Vähirakud aktiveerivad koheselt energia tootmise, kui DNA-d kokku surutakse ja kahjustatakse

Ajakirjas Nature Communications avaldatud uuringu kohaselt aktiveerivad vähirakud füüsilisele kokkusurumisele koheselt energiarikka reaktsiooni. See energiapuhang on esimene dokumenteeritud kaitsemehhanismi ilming, mis aitab rakkudel kahjustatud DNA-d parandada ja inimkeha kitsastes tingimustes ellu jääda.

Need leiud aitavad selgitada, kuidas vähirakud jäävad ellu keerulistes mehaanilistes keskkondades, näiteks kasvaja mikrokeskkonnas roomates, poorsetest veresoontest läbi tungides või vereringes esinevatest šokkidest üle saades. Mehhanismi avastamine võib viia uute strateegiateni vähirakkude "ankurdamiseks" enne nende levikut.

Barcelona Genoomse Regulatsiooni Keskuse (CRG) teadlased tegid avastuse spetsiaalse mikroskoobi abil, mis suudab elusrakke pigistada vaid kolme mikroni laiuseks – umbes kolmkümmend korda väiksemaks kui inimese juuksekarva läbimõõt. Nad täheldasid, et sekundite jooksul pärast kokkusurumist tormasid HeLa rakkude mitokondrid tuuma pinnale ja hakkasid pumpama sisse täiendavat ATP-d, rakkude molekulaarset energiaallikat.

„See sunnib meid ümber mõtlema mitokondrite rolli inimkehas. Need ei ole lihtsalt staatilised akud, mis rakke toidavad, vaid pigem nutikad „päästjad”, keda saab hädaolukorras appi kutsuda, kui rakk on sõna otseses mõttes oma piirini viidud,“ ütleb uuringu kaasautor dr Sarah Sdelchy.

Mitokondrid moodustasid tuuma ümber nii tiheda "kuma", et tuum pigistati sissepoole. Seda nähtust täheldati 84 protsendil kokkusurutud HeLa vähirakkudest, võrreldes peaaegu nulliga ujuvates, kokkusurumata rakkudes. Teadlased nimetasid neid struktuure NAM-ideks, mis on lühend tuumaga seotud mitokondritest.

NAM-ide toimimise väljaselgitamiseks kasutasid teadlased fluorestsentsandurit, mis süttib ATP tuuma sisenemisel. Signaal suurenes umbes 60% vaid kolm sekundit pärast rakkude pigistamist.

„See on selge märk sellest, et rakud kohanevad stressiga ja muudavad oma ainevahetust,“ selgitab uuringu esimene kaasautor dr Fabio Pezzano.

Edasised katsed näitasid, miks see energialaeng on oluline. Mehaaniline kokkusurumine koormab DNA-d, purustades ahelaid ja sassis genoomi. Rakud vajavad ATP-st sõltuvaid paranduskomplekse, et nõrgestada DNA struktuuri ja jõuda kahjustusteni. Kokkusurutud rakud, mis said lisa ATP-d, parandasid oma DNA tundide jooksul, samas kui rakud, millel polnud lisa ATP-d, lakkasid normaalselt jagunemast.

Selle mehhanismi olulisuse kinnitamiseks haiguses uurisid teadlased ka 17 patsiendi rinnakasvaja biopsiaid. NAM-halosid täheldati 5,4%-l kasvaja invasiivse serva tuumadest, võrreldes 1,8%-ga tihedas südamikus – kolmekordne erinevus.

„Asjaolu, et me leidsime selle allkirja patsiendi koest, kinnitas selle olulisust ka väljaspool laborit,“ selgitab uuringu esimene kaasautor dr Ritobrata (Rito) Ghose.

Teadlased said uurida ka rakulisi mehhanisme, mis võimaldavad mitokondriaalset „üleujutust“. Aktiini filamendid – samad valgu niidid, mis võimaldavad lihastel kokku tõmbuda – moodustavad tuuma ümber rõnga ja endoplasmaatiline retiikulum tõmbab võrgutaolist „lõksu“ kokku. Uuring näitas, et see kombineeritud paigutus hoiab NAM-i füüsiliselt paigal, moodustades „halo“. Kui teadlased ravisid rakke latrunkuliin A-ga, ravimiga, mis häirib aktiini, kadus NAM-i moodustumine ja ATP tase langes järsult.

Kui metastaatilised rakud sõltuvad NAM-iga seotud ATP pursketest, siis võivad ravimid, mis häirivad karkassi, muuta kasvajad vähem invasiivseks, ilma et mürgitaksid mitokondreid ise või mõjutaksid terveid kudesid.

„Mehaanilised stressireaktsioonid on vähirakkude halvasti mõistetav haavatavus, mis võiks avada uusi ravimeetodeid,“ ütles uuringu kaasautor dr Verena Ruprecht.

Kuigi uuring keskendus vähirakkudele, juhivad autorid tähelepanu sellele, et see on bioloogias tõenäoliselt universaalne nähtus. Lümfisõlmi läbivad immuunrakud, neuronite kasvuprotsessid ja morfogeneesi käigus embrüonaalsed rakud kogevad kõik sarnast füüsilist stressi.

„Kui rakud on surve all, kaitseb tuuma energialöök tõenäoliselt genoomi terviklikkust,“ järeldab dr Sdelchi. „See on täiesti uus regulatsioonitase rakubioloogias, mis esindab põhimõttelist nihet meie arusaamas sellest, kuidas rakud füüsilise stressi üle elavad.“