
Kõik iLive'i sisu vaadatakse meditsiiniliselt läbi või seda kontrollitakse, et tagada võimalikult suur faktiline täpsus.
Meil on ranged allhanke juhised ja link ainult mainekate meediakanalite, akadeemiliste teadusasutuste ja võimaluse korral meditsiiniliselt vastastikuste eksperthinnangutega. Pange tähele, et sulgudes ([1], [2] jne) olevad numbrid on nende uuringute linkideks.
Kui tunnete, et mõni meie sisu on ebatäpne, aegunud või muul viisil küsitav, valige see ja vajutage Ctrl + Enter.
Statiinid vs. metastaasid: Atorvastatiin aeglustab mesenhümaalset kopsuvähki
Viimati vaadatud: 18.08.2025

Levinud südameravim atorvastatiin võib olla kasulik ka onkoloogias. Ajakirjas Scientific Reports avaldatud uuring näitas, et ravim pärsib selektiivselt mesenhümaalsete tunnustega mitteväikerakulise kopsuvähi (NSCLC) rakkude kasvu, migratsiooni ja invasiooni. Mehhanism seisneb Hippo raja peamiste koaktivaatorite YAP/TAZ tuumaaktiivsuse blokeerimises GGPP metaboliidi ammendumise kaudu mevalonaadi rajas. Sellel toimel pole peaaegu mingit mõju epiteelirakkudele – statiinide suhtes tundlikkuse määrab fenotüüp.
Uuringu taust
Mitteväikerakuline kopsuvähk (NSCLC) on endiselt üks peamisi vähi suremuse põhjuseid ning paljudes molekulaarsetes alatüüpides on edusammud endiselt tagasihoidlikud. Eriti „kangekaelne“ on variant, millel on väljendunud mesenhümaalsed tunnused (EMT-kõrge): sellised kasvajad metastaseeruvad kiiremini, reageerivad halvemini standardsele keemia- ja immunoteraapiale ning on pärast sihipärast ravi altid ravimresistentsusele. Bioloogiliselt on see agressiivne fenotüüp sageli seotud YAP/TAZ koaktivaatorite (Hippo rada) suurenenud aktiivsusega, mis hõlmab kasvajarakkude migratsiooni, invasiooni ja ellujäämise programme.
Hippo-YAP/TAZ rada on tundlik mehaaniliste signaalide ja tsütoskeleti oleku suhtes, mis omakorda "toitub" mevalonaadi raja produktidest - isoprenoididest (nt GGPP), mis on vajalikud väikeste GTPaaside (Rho/Rac) prenüleerimiseks. Prenüleerimise hääbumisel väheneb Rho signaaliülekande aktiivsus ja YAP/TAZ siseneb tuuma vähem, käivitades nõrgalt oma sihtmärke. See muudab mevalonaadi raja atraktiivseks "kaudseks" rünnakupunktiks YAP/TAZ-sõltuvatele kasvajatele.
Statiine, HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid, on kardioloogias juba pikka aega ohutult kasutatud ning prekliinilistes mudelites on näidatud võimet vähendada GGPP varu ja häirida samu prenüleeritavaid lümfisõlmi, mõjutades vähirakkude migratsiooni ja proliferatsiooni. Kuid kliinilised tähelepanekud statiinide "vähivastase" toime kohta on vastuolulised, tõenäoliselt kasvajate bioloogilise heterogeensuse tõttu: kui tundlikkust määrab tõepoolest fenotüüp (EMT) ja sõltuvus YAP/TAZ-ist, siis "keskmised" analüüsid hägustavad signaali.
Seega on käesoleva töö loogika järgmine: mitte testida statiine „üldiselt mitteväikerakk-kopsuvähi korral“, vaid keskenduda mesenhümaalse alatüübile, kus YAP/TAZ mängib juhtivat rolli. Kui selliste kasvajate puhul on võimalik näidata, et statiin pärsib selektiivselt YAP/TAZ tuumaaktiivsust ja pärsib invasiivsust, avab see akna odava ja hästi uuritud ravimiklassi ümberpositsioneerimiseks adjuvandina – koos patsientide biomarkerite valikuga (EMT signatuur, YAP/TAZ sihtmärgid) ja ratsionaalsete kombinatsioonidega praeguste ravistandarditega.
Mida teadlased tegid?
- Atorvastatiini toimet võrreldi mitmetes mitteväikerakk-kopsuvähi rakuliinides, millel olid erinevad epiteeli-mesenhümaalse ülemineku (EMT) tunnused, alates "epiteliaalsest" kuni "mesenhümaalseni".
- Mõõdeti elujõulisust, migratsiooni, invasiooni, samuti YAP/TAZ lokaliseerimist (tuum/tsütoplasma) ja nende sihtgeenide ekspressiooni.
- Lisaks lülitati YAP ja TAZ siRNA välja, et testida, kui olulised on koaktivaatorid ise proliferatsiooni jaoks.
- Metastaasivastast toimet testiti in vivo kanaembrüotes (CAM-mudel) ja ksenotransplantatsioonimudelites hiirtel.
„Mesenhümaalses“ ahelas loksus kõik paika. Atorvastatiin vähendas usaldusväärselt mesenhümaalsete rakkude proliferatsiooni, migratsiooni ja invasiooni (vimentin↑, E-kadheriin membraanist puudub), samas kui epiteelirakud reageerisid nõrgalt. Paralleelselt lahkusid tundlikes rakkudes YAP/TAZ tuumast, nende sihtgeenid „kadusid“ (näiteks SLC2A1/GLUT1, ANKRD1) ja YAP+TAZ kahekordne vaigistamine pärssis kasvu kõigis testitud liinides – see tähendab, et rada on oluline kõigile, kuid statiin lülitab selle mesenhümaalses alatüübis tõhusamalt välja.
Lühidalt mehhanismist
- Statiinid inhibeerivad HMG-CoA reduktaasi → GGPP süntees, mis on väikeste GTPaaside "kinnituspunkt", väheneb.
- Ilma GGPP-ta toimib Rho signaalimine, mis tavaliselt suunab YAP/TAZ-i tuuma, vähem hästi.
- Järeldus: fosforüülitud YAP/TAZ jäävad tsütoplasmasse ega lülita sisse kasvu-/liikumis-/apoptoosi resistentsusgeene.
Peamised järeldused
- Fenotüübi selektiivsus: "mesenhümaalsed" mitteväikerakk-kopsuvähid on atorvastatiini suhtes oluliselt tundlikumad kui "epiteliaalsed" mitteväikerakk-kopsuvähid.
- YAP/TAZ on nõrk koht: nende kombineeritud supressioon siRNA poolt pärsib kõigi liinide kasvu; atorvastatiin vähendab spetsiifiliselt YAP/TAZ tuuma lokaliseerumist ja aktiivsust mesenhümaalsetes rakkudes tugevamalt.
- Metastaasivastane signaal in vivo: CAM-mudelis vähendas statiin rakkude külvi embrüonaalsetes kopsudes; hiire ksenotransplantaadis oli trend, kuid mudel ei olnud ideaalne - autorid rõhutavad ortotoopilise testimise vajadust.
- Heterogeensus isegi „mesenhümaalsete” liinide seas: üks liinidest (RERF-LC-MS) reageeris nõrgemini – tõenäoliselt väiksema YAP/TAZ-ist sõltuvuse tõttu.
Miks see oluline on?
Mitteväikerakk-kopsuvähk (NSCLC), millel on väljendunud epiteliaalne mesenhümaalne kartsinoom (EMT), on agressiivsem alatüüp, mis on altid metastaasidele ja raviresistentsusele. Töö vihjab statiinide ümberpositsioneerimisele adjuvandina selles rühmas – näiteks EGFR inhibiitorite kõrval, kus YAP aktiivsus on seotud ravimiresistentsusega. Samal ajal ei vaja kõik patsiendid statiini "vähi raviks": biomarkeri valik on kriitilise tähtsusega – YAP/TAZ signatuur ja EMT fenotüüp.
Kuidas see võib praktikat mõjutada
- Keda otsida: patsiendid, kellel on NSCLC/YAP-TAZ-high/EMT-high (vimentin↑, E-kadheriin↓; YAP/TAZ sihttranskriptoomi paneelid).
- Kasutamine: kombinatsioonis põhiraviga (sihtmärgid, keemiaravi, IT) – invasiivsuse/migratsiooni pärssimiseks ja ravivastuse parandamiseks.
- Mida jälgida: YAP/TAZ sihtmärkide ekspressioon ja EMT markerite dünaamika statiinide lisamise taustal.
Aga hoiame oma pead külmana
- See on pre- ja varajane in vivo bioloogia: rakumudelid, CAM, ksenotransplantaadid, ilma täieliku ortotoopilise kinnituseta ja kliiniliste tulemusteta.
- Tundlikkus sõltub fenotüübist; universaalset „kõikidele mitteväikerakk-kopsuvähkidele” avalduvat efekti ei tohiks oodata.
- Onkoloogiliste statiinide kasutamise annustamine/farmakokineetika, ravimite koostoimed ja müopaatia risk nõuavad hoolikat kliinilist disaini.
Kontekst kahes lauses
YAP/TAZ on paljude kasvajate, sealhulgas mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC) pahaloomulise käitumise üks peamisi põhjustajaid; selle aktiivsus on suurenenud spetsiifiliselt mesenhümaalsetes alatüüpides. On loogiline, et seal, kus YAP/TAZ on kõige valjem, tekitab mevalonaadi raja pärssimine tugevama kasvajavastase efekti – ja just seda see töö näitabki.
Kokkuvõte
Atorvastatiinil on veenvad mehhanistlikud argumendid mesenhümaalse mitteväikerakk-kopsuvähi vastu: YAP/TAZi kaudu mitte ainult ei aeglusta see rakkude kasvu, vaid häirib ka rakkude liikuvust ja invasiooni. Nüüd on aeg ortotoopiliste mudelite ja pragmaatiliste kliiniliste uuringute jaoks, kasutades biomarkerite valikut, et mõista, keda ja millistes tingimustes see adjuvantstrateegia tegelikult aitab.
Allikas: Ishikawa T. jt. Atorvastatiinil on vähivastane toime, pärssides YAP/TAZ aktiivsust mesenhümaalse tüübi mitteväikerakk-kopsuvähi korral. Scientific Reports 15:30167 (avaldatud 18. augustil 2025). https://doi.org/10.1038/s41598-025-15624-2