Kaltsiumi sisalduse suurenemise põhjused veres (hüperkaltseemia)

Tänapäeval on palju haigusi ja seisundeid, mis on seotud kõrgenenud vere kaltsiumitasemega. See on eriti tõsi, kuna rutiinselt kasutatav populatsiooni sõeluuringu test on kogu- või ioniseeritud kaltsiumi määramine vereseerumis.

Hüperkaltseemia ehk kaltsiumisisalduse suurenemine veres on seisund, mille korral kogu plasma kaltsiumi kontsentratsioon ületab 2,55 mmol/l (10,3 mg/dl). Kaltsiumi metabolismi füsioloogia kohaselt on rakuvälise kaltsiumisisalduse suurenemise otseseks põhjuseks selle suurenenud mobiliseerumine luukoest osteoresorptiivsete protsesside tõttu, kaltsiumi suurenenud imendumine soolestikus või suurenenud reabsorptsioon neerude kaudu.

Üldpopulatsioonis on vere kaltsiumisisalduse suurenemise peamine põhjus primaarne hüperparatüreoos, mis moodustab üle 80% kõigist vere kaltsiumisisalduse suurenemise juhtudest. Haiglaravil olevate patsientide seas on pahaloomulised kasvajad hüperkaltseemia peamine põhjus (50–60%).

Primaarne hüperparatüreoos mõjutab kõige sagedamini naisi, eriti postmenopausis naisi.

Sekundaarne hüperparatüreoos tekib kõrvalkilpnäärmete pikaajalise stimulatsiooni tagajärjel kaltsiumisisalduse vähenemise tõttu veres (algselt kompenseeriva protsessina). Seetõttu iseloomustab seda haigust, mis on enamasti seotud kroonilise neerupuudulikkusega, mitte hüperkaltseemia, vaid hüpo- või normokaltseemia. Suurenenud kaltsiumisisaldus veres tekib sekundaarse hüperparatüreoidismi üleminekul tertsiaarsele (st hüperplastiliste või adenomatoosselt muutunud kõrvalkilpnäärmete autonomiseerimise protsessis pikaajalise sekundaarse hüperparatüreoidismi korral - sel juhul kaob tagasiside ja paratüreoidhormooni piisav süntees). Lisaks viivad katsed peatada kõrvalkilpnäärmete kompenseeriva hüperplaasia ja hüperfunktsiooni protsessi sekundaarse hüperparatüreoidismi korral kaltsiumipreparaatide ja suurte aktiivse D3-vitamiini annuste määramisega sageli iatrogeense hüperkaltseemiani.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Kaltsiumisisalduse suurenemise peamised põhjused veres

• Primaarne hüperparatüreoos
  • Primaarne hüperparatüreoos isoleeritud;
  • Primaarne hüperparatüreoos osana MEN 1, MEN 2a staadiumist;
• Tertsiaarne hüperparatüreoos
• Pahaloomulised kasvajad:
  • verehaigused: hulgimüeloom, Burkitti lümfoom, Hodgkini lümfoom
  • Luumetastaasidega tahked kasvajad: rinnavähk, kopsuvähk
  • tahked kasvajad ilma luumetastaasideta: hüpernefroom, lamerakk-kartsinoom
• Granulomatoos
  • Sarkoidoos, tuberkuloos
• Iatrogeensed põhjused
  • Tiasiiddiureetikumid, liitiumipreparaadid, D-vitamiini mürgistus, A-hüpervitaminoos;
  • Piima-leelise sündroom;
  • Liikumatuks tegemine
• Perekondlik hüpokaltsiuuriline hüperkaltseemia
• Endokriinsed haigused
  • Türeotoksikoos, hüpotüreoos, hüperkortitsism, hüpokortitsism, feokromotsütoom, akromegaalia, somatotropiini ja prolaktiini liig

Pahaloomulised kasvajad

Haiglas ravi saavatel patsientidel on hüperkaltseemia kõige sagedasem põhjus mitmesugused pahaloomulised kasvajad. Pahaloomuliste kasvajate suurenenud kaltsiumisisalduse põhjused veres ei ole samad, kuid kaltsiumi suurenenud sattumise allikaks verre on peaaegu alati luu resorptsioon.

Hematoloogilised kasvajahaigused - müeloom, mõned lümfoomi tüübid ja lümfosarkoom - mõjutavad luukoe, tootes spetsiaalset tsütokiinide rühma, mis stimuleerib osteoklaste, põhjustades luu resorptsiooni, osteolüütiliste muutuste teket või difuusset osteopeeniat. Selliseid osteolüüsi koldeid tuleks eristada fibrotsüstilisest osteiidist, mis on iseloomulik raskele hüperparatüreoidismile. Neil on tavaliselt selgelt määratletud piirid, mis sageli viivad patoloogiliste luumurdudeni.

Pahaloomuliste kasvajate hüperkaltseemia kõige sagedasem põhjus on luumetastaasidega tahked kasvajad. Enam kui 50% kõigist pahaloomuliste kasvajatega seotud hüperkaltseemia juhtudest on rinnavähk kaugete luumetastaasidega. Sellistel patsientidel toimub osteoresorptsioon kas osteoklaste aktiveerivate tsütokiinide või prostaglandiinide lokaalse sünteesi või luukoe otsese hävimise tõttu metastaatilise kasvaja poolt. Sellised metastaasid on tavaliselt mitmekordsed ja neid saab tuvastada radiograafia või stsintigraafia abil.

Mõnel juhul esineb hüperkaltseemiat patsientidel, kellel on pahaloomulised kasvajad ilma luumetastaasideta. See on tüüpiline mitmesuguste lamerakk-kartsinoomide, neerurakkude kartsinoomi, rinnavähi või munasarjavähi puhul. Varem arvati, et selle seisundi põhjustab paratüreoidhormooni ektoopiline tootmine. Kaasaegsed uuringud näitavad aga, et pahaloomulised kasvajad toodavad tõelist paratüreoidhormooni väga harva. Selle tase, kui seda määratakse standardsete laboratoorsete meetoditega, on kas alla surutud või täiesti tuvastamatu, hoolimata hüpofosfateemia, fosfatuuria ja nefrogeense cAMP suurenemisest uriinis. Paratüreoidhormooni sarnast peptiidi on hiljuti eraldatud mõnedest kasvajate vormidest, mis on seotud hüperkaltseemiaga ilma luumetastaasideta. See peptiid on oluliselt suurem kui natiivne paratüreoidhormooni molekul, kuid sisaldab oma ahela N-terminaalset fragmenti, mis seondub paratüreoidhormooni retseptoritega luudes ja neerudes, jäljendades paljusid selle hormonaalseid toimeid. Seda paratüreoidhormooni sarnast peptiidi saab praegu määrata standardsete laborikomplektide abil. On võimalik, et peptiidi muud vormid on seotud üksikute inimese kasvajatega. Samuti on võimalik, et mõned kasvajad (nt lümfoom või leiomüoblastoom) sünteesivad ebanormaalselt aktiivset 1,25(OH)2-D3-vitamiini, mis viib kaltsiumi suurenenud imendumiseni soolestikus ja seeläbi vere kaltsiumisisalduse suurenemiseni, kuigi pahaloomuliste tahkete kasvajate puhul on tüüpiline D-vitamiini taseme langus veres.

Sarkoidoos

Sarkoidoos on 20% juhtudest seotud hüperkaltseemiaga ja kuni 40% juhtudest hüperkaltsiuuriaga. Neid sümptomeid on kirjeldatud ka teiste granulomatoossete haiguste, näiteks tuberkuloosi, leepra, berüllioosi, histioplasmoosi ja koktsidioidomükoosi korral. Hüperkaltseemia põhjuseks on nendel juhtudel ilmselt madala aktiivsusega 25(OH)-Dg-vitamiini reguleerimata liigne muundumine tugevaks metaboliidiks 1,25(OH)2D3, mis on tingitud 1a-hüdroksülaasi ekspressioonist granulomatoossete rakkude mononukleaarsetes rakkudes.

Endokriinsed haigused ja kaltsiumisisalduse suurenemine veres

Mõõduka hüperkaltseemiaga võivad kaasneda ka paljud endokriinsed haigused. Nende hulka kuuluvad türeotoksikoos, hüpotüreoidismi, hüperkortitsismi, hüpokortitsismi, feokromotsütoomi, akromegaalia, somatotropiini ja prolaktiini liig. Lisaks, kui hormoonide liig toimib peamiselt paratüreoidhormooni sekretsiooni stimuleerimise kaudu, siis nende hormoonide puudus viib luude mineraliseerumisprotsesside vähenemiseni. Lisaks on kilpnäärmehormoonidel ja glükokortikoididel otsene osteoresorptiivne toime, stimuleerides osteoklastide aktiivsust, põhjustades kaltsiumisisalduse suurenemist veres.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Ravimid

Tiasiiddiureetikumid stimuleerivad kaltsiumi reabsorptsiooni ja suurendavad seeläbi vere kaltsiumisisaldust.

Liitiumipreparaatide toimet ei ole täielikult selgitatud. Arvatakse, et liitium interakteerub nii kaltsiumiretseptoritega, vähendades nende tundlikkust, kui ka otse kõrvalkilpnäärme rakkudega, stimuleerides pikaajalisel kasutamisel nende hüpertroofiat ja hüperplaasiat. Liitium vähendab ka türotsüütide funktsionaalset aktiivsust, mis viib hüpotüreoidismini, milles osalevad ka teised, hormonaalsed hüperkaltseemia mehhanismid. Selle elemendi see toime on viinud primaarse hüperparatüreoidismi eraldi vormi - liitiumist põhjustatud hüperparatüreoidismi - kindlakstegemiseni.

Nn piima-leelise sündroom, mis on seotud liigse kaltsiumi ja leeliste tarbimisega toiduga, võib viia pöörduva hüperkaltseemia tekkeni. Reeglina täheldatakse kaltsiumisisalduse suurenemist veres patsientidel, kes ravivad kontrollimatult hüperhappelist gastriiti või peptilist haavandit leelistavate ravimite ja värske lehmapiimaga. Võib esineda metaboolset alkaloosi ja neerupuudulikkust. Prootonpumba inhibiitorite ja H2-blokaatorite kasutamine on selle seisundi tõenäosust oluliselt vähendanud. Piima-leelise sündroomi kahtluse korral ei tohiks unustada peptilise haavandi (püsiva raske kuluga), gastrinoomi ja primaarse hüperparatüreoidismi võimalikku kombinatsiooni MEN 1 sündroomi variandi või Zollinger-Ellisoni sündroomi raames.

Iatrogeensed põhjused

Pikaajaline immobilisatsioon, eriti täielik immobilisatsioon, viib luu kiirenenud resorptsiooni tõttu hüperkaltseemiani. See mitte täielikult seletamatu efekt on seotud gravitatsiooni ja koormuste puudumisega skeletile. Suurenenud kaltsiumisisaldus veres tekib 1-3 nädala jooksul pärast voodirežiimi algust ortopeediliste protseduuride (kips, skeleti traktsioonid), selgroovigastuste või neuroloogiliste häirete tõttu. Füsioloogiliste koormuste taastumisega normaliseerub kaltsiumi ainevahetus.

Iatrogeensete põhjuste hulka kuuluvad D- ja A-vitamiini üledoos, tiasiiddiureetikumide ja liitiumipreparaatide pikaajaline tarvitamine.

Nagu eespool juba märgitud, põhjustab hüpervitaminoos D hüperkaltseemiat, suurendades kaltsiumi imendumist soolestikus ja stimuleerides osteoresorptsiooni paratüreoidhormooni juuresolekul.

Pärilikud haigused, mis põhjustavad hüperkaltseemiat

Healoomuline perekondlik hüpokaltsiuuriline hüperkaltseemia on autosoom-dominantne pärilik patoloogia, mis on seotud kaltsiumitundlike retseptorite mutatsiooniga, mis suurendab nende tundlikkuse läve. Haigus avaldub sünnist saati, mõjutab enam kui poolt veresugulastest ja on kerge, kliiniliselt ebaoluline. Sündroomi iseloomustab hüperkaltseemia (väljendunud), hüpokaltsiuuria (alla 2 mmol/päevas), kaltsiumi kliirensi ja kreatiniini kliirensi suhte vähenemine (alla 1%), paratüreoidhormooni mõõdukalt kõrgenenud või üle normi tase veres. Mõnikord esineb paratüreoidnäärmete mõõdukat difuusset hüperplaasiat.

Idiopaatiline hüperkaltseemia imikueas on haruldane geneetiline häire, mida iseloomustab kaltsiumi suurenenud imendumine soolestikus. Suurenenud kaltsiumisisaldus on tingitud enterotsüütide retseptorite suurenenud tundlikkusest D-vitamiini või D-vitamiini mürgistuse suhtes (tavaliselt imetava ema organismi kaudu, kes võtab vitamiinilisandeid).

Primaarse hüperparatüreoidismi ja teiste hüperkaltseemiate diferentsiaaldiagnostika on sageli tõsine kliiniline probleem, kuid mõned põhisätted võimaldavad meil patoloogia võimalike põhjuste ringi järsult kitsendada.

Esiteks tuleb arvestada, et primaarset hüperparatüreoidismi iseloomustab paratüreoidhormooni taseme ebapiisav tõus veres (mis on vastuolus rakuvälise kaltsiumi kõrgenenud või üle normi tasemega). Lisaks primaarsele hüperparatüreoidismile võib tertsiaarse hüperparatüreoidismi ja perekondliku hüpokaltsiuurse hüperkaltseemia korral tuvastada kaltsiumi ja paratüreoidhormooni samaaegset tõusu veres. Sekundaarsel ja vastavalt ka järgneval tertsiaarsel hüperparatüreoidismil on aga pikk ajalugu ja iseloomulik algne patoloogia. Perekondliku hüpokaltsiuurse hüperkaltseemia korral on kaltsiumi eritumise vähenemine uriiniga, haiguse perekondlik iseloom, varajane algus, kõrge kaltsiumitase veres koos paratüreoidhormooni kerge tõusuga veres, mis on primaarse hüperparatüreoidismi puhul ebatüüpiline.

Muud hüperkaltseemia vormid, välja arvatud äärmiselt haruldane paratüreoidhormooni ektoopiline sekretsioon teiste organite neuroendokriinsete kasvajate poolt, kaasnevad paratüreoidhormooni taseme loomuliku pärssimisega veres. Humoraalse hüperkaltseemia korral pahaloomuliste kasvajate korral ilma luumetastaasideta võib veres tuvastada paratüreoidhormooni sarnast peptiidi, samas kui natiivse paratüreoidhormooni tase on nullilähedane.

Mitmete haiguste puhul, mis on seotud kaltsiumi suurenenud imendumisega soolestikus, saab laboris tuvastada 1,25(OH)2-vitamiini D3 kõrgenenud taset veres.

Teised instrumentaalse diagnostika meetodid võimaldavad meil tuvastada primaarsele hüperparatüreoidismile iseloomulikke muutusi luudes, neerudes ja kõrvalkilpnäärmetes endis, aidates seeläbi seda eristada teistest hüperkaltseemia variantidest.