Teadlased on üle vaadanud Parkinsoni tõve molekulaarmehhanismid

Parkinsoni tõve korral amüloidladestuste tekke eest vastutav valk sünukleiin eksisteerib tervetes rakkudes polümeersel kujul ja toksiliste amüloidladestuste moodustamiseks peab see kõigepealt tavalistest valgukompleksidest lahkuma.

Neurodegeneratiivsed haigused on tavaliselt seotud amüloidide moodustumisega – valesti volditud valgu ladestumisega närvirakkudesse. Valgu molekuli korrektne toimimine sõltub täielikult selle ruumilisest paigutusest ehk voldist ja valgu kolmemõõtmelise struktuuri häired põhjustavad tavaliselt erineva raskusastmega haigusi. Erinev voltimismeetod võib viia valgu molekulide vastastikuse "kleepumiseni" ja sette, amüloidahelate moodustumiseni, mis lõpuks raku hävitab.

Parkinsoni tõve korral koosnevad neuronites olevad amüloidladestused, mida nimetatakse Lewy kehadeks, peamiselt valgust alfa-sünukleiinist. Pikka aega arvati, et alfa-sünukleiin eksisteerib tervetes neuronites hästi lahustuvas monomeerses vormis, kuid kui selle 3D-struktuur häirub (näiteks mutatsiooni tõttu), hakkavad selle molekulid kontrollimatult oligomeriseeruma – kleepuvad kokku kompleksideks, moodustades amüloidladestusi.

Bostoni Brighami ja Naistehaigla ning Harvardi Meditsiinikooli teadlased ütlevad, et see on pikaajaline eksiarvamus. Nad usuvad, et terved rakud ei sisalda üksikuid sünukleiini molekule, vaid pigem suuri komplekse, mis on sellegipoolest hästi lahustuvad. Selles olekus on valk kaitstud kontrollimatu iseadhesiooni ja sadestumise eest.

Kuidas õnnestus sünukleiinil teadusringkondi nii kaua petta? Nagu autorid ajakirjas Nature kirjutavad, on teadlased teatud mõttes iseennast süüdi. Sünukleiiniga töödeldi pikka aega äärmiselt karmide meetoditega: üks selle iseloomulikke omadusi on vastupidavus termilisele denatureerimisele ja keemilistele detergentidele. See ei koaguleeru ega sadestu isegi keetmisel. (Ja kõik teavad, mis valkudega keetmisel juhtub – keetke vaid muna.) Suuresti seetõttu uskusid kõik, et elusrakus eksisteerib see hästi lahustuvate üksikmolekulidena, mida pole nii lihtne oligomeriseerida ja sadestuda. Puhttehnilistel põhjustel oli seda karmides tingimustes rakkudest lihtsam eraldada ja seetõttu täheldati seda alati üksikute monomeersete molekulidena, kuna molekulidevahelised interaktsioonid olid häiritud. Kuid kui teadlased üritasid valku bioloogilisest materjalist õrnemate meetoditega eraldada, avastasid nad, et terves rakus eksisteerib sünukleiin tetrameeridena ehk nelja omavahel ühendatud valgumolekulina.

Samuti on oluline, et teadlased kasutasid sünukleiini eraldamiseks ja uurimiseks inimese verd ja närvirakke, mitte ei töötanud valgu saamiseks bakteritega. Katsed näitasid, et tetrameersel kujul olev valk on väga vastupidav agregatsioonile ja sadestumisele: kogu 10 päeva kestnud katse jooksul ei näidanud sünukleiini tetrameerid kalduvust moodustada midagi amüloidi. Vastupidi, sünukleiini monomeerid hakkasid juba mõne päeva pärast moodustama iseloomulikke klastreid, mis katse lõpuks olid moodustunud tõelisteks amüloidahelateks.

Seetõttu järeldavad teadlased, et sadestamiseks peab sünukleiin kõigepealt monomeriseeruma, jättes maha tetrameersed kompleksid. See tähendab, et Parkinsoni tõve ravis kasutatavad tavapärased meetodid tuleb ümber hinnata. Kui varem olid kõik jõupingutused suunatud sünukleiini polümerisatsiooni takistamisele, siis saadud tulemuste valguses on vaja tegutseda just vastupidi: hoida valku "tervislikus" polümeerses olekus ja takistada molekulide lahkumist tetrameersetest kompleksidest, et neil ei oleks võimalust juhuslikult kokku kleepuda ja moodustada kurikuulsaid amüloidladestusi.

[ 1 ], [ 2 ]