Levicitham

Levicitam on krambivastane ravim.

[ 1 ]

Näidustused Levicitam

Seda kasutatakse järgmiste häirete (monoteraapiana) kõrvaldamiseks: osalise iseloomuga krambid ja sekundaarse üldistumise vorm (või ilma selleta) noorukitel alates 16. eluaastast ja täiskasvanutel, kellel on esmakordselt diagnoositud epilepsia.

Seda kasutatakse ka järgmiste haiguste kombineeritud ravis:

• osalised krambid sekundaarse generaliseerumisega või ilma, üle 6-aastastel lastel ja epilepsiaga täiskasvanutel;
• müokloonilised krambid üle 12-aastastel noorukitel ja Janzi sündroomiga täiskasvanutel;
• Primaarse iseloomuga generaliseerunud krambid (toonik-klooniline tüüp) noorukitel alates 12. eluaastast ja täiskasvanutel, kes põevad IGE-d.

Vabastav vorm

Toodet toodetakse 0,25 ja 0,5 g tablettidena. Blisterpakendis on 10 tabletti. Karbis on 3 või 6 sellist pakki.

Farmakodünaamika

Levetiratsetaam on pürrolidooni derivaat (elemendi α-etüül-2-okso-1-pürrolidiinatseetamiidi S-enantiomeer) ja erineb oma keemilise koostise poolest teistest teadaolevatest krambivastastest ravimitest. Levetiratsetaami toimeskeemi ei ole veel piisavalt uuritud, kuid on juba selgunud, et see erineb teiste teadaolevate krambivastaste ravimite terapeutilise toime tüübist. Läbiviidud in vitro ja in vivo testid võimaldavad eeldada, et ravim ei muuda närvirakkude ja stabiilse neurotransmissiooni peamisi parameetreid.

In vitro testid on näidanud, et Levicitam mõjutab sisemisi neuronaalseid Ca2+ parameetreid, pärssides osaliselt Ca2+ kanalite (N-tüüpi) kaudu kulgevat voolu ja vähendades Ca2+ elementide vabanemise mahtu neuronisisesetest depoodest. Samal ajal neutraliseerib see osaliselt GABA- ja glütsiini poolt reguleeritud voolu pärssimist, mida põhjustavad β-karboliinid ja tsink. Lisaks näitasid in vitro testid, et ravim sünteesiti näriliste ajukoe spetsiifilistes piirkondades. Sünteesikohaks on sünaptiliste vesiikulite 2A valk, mis osaleb vesiikulite ühendamises ja neurotransmitterite vabanemise protsessides.

Ravimi ja selle analoogide afiinsus sünaptilise vesiikuli valgu 2A suhtes on kooskõlas nende krambivastase toime tugevusega audiogeense epilepsia hiiremudelites. Need andmed viitavad sellele, et ravimi ja sünaptilise vesiikuli (2A) valgu interaktsioon võib teatud määral selgitada ravimi krambivastase toime mustrit.

Levetiratsetaam loob loomadel kaitsetingimused krampide eest laias valikus krambihoogude mudelites, millel on nii osaline kui ka peamiselt üldistatud iseloom, ilma et see provotseeriks krambivastast toimet. Peamisel ainevahetusproduktil puudub meditsiiniline toime.

Ravimi toimet on kinnitatud seoses generaliseerunud ja fokaalsete epilepsiahoogudega (epileptiformsed nähud või fotoparoksüsmaalsed nähtused).

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakokineetika

Imendumine.

Pärast suukaudset manustamist imendub aine seedetraktist kiiresti. Ravimi portsjoni suurus ja toidu tarbimise aeg ei mõjuta imendumise astet. Biosaadavuse tase on ligikaudu 100%. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 1,3 tundi pärast 1 g ravimi suukaudset manustamist. Ühekordse annuse korral on see näitaja 31 mcg/ml ja kaks korda päevas kasutamisel 43 mcg/ml. Ravim saavutab tasakaaluväärtused 2 päeva pärast Levitcitami kaks korda päevas kasutamisel.

Jaotusprotsessid.

Ravimi jaotumise kohta inimkeha kudedes andmed puuduvad. Toimeaine ja selle peamise ainevahetusprodukti süntees plasmavalkudega on 10%. Aine jaotusruumala on umbes 0,5–0,7 l/kg ja see näitaja on ligikaudu võrdne kehas oleva vedeliku kogumahuga.

Ainevahetusprotsessid.

Levetiratsetaam metaboliseerub inimorganismis vaid vähesel määral. Selle peamine metaboliseerumistee (24% manustatud annusest) on atseetamiidrühma elementide ensümaatiline hüdrolüüs. Peamise ainevahetusprodukti, millel puudub ravitoime (ucb L057), moodustumine toimub ilma maksa hemoproteiini P450 osaluseta. Atseetamiidrühma elementide hüdrolüüsi protsess toimub suure hulga rakkude, sealhulgas vererakkude sees.

Lisaks täheldati kahte vähemolulist lagunemissaadust. Üks moodustub pürrolidoontsükli hüdroksüülimisel (umbes 1,6% osast) ja teine sama tsükli avanemisel (umbes 0,9% osast).

Muud täpsustamata elemendid moodustavad portsjonist vaid 0,6%.

Eritumine.

Täiskasvanutel on aine poolväärtusaeg vereplasmast ligikaudu 7±1 tundi (see näitaja ei sõltu annuse suurusest ega manustamisviisist). Kogukliirensi keskmised väärtused on ligikaudu 0,96 ml/min/kg.

95% ravimist eritub neerude kaudu (umbes 93% annusest eritub 48 tunni jooksul). Ainult 0,3% annusest eritub väljaheitega. Aine ja selle peamise laguprodukti kumulatiivne eritumine uriiniga on vastavalt 66% ja 24% (esimese 48 tunni jooksul).

Ravimi (toimeaine ja ainevahetusprodukti) kliirens neerudes on vastavalt 0,6 ja 4,2 ml/min/kg. See näitab, et aine eritub glomerulaarfiltratsiooni teel, millele järgneb tubulaarne reabsorptsioon, ning peamine lagunemisprodukt eritub lisaks glomerulaarfiltratsioonile ka aktiivse tubulaarsekretsiooni teel. Levetiratsetaami eritumine on seotud kreatiniini kliirensi väärtustega.

Eakad patsiendid.

Eakatel inimestel pikeneb ravimi poolväärtusaeg 40%, ulatudes ligikaudu 10–11 tunnini – see on tingitud neerufunktsiooni langusest selles patsientide rühmas.

Neerufunktsiooni häire korral.

Ravimi toimeaine ja selle peamise ainevahetusprodukti näiv kogukliirensi tase on seotud kreatiniini kliirensi väärtustega. Seetõttu peavad raske või mõõduka neerukahjustusega inimesed ravimi säilitusannuse suurust kohandama, võttes arvesse kreatiniini kliirensi taset.

Neeruhaiguse lõppfaasi taustal anuuriaga inimestel on ravimi poolväärtusaeg dialüüsiprotseduuride vahelisel perioodil ja selle ajal vastavalt ligikaudu 25 ja 3,1 tundi. 4-tunnise dialüüsiprotseduuri käigus eritub kuni 51% ravimist.

Maksafunktsiooni probleemide korral.

Kerge või mõõduka maksafunktsiooni häirega inimestel ei ole ravimi kliirensi kiiruses olulisi muutusi. Raske patoloogiaga inimestel väheneb ravimi kliirensi kiirus enam kui 50% (peamiselt neerukliirensi kiiruse vähenemise tõttu).

Lapsed vanusekategooriast 4-12 aastat.

Kui epilepsiaga laps võtab ravimit ühekordse annusena (20 mg/kg), on toimeaine poolväärtusaeg 6 tundi. Näiv kliirens on 1,43 ml/min/kg.

Korduval suukaudsel manustamisel (20–60 mg/kg/päevas) imendub levetiratsetaam kiiresti. Ravimi farmakokineetilised väärtused lastel on lineaarsed. Annuste vahemikus 20–60 mg/kg/päevas saavutab ravim oma maksimaalsed väärtused 30–60 minuti pärast. Poolestusaeg on ligikaudu 5 tundi. Näiv kogukliirens on ligikaudu 1,1 ml/min/kg.

Annustamine ja manustamine

Ravimit võetakse suu kaudu koos veega, olenemata toidu tarbimisest. Päevane annus tuleb jagada kaheks võrdseks annuseks.

Monoteraapia algab annusega 0,5 g/päevas (0,25 g kaks korda päevas). 2 nädala pärast võib annust suurendada 1 g-ni/päevas (0,5 g kaks korda päevas). Seejärel võib annust suurendada 0,25 g kaupa kaks korda päevas 2-nädalaste intervallidega, võttes arvesse kliinilist pilti. Päevas ei tohi võtta rohkem kui 3 g ravimit (1,5 g kaks korda päevas).

Adjuvantravi.

Adjuvantravina lastele vanuses 6 aastat ja vanemad ning alla 50 kg kaaluvatele inimestele tuleb ravimit alustada annusega 10 mg/kg kaks korda päevas. Arvestades ravimi toimet ja taluvust, võib annust suurendada 30 mg/kg-ni kahe annusega päevas. Annuse suurendamine või vähendamine rohkem kui 10 mg/kg võrra kaks korda päevas on keelatud vähem kui 14 päeva jooksul.

Ravimit on soovitatav kasutada minimaalsetes efektiivsetes annustes. Arst peaks valima ravimi optimaalse vormi, manustamisviisi ja kasutuskordade arvu, võttes arvesse patsiendi kehakaalu ja portsjoni suurust.

Üle 12-aastaste noorukite (kaaluga üle 50 kg) ja täiskasvanute puhul alustatakse ravi 1 g ravimiga päevas (0,5 g kaks korda päevas). Arvestades ravimi efektiivsust ja talutavust, võib ööpäevast annust suurendada maksimaalselt 3 g-ni päevas (1,5 g kaks korda päevas). Portsjoni suurust on lubatud kohandada 0,5 g võrra kaks korda päevas 0,5–1 kuu tagant.

Kuna Levicitam eritub organismist neerude kaudu, on neerupuudulikkusega inimestele ja eakatele patsientidele määramisel vaja annuse suurust muuta, võttes arvesse CC-näitajaid.

Arvestades seerumi kreatiniini taset, arvutatakse meeste optimaalne CK tase järgmiselt: CK tase (ml/min) = [140 miinus inimese vanus (aastates)], korrutatakse kehakaaluga (kg) ja jagatakse seejärel saadud arvuga: [72 korrutatakse seerumi CK tasemega (mg/dl)].

Naiste CC tase arvutatakse saadud arvu korrutamisel koefitsiendiga 0,85.

Seejärel reguleeritakse CC-indikaatorit vastavalt kehapindalale (BSA väärtusele). Seda tuleks teha järgmise skeemi kohaselt: CC tase (ml/minutis/1,73 m2 ⁾ = CC-indikaator (ml/minutis)/patsiendi BSA (m2 ⁾ (x1,73).

Annustamisskeem neerupuudulikkusega inimestele ja üle 50 kg kaaluvatele lastele:

• normaalne neerufunktsioon: kui CC tase on >80 (ml/min/1,73 m2 ⁾ – võtke 0,5–1,5 g ravimit kaks korda päevas;
• Kerge häire staadium: CC-indeksiga vahemikus 50–79 ml/min/1,73 m2 ^– võtke 0,5–1 g ravimit kaks korda päevas;
• Mõõdukas häire staadium: kreatiniini kliirensiga (CC) vahemikus 30–49 ml/min/1,73 m² ^– 0,25–0,75 g ravimit kaks korda päevas;
• häire raske staadium: CC väärtusega <30 ml/min/1,73 m2 ^– võtke 0,25–0,5 g ravimit kaks korda päevas;
• Dialüüsi saavad isikud (terminaalne faas) – esimesel päeval tuleb võtta küllastusannus 0,75 g ja seejärel tuleb ravimit võtta üks kord päevas annuses 0,5–1 g (pärast dialüüsiprotseduuri tuleb võtta täiendav annus 0,25–0,5 g).

Laste annuse arvutamisel võetakse arvesse CC väärtusi, mis arvutatakse Schwartzi valemi abil: CC indikaator (ml/min/1,73 m2 ⁾ = pikkus (sentimeetrites) korrutatuna ks/seerumi CC tasemega (mg/dl).

Alla 13-aastaste laste ja teismeliste tüdrukute puhul on tase ks = 0,55; ja teismeliste poiste puhul ks = 0,7.

Annuse kohandamise skeemid alla 50 kg kaaluvatele ja neerufunktsiooni häirega lastele:

• normaalne neerufunktsioon: kreatiniini kliirensiga >80 ml/min/1,73 m2 ^– ravimi võtmine annuses 10-30 mg/kg kaks korda päevas;
• Kerge häire vorm: CC-indeksiga vahemikus 50–79 ml/min/1,73 m2 ^– kasutage 10–20 mg/kg ravimit kaks korda päevas;
• Mõõdukas häire staadium: kreatiniini kliirensiga 30–49 ml/min/1,73 m² ^– võtta 5–15 mg/kg ravimit kaks korda päevas;
• häire raske vorm: kreatiniini kliirensiga <30 ml/min/1,73 m2 ^– võtke 5–10 mg/kg ravimit kaks korda päevas;
• Dialüüsi saavad isikud (terminaalne faas) – võtta 10–20 mg/kg ravimit üks kord päevas. Sellisel juhul tuleb ravi esimesel päeval võtta küllastusannus 15 mg/kg ja pärast dialüüsiprotseduuri võtta täiendavalt 5–10 mg/kg ainet.

Raske maksafunktsiooni häirega inimestel ei pruugi kreatiniini tase neerupuudulikkuse astet piisavalt kajastada. Seetõttu peavad inimesed, kelle kreatiniini väärtus on <60 ml/min/1,73 ^m2, vähendama päevast säilitusannust 50%.

Neerupuudulikkusega eakatel patsientidel tuleb annust kohandada, võttes arvesse CC-näitajaid.

[ 11 ]

Kasutamine Levicitam raseduse ajal

Loomkatsete andmed näitavad levetiratsetaami reproduktiivtoksilisust. Ligikaudu 1000 raseda naise andmete analüüs, kes kasutasid ravimit monoteraapiana esimesel trimestril, ei kinnitanud raskete väärarengute riski olulist suurenemist, kuid seda ei saa täielikult välistada.

Mitme krambivastase ravimi samaaegne kasutamine suurendab loote väärarengute riski (võrreldes monoteraapiaga).

Levicitami määramine rasedatele on keelatud, välja arvatud juhtudel, kui seda on vaja kasutada rangete näidustuste korral, sest tuleb arvestada, et krambivastase ravi intervallid võivad patsiendi seisundit halvendada, mis kahjustab nii teda kui ka loodet.

Levetiratsetaami ei tohi määrata fertiilses eas naistele, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid. Nagu teiste krambivastaste ravimite puhul, võivad raseduse ajal toimuvad füsioloogilised muutused muuta ravimi parameetreid. Ravimi parameetrite kõige märgatavam langus võib ilmneda 3. trimestril (ligikaudu kuni 60% raseduseelsest tasemest).

Ravim eritub rinnapiima, mistõttu on selle määramine imetavatele naistele keelatud. Kui selle kasutamine on vajalik, on vaja hinnata sellise ravi riske ja eeliseid, samuti rinnaga toitmise olulisust lapsele.

Vastunäidustused

Vastunäidustatud levetiratsetaami või teiste pürrolidooni derivaatide, samuti teiste ravimite talumatuse korral.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kõrvalmõjud Levicitam

Ravimi võtmine võib põhjustada järgmisi kõrvaltoimeid:

• KNS-i düsfunktsioon: sageli tekivad peavalud ja unisus. Krambid, pearinglus, treemor, letargia ja tasakaaluhäired on üsna tavalised. Mõnikord esineb tähelepanupuudulikkust, mälukaotust, segasust, amneesiat, paresteesiat ja koordinatsiooniprobleeme/ataksiat. Aeg-ajalt esineb düskineesiat või hüperkineesiat, samuti koreoatetoos.
• Vaimsed häired: sageli esineb agressiivsust, ärrituvust, vaenulikkust või ärevust, samuti unetust ja depressiooni. Mõnikord esineb psühhootilisi häireid, viha- või erutustunnet, hallutsinatsioone, paanikahooge, meeleolumuutusi, ebanormaalset käitumist, emotsionaalset labiilsust, samuti enesetapumõtteid ja -katseid. Harva tekib isiksusehäire, tekivad ebanormaalsed mõtted ja toimub enesetapp;
• seedeprobleemid: sageli esineb kõhulahtisust, kõhuvalu, oksendamist, düspeptilised sümptomid ja iiveldust. Pankreatiit esineb aeg-ajalt;
• Maksa- ja sapiteede kahjustus: aeg-ajalt tekib hepatiit või maksapuudulikkus. Ravim mõjutab ka maksafunktsiooni teste;
• Ainevahetushäired: sageli täheldatakse anoreksiat (selle tõenäosus suureneb ravimite kombineerimisel topiramaadiga). Mõnikord suureneb või väheneb kaal. Harva tekib hüponatreemia.
• kuulmisfunktsiooni ja vestibulaarse aparatuuri häired: sageli esineb peapööritust;
• nägemisorganite probleemid: mõnikord esineb nägemise selguse kaotus või tekib diploopia;
• sidekoe ja skeletilihaste düsfunktsioon: mõnikord ilmneb lihasnõrkus või müalgia;
• Infektsioonid, haavad ja tüsistused: mõnikord esineb juhuslikke vigastusi;
• nakkuslikud või invasiivsed kahjustused: sageli tekib nasofarüngiit. Mõnikord esinevad infektsioonidest põhjustatud haigused;
• hingamisteede häired: sageli täheldatakse köha;
• immuunsüsteemi häired: võivad esineda levetiratsetaami või ravimi teiste komponentide suhtes allergia sümptomid. Harva tekib ravimile reaktsioon eosinofiilia ja ravimi ülitundlikkuse sündroomiga (DRESS-sündroom);
• naha ja nahaaluste kihtide probleemid: sageli tekivad lööbed. Mõnikord tekib alopeetsia (mõnel juhul kadus see probleem pärast ravimi ärajätmist), ekseem või sügelus. Harva täheldatakse multiformset erüteem, transuretriit või Stevens-Johnsoni sündroomi;
• Hematopoeetilistest süsteemidest: mõnikord tekib leukopeenia või trombotsütopeenia. Harva esineb agranulotsütoos, neutropeenia või pantsütopeenia (mõnikord luuüdi funktsiooni pärssimisega);
• süsteemsed häired: sageli esineb tugev väsimus või asteenia.

[ 10 ]

Üleannustamine

Mürgistuse tunnuste hulka kuuluvad agiteeritus, segasus, agressiivsus või unisus, samuti kooma ja hingamisfunktsiooni pärssimine.

Ägeda mürgistuse kõrvaldamiseks tuleb esile kutsuda oksendamine või teha maoloputus. Ravimil puudub vastumürk. Vajadusel saab haiglas võtta sümptomaatilisi meetmeid, sealhulgas hemodialüüsi (sel juhul eritub kuni 60% ravimi toimeainest ja 74% selle esmasest lagunemisproduktist).

Koostoimed teiste ravimitega

Ravim ei interakteeru teiste krambivastaste ravimitega (näiteks karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal koos valproehappega, samuti primidoon ja gabapentiin koos lamotrigiiniga).

On võimalik, et ravimi kliirens lastel, kes võtavad ensüüme sisaldavaid krambivastaseid aineid, on 22% kõrgem, kuid annuse kohandamine ei ole vajalik.

Levetiratsetaam päevases annuses 1 g ei muuda suukaudsete rasestumisvastaste vahendite (etinüülöstradiool koos levonorgestreeliga) farmakokineetilisi omadusi; samuti ei muutu endokriinsed väärtused (progesterooni tase koos luteiniseeriva hormooniga).

Levetiratsetaami ööpäevane annus 2 g ei mõjuta varfariini ja digoksiini farmakokineetilisi parameetreid. PT-parameetrid jäävad samuti samale tasemele. Varfariin koos digoksiini ja suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega ei mõjuta samuti levetiratsetaami farmakokineetilist profiili.

On andmeid, et probenetsiid (neli korda päevas 0,5 g portsjonina), blokeerides neerude tubulaarsekretsiooni, pärsib Levitani peamise laguprodukti kliirensit neerudes (kuid selle aktiivse elemendi kliirens ei muutu). Kuid selle ainevahetusprodukti näitajad jäävad madalaks. On arvamus, et ka teised aktiivse tubulaarsekretsiooni abil erituvad ravimid võivad vähendada neerude sees oleva ainevahetusprodukti kliirensit.

Ravimi mõju probenetsiidile ei ole uuritud ja selle mõju teistele aktiivse sekretsiooniga ravimitele (näiteks sulfoonamiidid ja MSPVA-d koos metotreksaadiga) ei ole teada.

Antatsiidide mõju kohta Levitate'i imendumisele andmed puuduvad. Toitumisalane teave ei mõjuta selle imendumise astet, kuigi selle protsessi kiirus on vähenenud.

Puuduvad andmed ravimi koostoime kohta alkohoolsete jookidega.

[ 12 ], [ 13 ]

Ladustamistingimused

Levitsitami tuleb hoida lastele kättesaamatus kohas. Temperatuurinäitajad – maksimaalselt 25°C.

[ 14 ]

Säilitusaeg

Levicitami võib kasutada 3 aasta jooksul alates ravimi vabastamise kuupäevast.

Lastele mõeldud taotlus

Tablette ei tohi välja kirjutada alla 6-aastastele lastele. See patsientide kategooria, samuti need, kelle kehakaal ei ületa 25 kg, peavad Levitsitami võtma suukaudseks manustamiseks mõeldud lahuse kujul (annus 100 mg / ml).

Ravimite väljakirjutamise efektiivsust ja ohutust alla 16-aastastele inimestele ei ole uuritud.

Analoogid

Järgmised ravimid on ravimi analoogid: Levetiracetam-Teva ja Levetiracetam Lupin, samuti Normeg, Keppra ja Tiramax.