Uuring näitab seotud bioloogilisi radu, mis põhjustavad naha põletikku psoriaasi puhul

Uus uuring on tuvastanud bioloogilise raja – omavahel seotud reaktsioonide kogumi organismis –, mis viib psoriaasi nahahaiguse puhul täheldatud põletikuni. Uuringu autorid ütlevad, et leiud võivad viia paremate ravimeetoditeni kõigi põletikuliste nahahaiguste, sealhulgas atoopilise ja allergilise dermatiidi, samuti mädase hidradeniiti raviks.

Põletik on keha loomulik reaktsioon ärritusele ja infektsioonile, kuid kui seda ei ravita, võib see põhjustada nendele nahahaigustele iseloomulikke punetavaid, ketendavaid ja sügelevaid kahjustusi.

NYU Langone Healthi juhtivteadlased on avastanud, et interleukiin-17 (IL-17) rada, mille aktiivsust blokeerivad olemasolevad põletikuvastased ravimid, aktiveerib psoriaasi korral hüpoksiast indutseeritava faktori 1-alfa (HIF-1-alfa) valku. Teadlaste sõnul on IL-17 põletikus aktiivset rolli juba ammu teada, kuid HIF-1-alfa roll on seni olnud ebaselge.

Meeskond leidis ka, et HIF-1alfa võimaldab põletikulistel naharakkudel aktiivsemalt suhkrut energia saamiseks lagundada, hoides neid ainevahetuses ja tootes kõrvalprodukti nimega laktaat. Kui põletikulised T-rakud tarbivad laktaati, käivitab see IL-17 tootmise, suurendades põletikku.

Tulemused näitasid, et psoriaasiga inimeste nahaproovides olid IL-17 ja HIF-1alfa ümbritsevate geenide aktiivsuse näitajad sarnased, mis viitab kahe teguri seosele. Psoriaasi tekkeks esile kutsutud hiirtel tehtud katsed näitasid, et järgnev ravi HIF-1alfa toimet blokeeriva eksperimentaalse ravimiga nimega BAY-87-2243 lahendas põletikulised nahakahjustused.

Lisaks näitasid 10 põletikuvastase ravimi etanertseptiga edukalt ravitud patsiendi nahaproovid nii IL-17 kui ka HIF-1alfa aktiivsuse vähenemist, mis näitab, et IL-17 blokeerimine blokeerib ka HIF-1alfa.

„Meie tulemused näitavad, et HIF-1alfa aktivatsioon on psoriaasi puhul esineva metaboolse düsfunktsiooni peamine edasiviiv jõud ning selle toime käivitub IL-17 poolt, mis on veel üks oluline põletikuline signaalimolekul,“ ütles uuringu juhtiv autor Shruti Naik, PhD, NYU Grossmani meditsiinikooli patoloogia ja meditsiini osakonna ning Ronald O. Perelmani dermatoloogia osakonna dotsent.

Täiendavaid katseid tehti viie psoriaasipatsiendi nahaproovidega, kelle tervet ja põletikulist nahka raviti eraldi kas BAY-87-2243-ga või olemasoleva paikse ravimikombinatsiooniga (kaltsipotrieen ja betametasoondipropionaat).

Seejärel võrdlesid teadlased põletikuliste geenide aktiivsuse erinevusi mõju mõõduna ja leidsid, et HIF-1alfa inhibiitoril oli suurem mõju kui olemasolevatel paiksetel ravimeetoditel. Täpsemalt, HIF-1alfa ravile reageerinud nahaproovidel oli 2698 diferentsiaalselt ekspresseeritud geeni, samas kui standardraviga ravitud proovidel oli 147 diferentsiaalselt ekspresseeritud geeni.

Veel 24 psoriaasihaige nahaproovide geneetiline analüüs, keda raviti IL-17A blokeeriva ravimiga sekukinumab, näitas HIF-1alfa-ga seotud geenide aktiivsuse ainult vähenemist, mitte suurenemist, võrreldes üheksa terve psoriaasita patsiendi HIF-1alfa geenide aktiivsusega. Teadlaste arvates näitab see, et HIF-1alfa toime blokeerimine sõltub IL-17 blokeerimisest.

Täiendavad katsed hiirtega näitasid, et suhkru (glükoosi) omastamise blokeerimine nahas aeglustas psoriaatilise haiguse kasvu, piirates glükoosi metabolismi ehk glükolüüsi. Põletikuliste T-rakkude arv ja IL-17 tase vähenesid. Samuti leiti, et pärast kokkupuudet glükolüüsi inhibeeriva ravimiga 2-DG vähenes psoriaatilise naha rakukultuurides laktaadi tase, mis on glükolüüsi peamine kõrvalprodukt.

Laktaadi tootmise otsene sihtimine psoriaasihiirtel laktaadi dehüdrogenaasi sisaldava nahakreemi abil, mis lagundab laktaati, aeglustas samuti haiguse progresseerumist nahas, vähendades põletikuliste gamma-delta T-rakkude arvu ja IL-17 aktiivsust. On näidatud, et gamma-delta T-rakud omastavad laktaati ja kasutavad seda IL-17 tootmiseks.

„Meie tulemused näitavad, et HIF-1alfa või selle glükolüütilise ainevahetuse toe toime blokeerimine võib olla efektiivne põletiku ohjeldamise ravi,“ lisas Naik, kes on ka NYU Langone'i Judithi ja Stuart Coltoni autoimmuunsuse keskuse asedirektor.

„Tõendid HIF-1alfa toime vähenemise või supressiooni kohta võivad olla ka biomarkeriks ehk molekulaarseks signatuuriks, mis näitab, et teised põletikuvastased ravimeetodid toimivad,“ ütles uuringu kaasautor ja NYU Grossmani meditsiinikooli meditsiinidotsent dr Jose W. Sher.

Sher, kes on ka NYU Langone'i Psoriaatilise Artriidi Keskuse ja Judith ja Stuart Coltoni Autoimmuunsuse Keskuse direktor, ütleb, et meeskond plaanib välja töötada eksperimentaalseid ravimeid, mis blokeerivad HIF-1alfa ja laktaadi toimet nahas, et "lõpetada IL-17 poolt põhjustatud põletiku nõiaring nahahaiguste korral. Meie uuring laiendab oluliselt ravivõimalusi."

Naik rõhutab, et kuigi paljud saadaolevad psoriaasiravimid, sealhulgas steroidid ja immunosupressiivsed ravimid, vähendavad põletikku ja sümptomeid, ei ravi need haigust ennast. Ta ütles, et enne kliiniliste uuringute alustamist on vaja rohkem katseid, et selgitada, milline eksperimentaalne ravim toimib HIF-1alfa pärssimisel kõige paremini. Naik ja uuringu kaasautorid Ipsita Subudhi ja Piotr Konieczny on esitanud patenditaotluse (USA taotlusnumber 63/540,794) põletikuliste nahahaiguste raviks, mis põhineb nende tööl HIF-1alfa pärssimisel.

Hinnanguliselt kannatab psoriaasi all üle 8 miljoni ameeriklase ja 125 miljoni inimese kogu maailmas. See haigus mõjutab võrdselt nii mehi kui ka naisi.

Tulemused avaldatakse ajakirjas Immunity.