MUTYH geeni variatsioonide süstemaatiline analüüs aitab täpsemalt hinnata käärsoolevähi riski

Geenid kanduvad vanematelt edasi ja määravad sellised tunnused nagu silmade värv ja pikkus, aga ka teatud haiguste riski.

Kuigi vähiga seotud geenid, nagu BRCA1 ja TP53, on suhteliselt tuttavad, kuuluvad enamik variante üldisesse kategooriasse, mida tuntakse ebakindla kliinilise tähtsusega variantidena.

Praegu on perekonnaajalooga inimesel vaid piiratud võimalus kasutada oma geneetiliste sõeluuringute andmeid enamiku haiguste riski kindlakstegemiseks.

Michigani Ülikooli Meditsiinikooli Jacob Kitzmani laboris läbi viidud hiljutine uuring paljastab uusi vihjeid käärsoolevähiga seotud geeni MUTYH variantidega seotud riski kohta, mille normaalne ülesanne on DNA parandamine. Artikkel avaldati ajakirjas The American Journal of Human Genetics.

MUTYH variandid võivad põhjustada kehas, eriti käärsooles, ebanormaalsete kasvajate teket, suurendades surmaga lõppeva käärsoolevähi riski.

Need variandid on samuti üsna levinud: kuni üks iga 50. inimese kohta Ameerika Ühendriikides kannab selle geeni riskivariante.

„On väga oluline tuvastada inimeste alamhulk, kellel on pärilik perekondlik riskitegur, sest nende jaoks võib ennetamine olla elupäästev,“ ütles inimese geneetika dotsent Kitzman.

Kõik variandid ehk mutatsioonid ei ole ühesugused.

Mõttetud variandid on need, mis geeni "lõhuvad", samas kui sünonüümsed variandid ei oma mingit mõju ja on healoomulised.

Nn missense-variandid tekivad siis, kui DNA järjestuse muutuse tulemusel tekib teistsugune valk.

Nende variantide uurimiseks kasutas meeskond segamudelit, luues kõikvõimalikud MUTYH variandid, moodustades 10 941 variandi raamatukogu, selle asemel, et luua raku- või loommudeleid korraga ühe variandiga ja uurida kõiki funktsionaalseid muutusi.

Seejärel kasutasid nad DNA parandussüsteemi reporterit, et süstemaatiliselt mõõta iga variandi funktsiooni.

„Põhimõtteliselt paigaldasime rakkudesse oksüdatiivse kahjustuse anduri, mis süttib roheliselt, kui remont läheb hästi, ja ei sütti roheliselt, kui parandusfunktsioon on häiritud,“ selgitas Kitzman.

Seejärel jagasid nad rakud kahte kategooriasse: funktsionaalsed ja mittefunktsionaalsed.

Selle meetodi abil suutsid nad selgelt eraldada nonsenssvariandid sünonüümsetest (vaiksetest) variantidest.

Samuti iseloomustasid nad mitmeid missense variante, mis langesid keskmisesse vahemikku ja mille mõjud paiknesid funktsionaalsuse pidevusel.

Nad kinnitasid nende MUTYH-mutatsioonide kliinilist olulisust veelgi, võrreldes neid Riikliku Biotehnoloogia Teabekeskuse (NCBI) ClinVar andmebaasiga, mis sisaldab geneetilise testimise teel avastatud ja arstide poolt läbi vaadatud variante.

"Selgus, et mõned MUTYH mutatsioonid on inimpopulatsioonides levinud ja meie test tabas nende patogeensuse ideaalselt," ütles Kitzman.

Näiteks üks vahepealse vahemiku variant vastab kliinilisele variandile, mis on tuntud oma hilisema alguse ja kergema polüübi arengu vormi poolest.

Lisaks sellele, et Kitzman annab rohkem tõendeid selle kohta, mida ebakindla tähendusega variandid tegelikult tähendavad, märgib ta, et selline funktsionaalne analüüs võib aidata inimestel teha geneetilise teabe põhjal teadlikumaid otsuseid haiguste ennetamise kohta.

„Geneetiline testimine muutub üha tavalisemaks ja kuigi me oskame raamatust tähti lugeda, ei tea me, kuidas neid sõnadeks ja lauseteks muuta ning kuidas aru saada, mida need laused tähendavad,“ ütles Kitzman.

„Peame jätkama baasteaduslike uuringute rahastamist, et realiseerida reaalset kasu, näiteks võimet tõlgendada vähiriski geneetilise testimise tulemuste põhjal, mis võib viia elupäästva ennetamiseni.“