Kaksikute uuringud näitavad mRNA HIV-vaktsiini väljatöötamise varajasi edusamme

HIV-vaktsiini loomise pingutusi on aeglustanud raskused neutraliseerivate antikehade sihtimisel õigetesse kohtadesse erinevatel HIV-variantidel. Neutraliseerivad antikehad on immuunsüsteemi toodetud valgud, mis seonduvad viiruste, bakterite või muude patogeenidega ja blokeerivad nende aktiivsust.

Enamik praeguseid lähenemisviise tugineb HIV-1 ümbrise glükoproteiini (Env) lahustuvatele valgutrimeeridele – viiruse pinnal leiduvatele struktuuridele, mis on olulised peremeesrakkudesse kinnitumiseks ja sisenemiseks. Need jõupingutused keskenduvad stabiilsete, loomuliku välimusega Env-trimeeride loomisele, mis jäljendavad viiruse funktsionaalset oga, toimides treeningsihtmärgina neutraliseerivatele antikehadele, mis võivad potentsiaalselt sihtida konserveerunud piirkondi, mis on ühised paljudele HIV-variantidele.

Mitmed molekulaarselt keerulised takistused on takistanud nende vaktsiinide kavandatud toimimist. Kuigi natiivsed trimeerid indutseerivad antikehade tootmist, ei ole need neutraliseerivad ja kipuvad sihtima Env trimeeri aluse osi, mis ei blokeeri kinnitumis- ja sisenemisfunktsioone.

Kaks uut uuringut, mis avaldati ajakirjas Science Translational Medicine, esitavad HIV-vastaste mRNA-vaktsiinide uuringute tulemusi.

Scrippsi Instituudi teadlaste meeskond on välja töötanud mRNA-kodeeritud HIV-vaktsiini, mis suunab immuunvastuse mitte-sihtmärkidest eemale ja keskendub kinnitus- ja sisenemiskohtadele.

Uuringus "Vaktsineerimine mRNA-kodeeritud membraaniga seotud HIV ümbrise trimeeriga indutseerib neutraliseerivaid antikehi loommudelites" genereerisid ja võrdlesid teadlased stabiliseeritud HIV env trimeeri (BG505 MD39.3) mRNA-ga manustatud versioone lahustuvas ja membraaniga seotud vormis, et hinnata nende võimet suunata immuunvastust huvipakkuvatesse sihtmärkidesse.

Lahustuvas versioonis antakse rakkudele juhised sünteesida HIV Env trimeere, mis pärast translatsiooni vabanevad rakuvälisesse ruumi. Need valgud ei ole rakumembraanile ankurdatud ja hõljuvad vabalt.

Membraaniga seotud versioonis sünteesivad rakud HIV Env trimeere, mis kinnituvad raku pinnale transmembraanse domeeni kaudu.

Tulemused näitasid, et membraaniga seotud HIV ümbrise trimeer kutsus küülikutel ja primaatidel (reesusmakaakidel) esile neutraliseerivate antikehade tekke, mis oli parem kui sama antigeeni lahustuv versioon.

T-rakkude vastuse analüüsid näitasid mõlemas mRNA vaktsiinirühmas tugevat CD4+ T-rakkude vastust. CD8+ T-rakkude vastuseid tuvastati enamikul membraaniga seotud mRNA vaktsiini saanud loomadel ja need praktiliselt puudusid vaktsiini lahustuva versiooni rühmas ning sihtmärgiväliste mälu B-rakkude seondumine oli harvem. Ligi aasta pärast immuniseerimist võetud luuüdi proovides täheldati püsivaid Env-spetsiifilisi plasmarakke.

Fred Hutchinsoni vähikeskuse läbiviidud kliiniline uuring näitas esmakordselt inimestel, et mRNA-põhised HIV-vaktsiinid võivad esile kutsuda neutraliseerivaid antikehi. Tulemused näitasid, et mRNA-kodeeritud membraaniga seotud HIV-ümbrise trimeerid kutsusid enamikul osalejatest esile neutraliseeriva antikehade vastuse.

I faasi kliinilises uuringus „Vaktsineerimine mRNA-kodeeritud membraaniga seotud HIV ümbrise trimeeridega kutsub esile teise astme neutraliseerivate antikehade teket” töötasid teadlased välja kolm vaktsiinikonstruktsiooni, mis kodeerivad stabiliseeritud HIV env trimeere kas lahustuvas või membraaniga seotud vormis. Kolmas versioon sisaldas mutatsiooni, mis häirib CD4 seondumist, et vähendada trimeeri soovimatuid konformatsioonilisi muutusi.

Uuringus osales 108 HIV-negatiivset täiskasvanut vanuses 18–55 aastat kümnes Ameerika Ühendriikide keskuses. Nad said kolm doosi ühte kuuest vaktsiinirežiimist. Kolm immuniseerimist membraaniga seotud trimeeridega kutsusid esile neutraliseerivate antikehade tekke 80%-l osalejatest. Vastus ilmnes pärast teist doosi ja suurenes pärast kolmandat doosi.

Päiseantikehad seerumis jäid tuvastatavaks kuus kuud pärast viimast vaktsineerimist. Antikehade seondumine mitte-sihtmärk-epitoopidega oli selles rühmas suurem ja mälu-B-rakkude seondumise sagedus Env-trimeeri neutraliseerivate osadega, mis vastutavad kinnitus- ja sisenemisfunktsioonide eest, oli suurem.

Tuvastati ohutushoiatus: 6,5%-l osalejatest tekkis kerge kuni mõõdukas krooniline urtikaaria. Kõik vaktsiiniversioonid olid seotud selle sündmusega. Enamik sümptomeid taandusid või leevenesid antihistamiinikumide abil, kuid kahel osalejal püsisid sümptomid kauem kui 32 kuud. Üks raske urtikaaria juhtum vajas lühiajalist haiglaravi.

Autorid järeldavad, et membraaniga seotud HIV-trimeere kodeerivad mRNA-vaktsiinid on efektiivsed teise astme neutraliseerivate antikehade (HIV-resistentsete), püsivate B-rakkude mälureaktsioonide ja CD4+ T-rakkude aktiivsuse esilekutsumisel.

Kuigi genereeritud antikehad jäävad suures osas tüvespetsiifilisteks, esindavad nende kahe publikatsiooni tulemused olulisi samme HIV-vaktsiini väljatöötamisel mRNA-tehnoloogia abil. Laiaulatusliku HIV-vastase kaitse saavutamiseks on vaja täiendavaid uuringuid neutraliseeriva aktiivsuse suurendamise kohta.