi, mis võib viia ketoatsidoosini;
• luuüdi hematopoeetilise funktsiooni pärssimine;
• samaaegne kõrge aktiivsusega HIV-vastane retroviirusevastane ravi (kuna see suurendab laktatsidoosi tekkimise tõenäosust);
• vere hüübimisega seotud probleemid (tromboflebiidi või trombemboolia esinemine jne).

Kõrvalmõjud Rebetola

Rebetoli ja α-2b interferooni/peginterferooni kombineeritud kasutamisel täheldatakse tavaliselt järgmiste kõrvaltoimete teket:

• vereloomeorganite kahjustus: neutro-, trombotsüto-, leukopeenia- või granulotsütopeenia teke, samuti aneemia (ja selle aplastiline vorm) ja hemolüüs (see on peamine kõrvaltoime);
• Närvisüsteemi funktsioonihäired: värisemise, peavalude, enesetapumõtete, paresteesia, pearingluse, samuti hüpoesteesia või hüperesteesia ilmnemine. Võib esineda agressiivsust, närvilisust, ärevust, segasust, ärrituvust, emotsionaalset ebastabiilsust ja emotsionaalset erutust. Lisaks tekib unetus või depressioon ning keskendumisvõime halveneb;
• seedehäired: oksendamine või iiveldus, kõhulahtisus või puhitus, kõhukinnisus ja kõhuvalu, samuti düspeptilised sümptomid. Samal ajal võivad tekkida glossiit, stomatiit, isutus või pankreatiit, samuti maitsehäired ja igemete veritsus;
• endokriinsüsteemi toimimise häired: türeotropiini taseme kõikumised, mille taustal võivad tekkida kilpnäärme häired, mis vajavad ravi, samuti hüpotüreoidismi teke;
• kardiovaskulaarsüsteemi talitlushäired: tahhükardia teke, südamepekslemise või valu ilmnemine rinnaku taga ning lisaks minestamine ja vererõhu väärtuste muutused (langus või tõus);
• hingamissüsteemi kahjustus: farüngiidi, nohu, köha, õhupuuduse, bronhiidi või sinusiidi teke;
• suguelundite reaktsioonid: amenorröa, prostatiidi, menorraagia teke, samuti libiido langus, kuumahoogude ilmnemine ja menstruaaltsükli muutused;
• lihaste ja luude ilmingud: müalgia või artralgia teke, samuti silelihaste toonuse suurenemine;
• meeleelundite kahjustus: tinnitus, nägemishäired, kuulmisprobleemid või selle täielik kadu, pisaranäärmeid või konjunktiviiti mõjutavate häirete teke;
• nahapinna häired: lööve või sügelus, multiformne erüteem, ekseem, alopeetsia, samuti Stevens-Johnsoni sündroom, valgustundlikkus, juuste struktuuri kahjustus, kuiv nahk, erüteem, TEN ja herpesinfektsioon;
• laboratoorsete testide tulemused: suurenenud kusihappe tase, samuti kaudne bilirubiin, mis tekib hemolüüsi tõttu (nende näitajate normaliseerumine toimub 1 kuu jooksul pärast ravi lõppu);
• Muu: infektsiooni (seen- või viirusliku päritoluga) teke, lümfadenopaatia, allergia sümptomid, keskkõrvapõletik, asteenia, palavik ja hüperhidroos, samuti gripilaadne sündroom. Lisaks esineb janu, halb enesetunne ja nõrkus, samuti külmavärinad. Võimalik on kaalulangus, valu süstekohas ja suu limaskesta kuivus.

Koostoimed teiste ravimitega

Kui ravimit manustati ühekordse annusena suu kaudu, suurenes selle biosaadavus rasvaste toitudega koosmanustamisel. Ka Cmax väärtused suurenesid ja AUC tase suurenes 70%. Tõenäoliselt oli selle reaktsiooni põhjuseks ribaviriini liikumise aeglustumine või mao pH väärtuste muutused. Nende andmete farmakokineetilist olulisust ei olnud võimalik kindlaks teha. Kuigi ravimi efektiivsuse kliinilised testid ei rõhutanud ravimi kasutamist koos toiduga või ilma, on soovitatav kapsleid võtta koos toiduga, võimalik, et Cmax väärtuste saavutamise protsessi kiirenemise tõttu plasmas.

Ravimite koostoimete uurimine teiste ravimitega piirdub testidega, mis hõlmavad α-2b interferooni/peginterferooni ja antatsiide.

0,6 g Rebetoli võtmine koos simetikooni või magneesium-alumiiniumi sünteesi sisaldavate antatsiididega vähendas põhiravimi biosaadavust 14%. Nagu rasvaste toitude puhul, võib seda nähtust seostada reaktsioonidega mao pH väärtuste muutustele või ravimi liikumise kõrvalekalletega. Need toimed ei ole kliiniliselt olulised.

Alfa-2b interferooni/peginterferooni ja Rebetoli samaaegsel manustamisel ei täheldatud olulisi farmakokineetilisi koostoimeid.

In vitro uuringud on näidanud, et ribaviriin võib pärssida zidovudiini fosforüülimist stavudiiniga. Selle koostoime pilti ei olnud võimalik täielikult selgitada, kuid saadud teave võimaldab järeldada, et nende ravimite kombineerimisel on võimalik HIV-näitajate suurenemine plasmas. Seetõttu on ravimi kombineerimisel zidovudiini või stavudiiniga vaja regulaarselt jälgida plasma HIV RNA väärtusi. Kui nende tase tõuseb, on vaja kompleksravi tingimusi kohandada.

Ribaviriin võib suurendada puriini nukleosiidide fosforüülitud metaboliitide taset, mis suurendab puriini nukleosiidide (nt didanosiin või abakaviir jne) põhjustatud piimhappe atsidoosi tekkimise tõenäosust.

Kuna ravim eritub aeglaselt, võib see säilitada potentsiaali teiste ravimitega koostoimeks vähemalt järgmise 2 kuu jooksul.

In vitro testid on näidanud, et Rebetol ei mõjuta hemoproteiin P450-d.

[ 2 ], [ 3 ]

Ladustamistingimused

Rebetoli tuleb hoida ravimitele tavapärastes tingimustes. Temperatuur ei tohiks olla üle 30°C.

Säilitusaeg

Rebetoli võib kasutada 2 aasta jooksul alates ravimi vabastamise kuupäevast.

Arvustused

Rebetoli kasutamise kohta on ravimi spetsiifilisuse tõttu üsna piiratud teave. Seetõttu on võimatu saada täielikku teavet selle eeliste ja puuduste kohta. Väike arv arvustusi internetis näitab selgelt, et ravim on väga efektiivne, kuid samal ajal üsna ohtlik, kuna sellel on palju kõrvaltoimeid.