Galaktoseemia põhjused ja patogenees

I tüüpi galaktoseemia

Autosoom-retsessiivne häire, mis on seotud mutatsioonidega galaktoos-1-fosfaaturidüültransferaasi (GALT) geenis. GALT geen on kaardistatud 9p13-sse. Praeguseks on kirjeldatud üle 180 erineva mutatsiooni, enamasti missense-mutatsioonid. Kõige levinumad on Q188R ja K285N mutatsioonid, mis kokku moodustavad üle 70% kõigist mutantsetest alleelidest Euroopa populatsioonides ja põhjustavad galaktoseemia klassikalise vormi teket. GALT geenis on kirjeldatud ka suurt hulka nii intronisiseseid kui ka eksonisiseseid nukleotiidide asendusi, mille esinemine üksi või erinevates kombinatsioonides mutantsete alleelidega võib mõjutada ensüümi jääkaktiivsust. Üks enim uuritud intrageenseid asendusi on N314D mutatsioon, nn Duarte variant. N314D esinemine üksi, isegi homosügootse seisundi korral, ei vii tavaliselt haiguse arenguni, kuid see muudab ensüümi aktiivsuse taset. N314D/normaalne alleel ja N314D/Q188R kombinatsioonid põhjustavad vastavalt 75 ja 25% normaalsest ensüümiaktiivsusest. N314D alleeli esinemissagedus tervete inimeste seas erinevates populatsioonides on kirjanduse andmetel 6–8%.

II tüüpi galaktoseemia

Haigus pärandub autosomaalselt retsessiivselt. Enamikul patsientidest on kirjeldatud GK1 geeni mutatsioone, mis on kaardistatud 17q24-le, sealhulgas mustlastel leitud P28T mutatsiooni.

III tüüpi galaktoseemia

Haigus pärandub autosomaalselt retsessiivselt. UDP-galaktoos-4-epimeraasi (GALE) geen on kaardistatud 1p36 kromosoomi. On kirjeldatud mitmeid mutatsioone, sealhulgas V94M mutatsiooni, mis on seotud haiguse raske vormiga.

Galaktoseemia patogenees

I tüüpi galaktoseemia

Galaktoos-1-fosfaaturidüültransferaas koos teiste galaktoosi metabolismis osalevate ensüümidega - galaktokinaasi ja galaktoepimeraasiga - muundab piimasuhkru osaks oleva galaktoosi glükoosiks. Galaktoos-1-fosfaaturidüültransferaasi defitsiidi tagajärjeks on galaktoosi ja galaktoos-1-fosfaadi kuhjumine. Need ained avaldavad toksilist mõju paljude kudede - aju, maksa, neerude ja soolte - ainevahetusele. Üks toksilisussündroomi ilminguid on leukotsüütide bakteritsiidse aktiivsuse pärssimine, mis aitab kaasa sepsise tekkele. Hüperkloreemiline atsidoos võib olla põhjustatud nii neerutuubulite düsfunktsiooniga kaasnevast joobeseisundist kui ka sekundaarselt krooniliste seedetrakti häirete tõttu.

Galaktitool ja galaktoos-1-fosfaadiga akumuleeruvad kudedes. Katarakti teke galaktoos-1-fosfaaturidüültransferaasi puudulikkuse korral on tingitud galaktitooli akumuleerumisest. Galaktoosivaba dieedi ebapiisav efektiivsus I tüüpi galaktoseemia korral on seletatav patsientide enesemürgistuse mehhanismiga, sealhulgas galaktoosi (glükoosist) pideva biosünteesiga, mis on tingitud galaktoos-1-fosfaadi moodustumisest uridiindifosfogalaktoosist. Uridiindifosfogalaktoosi kontsentratsiooni vähenemine häirib galaktosiidide sünteesi; see võib olla neuroloogiliste häirete põhjuseks.

II tüüpi galaktoseemia

Kui ensüüm on puudulik, on galaktoosi fosforüülimise etapp häiritud. Katarakt tekib galaktootitooli kogunemise tagajärjel läätses, mis häirib selle kiudude struktuuri ja viib valkude denatureerumiseni.

III tüüpi galaktoseemia

UDP-galaktoos-4-epimeraas koos teiste ensüümidega - galaktookinaas ja galaktoos-1-fosfaaturidüültransferaas - muundab piimasuhkru osaks oleva galaktoosi glükoosiks. See ensüüm on bifunktsionaalne ja osaleb ka UDP-N-atsetüülgalaktosamiini ja UDP-N-atsetüülglükosamiini - polüsahhariidide ja galaktolipiidide oluliste komponentide - vastastikuses muundamisel. Ensüümi puudulikkus viib UDP-galaktoosi ja galaktoos-1-fosfaadi akumuleerumiseni. Süsteemse UDP-galaktoos-4-epimeraasi puudulikkuse patogenees on sarnane I tüüpi galaktoseemiaga, kuid toksilisuse nähtus on vähem väljendunud.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]