Samad rakud, mis aju kaitsevad, võivad mängida võtmerolli insuldi ja Alzheimeri tõve tekkes

Aju tervis sõltub enamast kui ainult neuronitest. Keerukas veresoonte ja immuunrakkude võrgustik toimib aju pühendunud kaitsjatena – nad kontrollivad sissetulevat, eemaldavad jääkaineid ja kaitsevad seda ohtude eest, moodustades hematoentsefaalbarjääri.

Gladstone'i Instituutide ja California Ülikooli San Franciscos (UCSF) teadlaste uus uuring näitab, et paljud neuroloogiliste haiguste, näiteks Alzheimeri tõve ja insuldi geneetilised riskifaktorid toimivad nendes kaitsvates rakkudes.

„Aju mõjutavate haiguste uurimisel on enamik uuringuid keskendunud aju neuronitele,“ ütles Andrew C. Yang, PhD, Gladstone'i Instituudi teadur ja uue uuringu vanemautor. „Loodan, et meie leiud tekitavad suuremat huvi aju piire moodustavate rakkude vastu, kuna need võivad mängida võtmerolli selliste haiguste nagu Alzheimeri tõbi puhul.“

Ajakirjas Neuron avaldatud tulemused käsitlevad pikaajalist küsimust geneetilise riski alguspunkti kohta ning viitavad sellele, et aju kaitsesüsteemi haavatavus võib olla haiguse peamine käivitaja.

Aju kaitsjate kaardistamine

Aastate jooksul on ulatuslikud geneetilised uuringud seostanud kümneid DNA variante neuroloogiliste haiguste, näiteks Alzheimeri tõve, Parkinsoni tõve või hulgiskleroosi suurenenud riskiga.

Kuid peamine mõistatus jäi püsima: enam kui 90 protsenti neist variantidest ei asu geenides endis, vaid ümbritsevates DNA piirkondades, mis ei kodeeri valke ja mida varem ekslikult nimetati "rämps-DNA-ks". Need piirkonnad toimivad keerukate regulaatoritena, mis lülitavad geene sisse või välja.

Seni on teadlastel puudunud täielik kaart sellest, millised regulaatorid täpselt milliseid geene kontrollivad ja millistes ajurakkudes need toimivad, mis on takistanud neil geneetilistest avastustest uute ravimeetoditeni jõudmast.

Uus tehnoloogia pakub vastuseid

Vere-aju barjäär on aju esimene kaitseliin. See on rakkudevaheline piir, mille moodustavad veresoonte rakud, immuunrakud ja teised tugirakud, mis kontrollivad hoolikalt juurdepääsu ajule.

Kuid neid olulisi rakke on olnud raske uurida isegi kõige võimsamate geneetiliste meetoditega. Selle probleemi lahendamiseks töötas Gladstone'i meeskond välja tehnoloogia nimega MultiVINE-seq, mis võimaldab neil õrnalt isoleerida veresoonte ja immuunrakke surmajärgsest inimese ajukoest.

See tehnoloogia võimaldas esmakordselt kaardistada samaaegselt kahte infokihti: geenide aktiivsust ja kromatiini juurdepääsu mustreid (regulaatorite seadeid) igas rakus. Teadlased uurisid 30 ajuproovi inimestelt, kellel olid ja kellel ei olnud neuroloogilisi haigusi, andes neile üksikasjaliku ülevaate sellest, kuidas geneetilised riskivariandid toimivad erinevat tüüpi ajurakkudes.

Koos teadlaste Ryan Corses'i ja Katie Pollardiga ühendasid juhtivad autorid Madigan Reid ja Shreya Menon oma üherakulise atlase Alzheimeri tõve, insuldi ja teiste ajukahjustuste ulatuslike geneetiliste andmetega. See võimaldas neil täpselt kindlaks teha, kus haigusega seotud variandid on aktiivsed – ja paljud neist leiti olevat aktiivsed veresoonte ja immuunrakkudes, mitte neuronites.

„Me teadsime juba varem, et need geneetilised variandid suurendavad haigestumise riski, aga me ei teadnud, kus või kuidas need ajubarjääri rakkude kontekstis toimivad,“ ütleb Reid. „Meie uuring näitab, et paljud neist toimivad spetsiifiliselt aju veresoontes ja immuunrakkudes.“

Erinevad haigused - erinevad häired

Üks uuringu silmatorkavamaid tulemusi on see, et geneetilised riskifaktorid mõjutavad aju barjäärisüsteemi põhimõtteliselt erineval viisil, olenevalt haigusest.

„Meid üllatas, et insuldi ja Alzheimeri tõve geneetilised tegurid avaldasid nii erinevat mõju, kuigi mõlemad haigused mõjutavad aju veresooni,“ ütleb Reid. „See viitab sellele, et mehhanismid on tõepoolest erinevad: veresoonte struktuuriline nõrgenemine insuldi korral ja immuunsignaalide häire Alzheimeri tõve korral.“

Insuldi korral mõjutavad geneetilised variandid peamiselt geene, mis kontrollivad veresoonte struktuurilist terviklikkust, potentsiaalselt neid nõrgestades. Alzheimeri tõve korral aga tugevdavad need immuunaktiivsust reguleerivaid geene, mis viitab sellele, et peamiseks teguriks on suurenenud põletik, mitte nõrgad veresooned.

Alzheimeri tõvega seotud variantide seast paistis silma üks – levinud variant PTK2B geeni lähedal, mida esineb enam kui kolmandikul elanikkonnast. See oli kõige aktiivsem T-rakkudes, mis on teatud tüüpi immuunrakud. Variant võimendab geeniekspressiooni, mis võib stimuleerida T-rakkude aktiveerumist ja ajju sisenemist, mis viib immuunsüsteemi hüperaktiveerumiseni. Meeskond leidis need "ülekoormatud" T-rakud amüloidnaastude lähedalt, mis on Alzheimeri tõvele iseloomulikud valgukogumid.

„Teadlased vaidlevad endiselt T-rakkude ja teiste immuunsüsteemi komponentide rolli üle Alzheimeri tõves,“ ütleb Young. „Siin esitleme geneetilisi tõendeid inimestel, mis näitavad, et Alzheimeri tõve tavaline riskitegur võib toimida T-rakkude kaudu.“

Huvitaval kombel on PTK2B juba teadaolev ravimite sihtmärk ja selle aktiivsust pärssivad ravimid on juba vähi kliinilistes uuringutes. Uus uuring avab võimaluse uurida, kas selliseid ravimeid saaks Alzheimeri tõve raviks ümber kasutada.

Asukoha olulisus

Aju "kaitsjarakkude" uuringu tulemused avavad kaks uut võimalust selle kaitsmiseks.

Kuna need rakud asuvad aju ja keha vahelises kriitilises ühenduskohas, puutuvad nad pidevalt kokku elustiili ja keskkonnateguritega, mis võivad geneetilise eelsoodumusega koosmõjul haigusi soodustada. Nende asukoht muudab nad ka paljulubavaks teraapia sihtmärgiks, kuna see võimaldab ravimitel potentsiaalselt aju kaitsevõimet väljastpoolt tugevdada ilma keerulist hematoentsefaalbarjääri läbimata.

„See töö toob esiplaanile aju veresoonte ja immuunrakud,“ ütleb Young. „Arvestades nende ainulaadset positsiooni ja rolli aju ühendamisel keha ja välismaailmaga, võib meie töö viia uute, kättesaadavamate ravimisihtmärkide ja ennetusstrateegiateni, mis kaitsevad aju väljastpoolt sissepoole suunatud mõjude eest.“