Paljutõotav lähenemine meestele mõeldud rasestumisvastaste pillide väljatöötamiseks

Viimase 60 aasta jooksul on maailma rahvaarv suurenenud enam kui 2,6 korda. See kasv jätkub – prognooside kohaselt ulatub rahvaarv 2037. aastaks 9 miljardini, võrreldes 8 miljardiga 2022. aastal. Need arvud rõhutavad pereplaneerimise vajadust; rasestumisvastaste vahendite läbimurdeid on viimastel aastakümnetel olnud vähe. See kehtib eriti meeste kohta, kelle jaoks pole suukaudseid rasestumisvastaseid tablette veel välja töötatud.

Ajakirjas Science avaldatud uuringus näitasid Baylor College of Medicine'i teadlased ja nende kolleegid loommudelitel, et uus mittehormonaalne spermaspetsiifiline meetod pakub paljulubavat võimalust pöörduvaks meeste rasestumisvastaseks meetodiks.

„Vaatamata asjaolule, et teadlased on pikka aega meeste rasestumisvastaste vahenditega tegelenud, ei ole meil ikka veel meestele mõeldud rasestumisvastast tabletti,“ ütles uuringu juhtiv autor dr Martin Matsuk, ravimite avastamise keskuse direktor ja Baylori meditsiinikolledži patoloogia ja immunoloogia osakonna juhataja.

"Selles uuringus keskendusime uuele lähenemisviisile – väikese molekuli leidmisele, mis pärsiks seriin/treoniinkinaasi 33 (STK33), mis on nii meeste kui ka hiirte viljakuse seisukohalt oluline valk."

Varasemad uuringud on näidanud, et STK33 mängib funktsionaalsete spermatosoidide moodustumisel võtmerolli. Hiired, kellel Stk33 geen oli välja lülitatud, olid viljatud ebanormaalse spermatosoidide ja kehva spermatosoidide liikuvuse tõttu. Meestel põhjustab STK33 geeni mutatsioon samadel põhjustel viljatust. Oluline on see, et neil hiirtel ja meestel ei ole muid defekte ning munandite suurus jääb normaalseks.

„STK33 näib olevat paljulubav sihtmärk meeste rasestumisvastaste vahendite jaoks, millega kaasnevad minimaalsed ohutusprobleemid,“ ütles Matsuk, kes on Baylori meditsiinikolledžis töötanud 30 aastat ja kellel on mitu prestiižset ametikohta.

Võimsa STK33 inhibiitori leidmine „Me kasutasime DNA-kodeeritud keemia (DEC-Tec) tehnoloogiat, et skriinida oma mitme miljardi ühendi kollektsiooni ja avastada võimsaid STK33 inhibiitoreid,“ ütles uuringu esimene autor, dr Angela Ku, Matsuka labori järeldoktor. „Meie ja teised rühmad oleme seda lähenemisviisi kasutanud võimsate ja selektiivsete kinaasi inhibiitorite avastamiseks.“

Teadlased leidsid tugevatoimelised STK33 inhibiitorid ja lõid nende modifitseeritud versioonid, et muuta need stabiilsemaks, tugevamaks ja selektiivsemaks. „Nende modifitseeritud versioonide seas oli CDD-2807 kõige efektiivsem,“ lisas Ku.

„Seejärel testisime CDD-2807 efektiivsust meie hiiremudelis,“ ütles uuringu kaasautor dr Courtney M. Sutton, Matsuki labori järeldoktor. „Hindasime mitut annust ja raviskeeme ning seejärel määrasime hiirte spermatosoidide liikuvuse ja arvu, samuti nende võime emaseid viljastada.“

Ravim CDD-2807 läbis efektiivselt vere-munandi barjääri ning vähendas hiirtel madalate annuste korral spermatosoidide liikuvust, spermatosoidide arvu ja viljakust. „Meil oli hea meel näha, et hiirtel ei ilmnenud CDD-2807 ravist tingitud toksilisuse märke, ravim ei kogunenud ajju ja ravi ei muutnud munandite suurust, nagu see juhtus Stk33 knockout-hiirtel ja STK33 mutantmeestel,“ märkis Sutton.

"Oluline oli see, et rasestumisvastane toime oli pöörduv. Pärast CDD-2807 kasutamise lõpetamist taastusid hiirtel spermatosoidide liikuvus ja arv ning nad muutusid taas viljakaks."

„Meie artiklis esitleme ka STK33 esimest kristallstruktuuri,“ ütles uuringu kaasautor dr Choel Kim, biokeemia ja molekulaarfarmakoloogia dotsent ning Baylori meditsiinikolledži Dan L. Duncani ulatusliku vähikeskuse liige.

"Meie kristallstruktuur näitas, kuidas üks meie tugevatoimelistest inhibiitoritest interakteerub STK33 kinaasiga kolmes dimensioonis. See võimaldas meil modelleerida ja kujundada oma lõpliku ravimi CDD-2807 paremate ravimiomadustega."

„See uuring oli meie Baylori ravimite avastamise keskuse meeskonna ja kaastöötajate jaoks tõeline läbimurre,“ ütles uuringu kaasautor dr Minxing Teng, Baylori meditsiinikolledži patoloogia ja immunoloogia ning biokeemia ja molekulaarse farmakoloogia dotsent. Teng on ka Texase vähiuuringute instituudi teadlane ja Baylori Dan L. Duncani vähikeskuse liige.

"Alustades geneetiliselt valideeritud rasestumisvastase sihtmärgiga, suutsime näidata, et STK33 on ka keemiliselt valideeritud rasestumisvastane sihtmärk."

„Järgnevatel aastatel on meie eesmärk seda STK33 inhibiitorit ja selliseid ühendeid nagu CDD-2807 primaatidel edasi hinnata, et teha kindlaks nende efektiivsus pöörduvate meeste rasestumisvastaste vahenditena,“ lõpetas Matsuk.