Geneetiline sõelumine

Geneetilisi teste võidakse kasutada juhul, kui on oht, et perekonnas esineb teatud geneetiline häire. Selline testimine on vastuvõetav ainult siis, kui häire geneetiline pärilikkuse muster on hästi teada, efektiivne ravi on võimalik ning kasutatakse usaldusväärseid, kehtivaid, ülitundlikke, spetsiifilisi ja ohutuid testimismeetodeid. Levimus antud põlvkonnas peab olema piisavalt kõrge, et õigustada testimisega seotud pingutust.

Geneetilise testimise eesmärk võib olla tuvastada heterosügoote, kes kannavad retsessiivse häire geeni, kuid kellel see geen ei avaldu (nt Tay-Sachsi tõbi aškenazi juutidel, sirprakuline aneemia mustanahalistel, talasseemia mitmetes etnilistes rühmades). Kui heterosügootsel paaril on ka heterosügoot, on paaril oht saada haige laps.

Testimine võib olla vajalik enne sümptomite ilmnemist, kui perekonnas on esinenud olulist pärilikku haigust, mis avaldub hilisemas elus (nt Huntingtoni tõbi, rinnavähk). Testimine määrab kindlaks haiguse tekkimise riski, et inimene saaks hiljem võtta ennetavaid meetmeid. Kui test näitab, et inimene on haiguse kandja, saab ta teha ka otsuseid järglaste saamise kohta.

Sünnieelne testimine võib hõlmata ka amniotsenteesi, koorionivilla proovide võtmist, nabaväädivere testimist, ema vere testimist, ema seerumi testimist või loote kinnijäämist. Sünnieelse testimise levinumad põhjused on ema vanus (üle 35); perekonnas esinev häire, mida saab diagnoosida sünnieelse testimisega; ebanormaalsed ema seerumi testid; ja teatud sümptomid, mis esinevad raseduse ajal.

Vastsündinute skriining võimaldab kasutada fenüülpüruuvhappe oligofreenia, galaktoosdiabeedi ja hüpotüreoidismi profülaktikat (spetsiaalne dieet või asendusravi).

Perekonna genealoogia loomine. Geneetilises nõustamises kasutatakse laialdaselt perekonna genealoogia (sugupuu) loomist. Sellisel juhul kasutatakse pereliikmete tähistamiseks ja nende tervise kohta vajaliku teabe andmiseks tavapäraseid sümboleid. Mõnedel identse fenotüübiga perekondlikel häiretel on mitu pärimismudelit.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Mitokondriaalse DNA kõrvalekalded

Mitokondril on ainulaadne ümarkromosoom, mis kannab teavet 13 valgu, mitmesuguste RNA-de ja mitmete regulatiivsete ensüümide kohta. Kuid enam kui 90% mitokondriaalsete valkude kohta sisaldub teave tuumageenides. Iga rakk sisaldab oma tsütoplasmas mitusada mitokondrit.

Mitokondriaalsed häired võivad tuleneda mitokondriaalsetest anomaaliatest või tuuma-DNA anomaaliatest (nt häired, duplikatsioonid, mutatsioonid). Suure energiaga koed (nt lihased, süda, aju) on mitokondriaalsete anomaaliate tõttu eriti ohustatud düsfunktsioonist. Erinevat tüüpi kudede düsfunktsioonid korreleeruvad spetsiifiliste mitokondriaalse DNA anomaaliatega.

Mitokondriaalseid kõrvalekaldeid esineb paljudes levinud haigustes, näiteks mõnedes Parkinsoni tõve vormides (mis võivad põhjustada laialt levinud mitokondriaalseid deletsioonmutatsioone basaalganglionide rakkudes) ja paljudes teistes lihashaiguste tüüpides.

Mitokondriaalse DNA kõrvalekalded on määratud emapoolse pärandumisega. Kogu mitokondrid päranduvad munaraku tsütoplasmast, seega on kõigil haigestunud ema järglastel oht häire pärida, kuid haigestunud isalt häire pärimise oht puudub. Kliiniliste ilmingute mitmekesisus on reegel, mida saab osaliselt seletada pärilike mutatsioonide ja rakkude ja kudede normaalse mitokondriaalse genoomi (heteroplasma) kombinatsioonide varieeruvusega.

Mitokondriaalsed häired

Rikkumine	Kirjeldus
Krooniline progresseeruv väline oftalmopleegia	Ekstraokulaarsete lihaste progresseeruv halvatus, millele eelneb tavaliselt kahepoolne, sümmeetriline, progresseeruv rippumine, mis algab kuid või aastaid enne halvatust
Kearns-Sayre'i sündroom	Kroonilise progresseeruva välise oftalmopleegia multisüsteemne variant, mis põhjustab ka südameblokaadi, võrkkesta pigmendi degeneratsiooni ja kesknärvisüsteemi degeneratsiooni
Leberi pärilik optiline neuropaatia	Vahelduv, kuid sageli laastav kahepoolne nägemiskaotus, mis tekib kõige sagedamini noorukieas mitokondriaalse DNA ühe punktmutatsiooni tõttu
Murphi sündroom	Müoklooniline krambihoog, karedad punased kiud, dementsus, ataksia ja müopaatia
Melassi sündroom	Mitokondriaalne entsefalomüopaatia, laktatsidoos ja insuldilaadsed atakid
Pearsoni sündroom	Sideroblastiline aneemia, pankrease puudulikkus ja progresseeruv maksahaigus, mis algab esimestel elukuudel ja lõpeb sageli lapse surmaga

Üksiku geeni defektid

Geneetilised häired, mis on põhjustatud ainult ühe geeni defektist ("Mendeli häired"), on seni kõige lihtsamini analüüsitavad ja põhjalikumalt uuritud. Teadus on kirjeldanud paljusid selliseid spetsiifilisi häireid. Ühe geeni defektid võivad olla autosomaalsed või X-seotud, dominantsed või retsessiivsed.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Autosomaalselt dominantne tunnus

Autosomaalselt dominantse tunnuse avaldumiseks on vaja ainult ühte geeni autosomaalset alleeli; see tähendab, et mõjutatud on nii ebanormaalse geeni heterosügoot kui ka homosügoot.

Üldiselt kehtivad siin järgmised reeglid:

• Haigel inimesel on haige vanem.
• Heterosügootsel haigestunud vanemal ja tervel vanemal on keskmiselt sama palju haigestunud ja terveid lapsi, mis tähendab, et haiguse tekkerisk on kummagi lapse puhul 50%.
• Haige vanema terved lapsed ei anna seda tunnust oma järglastele edasi.
• Meestel ja naistel on haiguse tekke risk võrdne.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Autosomaalselt retsessiivne tunnus

Autosomaalselt retsessiivne tunnus nõuab ebanormaalse alleeli kahe koopia ekspresseerimist. Mõnes põlvkonnas on heterosügootide (kandjate) osakaal kõrge initsiaatoriefekti tõttu (st rühma lõid mitu inimest, kellest üks oli kandja) või seetõttu, et kandjatel on selektiivne eelis (nt sirprakulise aneemia heterosügootsus kaitseb malaaria eest).

Üldiselt kehtivad pärimise korral järgmised reeglid:

• Kui tervetel vanematel on haige laps, on mõlemad vanemad heterosügootsed ja keskmiselt on iga neljas nende laps haige, iga teine on heterosügootne ja iga neljas on terve.
• Kõik haigestunud vanema ja genotüübilt normaalse indiviidi lapsed on fenotüübiliselt normaalsed heterosügoodid.
• Keskmiselt on haige inimese ja ühe heterosügootse kandja lastest nakatunud 1/2, heterosügootsed on 1/3.
• Kõik kahe haige vanema lapsed jäävad haigeks.
• Mehed ja naised on võrdselt nakatumise ohus.
• Heterosügootsed kandjad on fenotüübiliselt normaalsed, kuid kannavad ka tunnust. Kui tunnuse põhjustab defekt konkreetses valkus (näiteks ensüümis), on heterosügootsel inimesel seda valku tavaliselt piiratud koguses. Kui häire on teada, saab molekulaargeneetiliste meetoditega tuvastada heterosügootseid, fenotüübiliselt normaalseid isikuid.

Sugulased pärivad suurema tõenäosusega sama mutantse alleeli, mistõttu lähisugulaste abielud (veresugulusabielud) suurendavad haigete laste saamise tõenäosust. Vanema ja lapse või venna ja õe paaris suureneb haige lapse saamise risk 50% samade geenide esinemise tõttu.

[ 13 ], [ 14 ]

X-seotud dominantne

X-kromosoomiga seotud dominantsed tunnused esinevad X-kromosoomis. Enamik neist on väga haruldased. Mehed on tavaliselt raskemini mõjutatud, kuid ka naised, kellel on ainult üks ebanormaalne alleel, on mõjutatud, kuid vähem raskelt.

Üldiselt kehtivad pärimise korral järgmised reeglid:

• Haige mees annab selle tunnuse edasi kõigile oma tütardele, aga mitte poegadele; kui haige mees aga abiellub haige naisega, võib neil olla haige poeg.
• Mõjutatud heterosügootsed naised annavad tunnuse edasi pooltele oma lastele, olenemata soost.
• Haigestunud homosügootsed naised annavad selle tunnuse edasi kõigile oma lastele.
• Kaks korda rohkem haigeid naisi kui mehi kannab seda tunnust, välja arvatud juhul, kui see on põhjustanud meestel surma.

X-kromosoomiga seotud dominantset pärandumist võib olla molekulaarsete testideta raske autosomaalselt dominantsest pärandumisest eristada. See nõuab mahukaid sugupuid, pöörates erilist tähelepanu mõjutatud vanemate lastele, kuna tunnuse edasikandumine mehelt mehele välistab X-kromosoomiga seotud seose (mehed annavad oma poegadele edasi ainult Y-kromosoomid). Mõned X-kromosoomiga seotud dominantsed häired põhjustavad meestel suremust.

X-seotud retsessiivne geen

X-kromosoomiga seotud retsessiivsed tunnused kanduvad X-kromosoomis.

Üldiselt kehtivad pärimise korral järgmised reeglid:

• Peaaegu kõik patsiendid on mehed.
• Heterosügootsed naised on tavaliselt fenotüübilt normaalsed, kuid kandjatena võivad nad anomaalia oma lastele edasi anda (siiski võib see tunnus esindada uut mutatsiooni mehe kehas).
• Haige mees ei anna seda omadust kunagi oma poegadele edasi.
• Kõik haige mehe tütred on selle tunnuse kandjad.
• Naiskandja annab kuradi edasi pooltele oma poegadest.
• Tunnus ei kandu edasi kandja ema tütardele (välja arvatud juhul, kui nad on pärinud tunnuse – näiteks värvipimeduse – oma isalt), kuid pooled neist on kandjad.

Tunnuse avaldumiseks peab haigestunud naine tavaliselt olema mõlema X-kromosoomi ebanormaalse geeni omanik (homosügootne), st tal peab olema haigestunud isa ja ema, kellel on mutatsioon kas heterosügootsel või homosügootsel viisil.

Mõnikord ekspresseerub geen mingil määral naistel, kes on X-kromosoomiga seotud mutatsioonide suhtes heterosügootsed, kuid sellised naised on harva nii tõsiselt mõjutatud kui mehed, kellel on ainult üks geenipaar (hemizügootsed). Heterosügootsed naised võivad haigestuda, kui esineb struktuuriline kromosomaalne ümberkorraldus (nt X-autosoomi translokatsioon, puuduv või hävinud X-kromosoom) või kaldus X-kromosoomi inaktivatsioon. Viimane toimub arengu alguses ja hõlmab tavaliselt isalt või emalt päritud X-kromosoomi juhuslikku, kuid tasakaalustatud inaktivatsiooni. Mõnikord toimub aga suurem osa inaktivatsioonist ühelt vanemalt päritud X-kromosoomis; seda nähtust nimetatakse kaldus X-inaktivatsiooniks.

Kaasdominantsus

Kodominantse pärandumise korral erineb heterosügootide fenotüüp mõlema homosügootide fenotüübist. Igal alleelil geneetilises lookuses on tavaliselt erinev mõju. Näiteks kodominantset pärandumist tuntakse ära veregrupi antigeenides (nt AB, MN), leukotsüütide antigeenides (nt DR4, DR3), erineva elektroforeetilise liikuvusega seerumivalkudes (nt albumiin, taktiilne globuliin) ja ensümaatilistes protsessides (nt paraoksonaas).

[ 15 ], [ 16 ]

Mitmefaktoriline pärandumine

Paljud tunnused (näiteks pikkus) on jaotatud paraboolse kõvera järgi (normaaljaotusena); see jaotus on kooskõlas tunnuse polügeense definitsiooniga. Iga tunnus lisandub või väheneb tunnuse väärtuste vahel, sõltumata teistest geenidest. Selles jaotuses on väga vähesed inimesed äärmustes ja enamik keskel, kuna inimesed ei päri mitut tegurit, mis kõik toimivad samas suunas. Normaaljaotusele aitavad kaasa mitmesugused keskkonnategurid, mis kiirendavad või aeglustavad lõpptulemust.

Paljud suhteliselt levinud kaasasündinud häired ja perekondlikud haigused on multifaktoriaalse pärilikkuse tagajärg. Haigestunud inimesel on häire geneetiliste ja keskkonnategurite summa. Tunnuse tekkimise risk on oluliselt suurem esimese astme sugulastel (kellel on 50% haigestunud inimese geenidest) kui kaugematel sugulastel, kes pärivad tõenäoliselt vaid mõned ebanormaalsed geenid.

Levinud häirete hulka, mida põhjustavad mitmed tegurid, kuuluvad hüpertensioon, ateroskleroos, diabeet, vähk, seljaajuhaigused ja artriit. Diagnoosida saab paljusid spetsiifilisi geene. Geneetilised eelsoodumuse tegurid, sealhulgas perekonna ajalugu, biokeemilised ja molekulaarsed parameetrid, aitavad tuvastada haiguse tekkeriskiga inimesi, et saaks võtta ennetavaid meetmeid.

Ebatavaline pärimine

Mosaicism. Mosaicism on kahe või enama rakuliini esinemine, mis erinevad genotüübi või fenotüübi poolest, kuid pärinevad samast sügootist. Mutatsiooni tõenäosus on iga suure hulkrakulise organismi rakkude jagunemise ajal suur. Iga kord, kui rakk jaguneb, toimub genoomis hinnanguliselt neli või viis muutust. Seega on igal suurel hulkrakulisel organismil rakkude subkloonid, millel on veidi erinev geneetiline koostis. Need somaatilised mutatsioonid – mutatsioonid, mis tekivad mitootilise raku jagunemise ajal – ei pruugi põhjustada selgelt määratletud tunnust ega haigust, kuid neid saab liigitada häireteks, mis põhjustavad laikulisi muutusi. Näiteks McCune-Albrighti sündroom põhjustab laikulisi düsplastilisi muutusi luudes, endokriinsete näärmete kõrvalekaldeid, laikulisi pigmentatsioonimuutusi ja väga harva südame- või maksahäireid. Kui selline mutatsioon esineks kõigis rakkudes, põhjustaks see enneaegset surma, kuid mosaiigid (kimäärid) jäävad ellu, sest normaalsed koed toetavad ebanormaalseid kudesid. Mõnikord näib ühe geenihäirega vanemal olevat haiguse kerge vorm, kuid tegelikult on ta mosaiik. Järglased võivad olla raskemalt mõjutatud, kui nad pärivad embrüonaalse raku, millel on alleeli mutatsioon, ja seetõttu on neil igas rakus kõrvalekalle. Kromosomaalne mosaiik esineb mõnedel embrüotel ja seda saab platsentast tuvastada koorionivilla proovide võtmise teel. Enamik kromosomaalsete kõrvalekalletega embrüoid ja looteid katkeb spontaanselt. Normaalsete rakkude olemasolu arengu alguses võib aga toetada mõningaid kromosomaalseid kõrvalekaldeid, võimaldades lapsel elusalt sündida.

Genoomne imprinting. Genoomne imprinting on geneetilise materjali diferentsiaalne ekspressioon sõltuvalt sellest, kas see on päritud emalt või isalt. Ekspressiooni erinevus tuleneb geeni diferentsiaalsest aktivatsioonist. Genoomne imprinting sõltub koest ja arenguetapist. Alleeli bialleelne ehk kaheparentaalne ekspressioon võib esineda mõnes koes, kusjuures ühelt vanemalt päritud alleeli ekspressioon toimub teistes kudedes. Sõltuvalt sellest, kas geneetiline ekspressioon on päritud emalt või isalt, võib tekkida uus sündroom, kui geen on genoomselt imprintitud. Erilist tähelepanu tuleks genoomsele imprintingule pöörata juhul, kui häired või haigused on edasi antud põlvest põlve.

Üheparentaalne disoomia. Üheparentaalne disoomia tekib siis, kui paari kaks kromosoomi päritavad ainult ühelt vanemalt. See on äärmiselt haruldane ja arvatakse olevat tingitud trisoomia põgenemisest. See tähendab, et sügootil oli algselt kolm kromosoomi, kuid üks kadus, mille tulemuseks on kõnealune disoomia kolmandikul juhtudest. Imprintinguefektid võivad tekkida seetõttu, et teise vanema kohta puudub teave. Samuti, kui samast kromosoomist on koopiaid (isodisoomia), mis sisaldavad autosomaalselt retsessiivse häire ebanormaalset alleeli, on haigestunud inimestel oht häire omandada, isegi kui ainult üks vanem seda kannab.

Tripleti (trinukleotiidi) korduse häired. Nukleotiidtriplet esineb sageli ja mõnikord on sellel palju kordusi. Juhtub, et tripletide arv geenis suureneb põlvest põlve (normaalsel geenil on suhteliselt vähe tripleti kordusi). Kui geen kandub edasi ühelt põlvkonnalt teisele või mõnikord organismis rakkude jagunemise tagajärjel, võib tripleti kordus kasvada ja suureneda, takistades geeni normaalset toimimist. Seda suurenemist saab tuvastada molekulaarsete testide abil, seda tüüpi geneetiline muutus ei ole levinud, kuid esineb mõnede häirete korral (nt düstroofne müotoonia, fragiilne X-kromosoomi vaimne alaareng), eriti kesknärvisüsteemi haaravate häirete korral (nt Huntingtoni tõbi).

Ootusärevus. Ootusärevus tekib siis, kui haigusel on varajane algusfaas ja see on igas järgnevas põlvkonnas selgemini väljendunud. Ootusärevus võib tekkida siis, kui vanem on mosaiikne (kimäär) ja lapsel on täielik mutatsioon kõigis rakkudes. See võib avalduda ka kolmikute korduva laienemisena, kui korduste arv ja seega fenotüübi kahjustuse raskusaste suureneb iga järgneva järglasega.