Pharmorubicin

Doksorubitsiini poolsünteetiline analoog, mis saadakse selle molekuli epimerisatsiooni teel, on antibakteriaalse toimega tsütostaatikum, mida kasutatakse erineva tekkepõhjuse ja lokaliseerimisega pahaloomuliste kasvajate raviks. Toimeaine (epitsükliinvesinikkloriid) kuulub antratsükliinide seeriasse. Nagu kõik kasvaja kasvu peatamiseks kasutatavad ravimid, on ka sellel tsütotoksilised omadused ja see nõuab ravi hoolikat jälgimist kogenud onkoloogi poolt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Näidustused Pharmorubicin

Pahaloomuliste kasvajate intravenoosne manustamine:

• lokaliseeritud näo ja kaela piirkonnas;
• rinna-, kopsu-, munasarja- ja eesnäärmevähi;
• lümf ja veri - lümfogranulomatoos, leukeemia, lümfoom ja müeloom;
• pehmed koed ja luud – melanoom ja sarkoomid;
• seedimisprotsessis osalevad organid: söögitoru, magu, alumine sool, kõhunääre.

Maksa intraarteriaalne - pahaloomuline kasvaja (hepatotsellulaarne kartsinoom).

Instillatsioonid on mitteinvasiivsed pahaloomulised (in situ) põie neoplasmid.

[ 5 ]

Vabastav vorm

Seda toodetakse punase lüofiliseeritud pulbri või tiheda poorse massi kujul, mis on pakendatud läbipaistvatesse klaasviaalidesse, mis sisaldavad 0,01 või 0,05 g toimeainet (epirubitsiinvesinikkloriidi), koos lahustiga - süstevesi viie milliliitri ampullides.

[ 6 ], [ 7 ]

Farmakodünaamika

Ravim takistab kasvajarakkude jagunemist ja arengut. Farmorubitsiini toime seisneb selles, et selle toimeaine kinnistub vähiraku DNA molekuli kahe heeliksi vahele, moodustades selles kohas defekti, takistades seeläbi selle replikatsiooni. Lisaks on epirubitsiinvesinikkloriid võimeline pärssima topoisomeraas II ensümaatilist aktiivsust, mis katalüüsib mitmeid DNA replikatsiooni protsesse (geeni transkriptsioon, kromosoomide segregatsioon). Aktiivse komponendi tugeva sideme moodustumine vähiraku DNA-ga muudab selle struktuuri, funktsioone, vähendab maatriksi aktiivsust ja lõpuks häirib nukleiinhapete tootmist ning pahaloomuliste kasvajarakkude proliferatsioon peatub.

Vabade radikaalide moodustumine epirubitsiini aktiveerimisel rakuliste mikrosoomide poolt aitab kaasa ka vähirakkude surmale, nendes kohtades moodustuvad DNA heeliksi eraldused (ühekordsed ja kahekordsed). Antratsükliinide toksiline toime südamelihasele on aga seotud selle võimega. Sellest hoolimata on epirubitsiini kardiotoksilisus vähem väljendunud kui selle eelkäijal doksorubitsiinil.

Farmakokineetika

Intravenoosselt manustatud ravimi toimeaine tungib organitesse ja kudedesse hea kiirusega, ületamata hematoentsefaalbarjääri. Seondumine seerumi albumiinidega on 77%, olenemata epirubitsiini tasemest veres. Selle metabolism (oksüdatsioon) toimub maksas, epirubitsinooli (ainevahetusprodukt) seerumitaseme muutus toimub proportsionaalselt muutumatul kujul oleva toimeaine jääktihedusega. Toimeaine poolväärtusaeg veres on umbes 40 tundi. Selle jaotumine kehakudedes on lai ja ühtlane, mida näitab kõrge puhastuskoefitsient (0,9 l/min). See eritub peamiselt sapijuhade kaudu, umbes 10% väljub organismist neerude kaudu.

[ 8 ], [ 9 ]

Annustamine ja manustamine

Seda ravimit võib määrata iseseisvalt või kombinatsioonis teiste ravimitega, mis pärsivad rakkude proliferatsiooni protsesse; selle annus sõltub valitud raviskeemist, järgides erisoovitusi.

Lahus valmistatakse järgmiselt: viaali sisule lisatakse lahusti (soolalahus või steriilne süstevesi) kiirusega 10 mg epirubitsiini/5 ml lahustit, seejärel loksutatakse viaali, kuni kuivaine on täielikult lahustunud.

Intravenoossed infusioonid. Monoteraapia korral on täiskasvanud patsientidel soovitatav manustada ravimit tsükli jooksul kiirusega 60–90 mg kehapinna ruutmeetri kohta. Infusioonitsükkel viiakse läbi sagedusega üks kord iga 21–28 päeva järel. Tsükli jaoks arvutatud annust võib manustada ühekordse infusioonina või jagada osadeks ja infundeerida juga- või tilguti abil kaks või kolm päeva järjest.

Sarnase toimega ravimitega kombineeritult vähendatakse Farmorubitsiini annust vastavalt.

Kui on vaja kasutada suuri annuseid, arvutatakse ravimivajadus tsükli kohta 90–120 mg kehapinna ruutmeetri kohta ja seda manustatakse üks kord, jälgides infusioonide vahelist intervalli kolm kuni neli nädalat.

Farmorubitsiini korduvaid infusioone tehakse ainult eelmise ravikuuri toksilisele toimele viitavate sümptomite puudumisel, pöörates erilist tähelepanu vereanalüüsi normaliseerimisele ja düspeptiliste häirete kadumisele.

Neerufunktsiooni häirega patsientidel, kelle plasma kreatiniini tase ületab 5 mg/dl, vähendatakse ravimi annust.

Maksafunktsiooni häirega patsientidel, kelle seerumi bilirubiini tihedus on 1,2–3,0 mg/dl ja/või ASAT väärtus on kaks kuni neli korda üle normi ülempiiri, vähendatakse infusiooniannust tsükli kohta standardannusega võrreldes poole võrra; kui bilirubiini väärtus on suurem kui 3,0 mg/dl või ASAT väärtus on rohkem kui neli korda üle normi ülempiiri, peaks infusiooniannus tsükli kohta olema 1/4 standardannusest.

Patsientidel, kellel on anamneesis tsütostaatikumidega ravi suurtes annustes, samuti luuüdi kasvaja infiltratsiooni korral, on soovitatav annust vähendada või tsüklite vahelist ajavahemikku pikendada.

Eakate patsientide esialgse ravi ravimi annustamine toimub vastavalt üldistele standarditele.

Trombi tekke ja ravimi juhusliku sattumise lähedalasuvatesse kudedesse tõenäosust saab vähendada, süstides seda infusioonisüsteemi torusse lahuste - dekstroosi (5%) või füsioloogilise - tilguti infusiooni ajal. Protseduuri kestus sõltub Farmorubitsiini annusest, infundeeritud lahuse mahust ja kestab kolm minutit kuni 1/3 tundi.

Intravesikaalsed infusioonid. Mitteinvasiivsete põiekasvajate raviskeemide hulka kuulub Farmorubitsiini kaheksanädalane intravesikaalne infusioon. Selleks kasutatakse 50 mg viaale, mille sisu lahustatakse 25-50 ml soolalahuses. Kohaliku joobeseisundi sümptomid avalduvad keemilise tsüstiidina, mille tunnusteks on urineerimise puudumine, hilinemine või vastupidi sagedane ja rikkalik urineerimine, öine enurees või sagedane urineerimisvajadus öösel, millega võivad kaasneda valu, põletustunne ja muu ebamugavustunne häbememokkade kohal, mikroskoopiline või makroskoopiline hematuuria. Farmorubitsiini joobeseisundi sümptomite esinemine peaks motiveerima annuse vähendamist 30 mg-ni.

Kui neoplasmi pahaloomulisus on täpsustamata (in situ) ja patsient talub ravimit hästi, võib annust suurendada 80 mg-ni.

Kordumise vältimiseks manustatakse patsientidele, kellel on läbi viidud pindmise põiekasvaja transuretraalne eemaldamine, tavaliselt neli intravesikaalset infusiooni 50 mg epirubitsiini (üks kord nädalas), millele järgneb sarnane ravi igakuiselt ülejäänud aasta jooksul (kokku 11 ravi).

Ravim süstitakse põide kateetri abil. Enne protseduuri peaksite püüdma pool päeva mitte midagi juua, et vältida süstitud lahuse lahjendamist uriiniga. Vedelik jäetakse 60 minutiks sisse. Selle aja jooksul pöörab patsient perioodiliselt küljelt küljele, nii et lahus peseb ühtlaselt kõiki limaskesta piirkondi. Pärast protseduuri peaks patsient urineerima.

Sissejuhatus maksa peaarterisse. Selle meetodi eesmärk on tagada ravimi intensiivne toime otse vähi kasvaja kohas, vähendades samal ajal selle süsteemset toksilist toimet. Seda tüüpi infusiooni soovitatakse primaarse hepatotsellulaarse pahaloomulise kasvaja diagnoosimiseks. Selle protseduuri puhul on epirubitsiini annus tsükli kohta 60–90 mg patsiendi kehapinna ruutmeetri kohta, infusioonide vaheline intervall hoitakse kolmest nädalast kuni kolme kuuni. Võimalik on annus 40–60 mg ruutmeetri kohta, protseduure viiakse läbi iga nelja nädala tagant, et tagada ja samaaegselt vähendada üldist toksilist toimet.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Kasutamine Pharmorubicin raseduse ajal

Seda ravimit võib rasedale naisele välja kirjutada ainult elutähtsate näidustuste korral. Laboratoorsed loomkatsed näitavad selle teratogeenset toimet lootele. Selle patsientide kategooria uuringuid ei ole läbi viidud. Seetõttu, kui lapse kandmise perioodil on vaja välja kirjutada Farmorubitsiini kuur või kui ravi ajal avastatakse rasedus, tuleb naist teavitada loote arengule avalduvate negatiivsete tagajärgede võimalikkusest.

Fertiilses eas patsientidele tuleb tungivalt soovitada ravimi kasutamise ajal usaldusväärse rasestumisvastase vahendi kasutamist.

Farmubitsiinravi võib naistel põhjustada menstruatsiooni puudumist ja varajast menopausi.

Epirubitsiinvesinikkloriidi imendumise kohta rinnapiima ei ole uuringuid läbi viidud, kuid on teada, et selle seeria ravimid esinevad rinnapiimas. Seetõttu tuleb ravimi negatiivse mõju vältimiseks imikule rinnaga toitmine enne Farmarubitsiiniga ravi alustamist katkestada.

Selle ravimi kasutamine võib põhjustada kromosomaalsete defektide ilmnemist meeste reproduktiivrakkudes (spermatosoidides), seega peavad mehed ravi ajal kasutama usaldusväärset kaitset. Ja vajadusel annetama oma sperma säilitamiseks enne ravi algust, kuna Farmorubitsiinravi võib põhjustada pöördumatut viljatust.

Vastunäidustused

Üldine: Teadaolev allergia antratsükliinide ja antratseendioonide suhtes. Rasedus ja imetamine.

Intravenoossete infusioonide korral:

• leukotsüütide ja trombotsüütide taseme märkimisväärne langus veres (müelosupressioon);
• südame- ja neerukahjustuste ning funktsionaalsete häirete rasked vormid;
• südame rütmihäire;
• hiljutine müokardiinfarkt anamneesis;
• hiljutine ravikuur antratsükliini või antratseendiooni rühma kuuluvate ravimite suurte annustega.

Intravesikaalse infusiooni korral:

• neoplasmid, mis on kasvanud põie limaskestale;
• kuseteede nakkus- ja põletikulised haigused.

Kõrvalmõjud Pharmorubicin

Hematopoeesi häired: vererakkude kvantitatiivsete näitajate vähenemine - leukotsüüdid, trombotsüüdid, hemoglobiin, neutrofiilid (tavaliselt ajutine ja pöörduv, miinimum täheldatakse kümme või kaks nädalat pärast Farmarubitsiini manustamist; kolmanda nädala lõpuks normaliseerub näitaja).

Südamelihase toksilisuse ilmingud:

• äge (varajane) avaldub südame löögisageduse ja südamerütmi suurenemises, nende sümptomitega võivad kaasneda mittespetsiifilised muutused elektrokardiogrammis ST-segmendis ja T-laines, võib täheldada aeglast pulssi, Hisi kimbu blokaadi või atrioventrikulaarset blokaadi (need sümptomid ei ennusta tavaliselt kardiotoksilisuse hilinenud ja tõsisemate ilmingute teket, neil puudub kliiniline tähtsus ega viita ravikuuri katkestamisele);
• hilinenud või hilinenud avaldub süstoolse veremahu vähenemisena vasaku vatsakese kokkutõmbumise ajal; võimalik on perikardi või müokardi põletik; trombemboolia, sealhulgas kopsuarteri, mis võib põhjustada patsiendi surma; need nähud võivad ilmneda iseseisvalt või kaasneda südame paispuudulikkuse sümptomitega (õhupuudus, galoprütm, kopsu- või alajäsemete turse, südame ja maksa suurenemine, uriinierituse vähenemine, kõhu vesitõbi, eksudatiivne pleuriit) - Farmorubitsiini võtmise kõige raskem kõrvaltoime, mis piirab ravimi akumuleerumisdoosi vajalikku mahtu.

Seedehäired: isutus, igemepõletik, suu limaskesta hüperpigmentatsioon, iiveldus, oksendamine, koliit, kõhulahtisus, söögitoru põletik, kõhuvalu (lõikamine ja põletustunne), erosiooniline gastropaatia, gastroduodenaalne verejooks.

Maksaanalüüsid: suurenenud ALAT ja ASAT tase, samuti bilirubiini kontsentratsioon.

Kuseteede häired: esimesel kahel päeval pärast ravimi manustamist on täheldatud punast uriini; liigne kusihape uriinis.

Silmad: silma väliskesta ja/või sarvkesta põletik.

Endokriinsed häired: kuumahood, menstruatsiooni puudumine, mis tavaliselt taastub pärast ravi lõppu, kuid on olemas varajase menopausi oht; ejakulaadi mahu vähenemine, sperma puudumine selles (mõnikord võivad need näitajad taastuda üsna pika aja möödudes pärast ravikuuri).

Nahk: juuste väljalangemine, urtikaaria, sügelus, hüpereemia, naha suurenenud pigmentatsioon, ülitundlikkus ultraviolettkiirguse suhtes, fotoallergia.

Üldine: nõrkus, väsimus, asteeniline seisund, palavik, febriilne seisund, äge lümfotsütaarne või müeloidne leukeemia, anafülaksia.

Kohalikud toimed: veenisoone ääres, kuhu lahus manustati, võib täheldada erüteemilise lööbe riba; aja jooksul võib samas soones tekkida põletik, sklerootilised muutused või trombid (eriti pärast korduvat infusiooni). Kui farmorubitsiin siseneb venoosse verevoolu kaudu nahale, on suur tõenäosus kahjustatud kudede lokaalseks reaktsiooniks kuni nekrootiliste muutusteni.

Ravimi arterisse viimine on täis negatiivseid tagajärgi üldise joobeseisundi ja lisaks seedetrakti (mao ja kaksteistsõrmiksoole) limaskestade haavandumise näol, hüpoteetiliselt maoarterisse tagasivoolu ja/või sapijuhade skleroseeriva põletiku tagajärjel, mis avaldub nende striktuuridena.

[ 10 ]

Üleannustamine

Rasked müelosupressiivsed sümptomid, peamiselt leukotsüütide ja trombotsüütide kvantitatiivsete näitajate tugev langus; põletikulised erosioonikahjustused kogu seedetraktis suuõõnest soolteni; müokardile avalduva toksilise toime ägedad ilmingud.

Terapeutilised meetmed on kooskõlastatud ilmnenud sümptomitega (Farmorubitsiini vastumürk ei ole teada).

[ 14 ]

Koostoimed teiste ravimitega

Kombinatsioon teiste rakkude proliferatsiooni pärssivate ravimitega võimendab nende vastastikust toimet ja suurendab ravimimürgitust, eriti seoses müelosupressiooni ja mukosiidi avaldumisega.

Kombinatsioon südamelihasele toksiliste ravimitega, samuti kaltsiumikanali blokaatoritega, nõuab südamefunktsiooni hoolikat jälgimist kogu ravikuuri vältel.

Seda ei soovitata samaaegselt tsimetidiiniga kasutada, kuna see kombinatsioon vähendab Farmorubitsiini eritumise kiirust organismist.

Seda ravimit ei tohi segada teiste ravimite ega aluseliste lahustega (toimeaine hüdrolüüsi vältimiseks).

[ 15 ]

Ladustamistingimused

Ei vaja eritingimusi säilitamiseks. Valmistatud lahust hoitakse jahedas (4–10 ℃) ja pimedas kohas mitte kauem kui kaks päeva või toatemperatuuril mitte rohkem kui üks päev.

[ 16 ]

Säilitusaeg

Kõlblikkusaeg on märgitud pakendile (mitte rohkem kui 4 aastat).

[ 17 ]