SOX2 – eesnäärmevähi „plastilisuse lüliti”: kuidas üks tegur aitab kasvajatel muuta oma välimust ja vältida ravi

Ajakirjas Genes & Diseases avaldati ulatuslik ülevaade SOX perekonna transkriptsioonifaktorite rollist eesnäärmevähis, keskendudes eelkõige SOX2-le. Autorid koguvad ja süstematiseerivad tõendeid selle kohta, et SOX2 ei ole ainult rakkude tüvirakkude seisundi marker, vaid ka aktiivne kasvu, invasiooni, metastaaside ja ravimiresistentsuse edasiviiv jõud, mis on seotud suurema pahaloomulisuse astme ja ebasoodsa prognoosiga. Erilist tähelepanu pööratakse lineaarsele plastilisusele: hormoonravi surve all võib kasvaja "libiseda" adenokartsinoomist neuroendokriinseks fenotüübiks (NEPC) - just siin satub SOX2 sageli sündmuste keskmesse.

Uuringu taust

Eesnäärmevähk on endiselt üks peamisi meeste vähisuremuse põhjuseid ning hilise staadiumi peamine kliiniline probleem on ravimresistentsus pärast androgeenisignaali (ADT/ARTT) pärssimist ja üleminekut kastreerimisresistentsele vormile. Üha rohkem andmeid näitab, et kasvaja "ellujäämist" tagavad lisaks uutele mutatsioonidele ka lineaarne plastilisus: rakud muudavad oma identiteeti luminaalse adenokartsinoomi fenotüübist androgeenist sõltumatuks neuroendokriinseks (NEPC), kus standardsed hormonaalsed lähenemisviisid peaaegu ei toimi. Selle transformatsiooni käivitavad transkriptsioonilised ja epigeneetilised programmid teraapia surve all.

Nende programmide keskmes on SOX perekonna transkriptsioonifaktorid, eriti SOX2. Tavaliselt säilitab see pluripotentsuse ja varajase koe arengu ning kasvajas „kohandub“ see ellujäämisülesanneteks: see soodustab proliferatsiooni, pärsib apoptoosi, soodustab invasiooni ja metastaase, suurendab raviresistentsust ning osaleb liini lülitamises neuroendokriinsele rajale. Koe tasandil on SOX2 kõrge tase sagedasem eesnäärmevähi agressiivsete variantide korral ja korreleerub ebasoodsa prognoosiga.

Mehaaniliselt on SOX2 integreeritud sõlmedesse, mis on sageli häiritud patsientidel, kellel on "teraapiast tingitud" plastilisus: TP53/RB1 kadu, AR-signaaliülekande vähenemine, PI3K/AKT ja MAPK/ERK raja ristumine, samuti epigeneetiline ümberprogrammeerimine ja regulatsioon mittekodeerivate RNA-de abil. Sellistes tingimustes hõlbustab SOX2 kasvajarakkude põgenemist AR-kontrolli alt ja säilitab neuroendokriinseid programme, muutes haiguse standardse hormoonravi suhtes resistentseks.

Seega kerkib rakendusküsimus: kas SOX2 ja sellega seotud tegureid saab kasutada plastilisuse/NEPC riski biomarkeritena ja kombineeritud ravi sihtmärkidena (säilituskaskaadide inhibiitorid, epigeneetilised ravimid, oligonukleotiidmeetodid)? Ajakirjas Genes & Diseases avaldatud ülevaade süstematiseerib kogunenud andmeid SOX-faktorite rolli kohta eesnäärmevähis ja rõhutab SOX2-d kui kasvaja plastilisuse peamist „lülitit“ – koos otseste järeldustega patsientide kihistumiseks ja tulevaste kliiniliste uuringute kavandamiseks.

Põhiidee: SOX2 kui kasvaja "ümberkvalifitseerimise" arhitekt

Ülevaates rõhutatakse, et suurenenud SOX2 ekspressioon eesnäärmevähi kudedes korreleerub agressiivse kulu ja halvema tulemusega ning rakulisel tasandil on teguriks:

• soodustab proliferatsiooni ja ellujäämist (sealhulgas apoptoosivastaste programmide kaudu);
• suurendab invasiooni/migratsiooni ja soodustab metastaase;
• moodustab resistentsuse ravimeetodite suhtes (androgeenide puudusest tsütotoksiliste aineteni);
• käivitab lineaarse reorganiseerumise kastratsiooniresistentsest eesnäärmevähist (CRPC) NEPC-ks.
  Molekulaarkaardil on see seotud PI3K/AKT, MAPK/ERK ja Hedgehogi geeni ristuvate radadega, interaktsiooniga embrüonaalsete pluripotentsusfaktoritega ja regulatsiooniga mittekodeerivate RNA-de poolt.

Kuidas täpselt SOX2 niite tõmbab?

Tavaliselt on SOX2 oluline eesnäärme arengu ja tüvirakkude staatuse säilitamise jaoks. Kasvaja puhul taaskasutab see samu „tööriistu“:

• Liinide plastilisus ja EMT. SOX2 osaleb neuroendokriinseks fenotüübiks üleminekus, säilitab vahepealse varrelaadse seisundi ja hõlbustab epiteeli-mesenhümaalset üleminekut. Mitmed uuringud on kirjeldanud SOX2 seost neuronaalsete faktoritega (nt ASCL1) CRPC→NEPC konversiooni ajal.
• Kasvu signaaliülekande teljed. PI3K/AKT ja MAPK/ERK aktiveerimine aitab rakkudel jaguneda ja vältida apoptoosi; Hedgehog sageli võimendab sama sündmuste kulgu, kusjuures SOX2 võib toimida allavoolu.
• Regulatsioon mittekodeerivate RNA-de poolt. MikroRNA-d ja pikad mittekodeerivad RNA-d peenhäälestavad SOX2 ja selle sihtmärkide taset; selle välja muutmine on tüüpiline kasvaja kiireks kohanemiseks kasutatav tehnika.

Mida see kliiniku jaoks tähendab – kolm praktilist vektorit

1. Haigusriski ja -trajektoori biomarker. SOX2 taseme tõus on seotud agressiivsema kuluga ja ekspressioonikaardid võivad viidata neuroendokriinse konversiooni ja ravimiresistentsuse tekkimise võimalusele. 2) Terapeutiline sihtmärk. Kontseptuaalselt on saadaval mitu lähenemisviisi: SOX2 transkriptsioonilise aktiivsuse pärssimine, toetavate radade (PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog) sihtimine ja seda reguleerivate mittekodeerivate RNA-de moduleerimine. 3) Kombineeritud raviskeemid. See ülevaade toob esile SOX2-vastaste strateegiate varajase kombineerimise loogika androgeenidele suunatud raviga kõrge plastilisuse riskiga alarühmades. See on II/III faasi kliiniliste uuringute teema.

Miks see teema alles nüüd üles kerkis?

Kastratsiooniresistentse ja neuroendokriinse eesnäärmevähi „epideemia“ jätkub, kus standardsed hormonaalsed raviskeemid kaotavad kiiresti oma efektiivsust. Selle taustal rõhutavad nii akadeemilised ülevaated kui ka pressimaterjalid SOX2 rolli keskse „lülitina“, mis aitab kasvajatel terapeutilise surve all ellu jääda, oma identiteeti muuta ja edasi kasvada. Sihipäraste sekkumiste väljatöötamiseks on oluline mitte niivõrd üksik valk „välja lülitada“, kuivõrd häirida selle interaktsioonide võrgustikku ja plastilisuse allikaid.

Mida veel tuleb testida (uuringu tegevuskava)

• SOX2 prospektiivne valideerimine prognostilise markerina (sh NEPC risk) mitmekeskuselistes kohortides.
• Kombinatsioonide (PI3K/AKT inhibiitorid, MAPK/ERK inhibiitorid, BET modulaatorid, regulatoorsete RNA-de vastased oligonukleotiidid, PROTAC-id/degradeerijad) funktsionaalsed testid mudelites, kus plastilisust indutseerib kliiniliselt oluline terapeutiline surve.
• Diagnostilised paneelid: SOX2 ja AR-signaaliülekande, ASCL1, epigeneetilise ja miRNA signatuuride ühine hindamine patsientide valikuks uuringutes.
  Need sammud aitavad muuta kontseptuaalse eesmärgi praktiliseks tööriistaks stratifitseerimiseks ja raviks.

Olulised lahtiütlused

See on ülevaade, mis ühendab ja tõlgendab erinevaid andmeid (rakumudelid, loomkatsed, koemarkerite uuringud, retrospektiivsed kliinikud). Põhjusliku seose ja mõju ulatuse kindlakstegemine reaalses praktikas nõuab randomiseeritud uuringuid ja plastilisuse standardiseeritud diagnostikat. Sellest hoolimata on erinevate allikate – PubMedi kokkuvõtetest kuni SOX2 sõltumatute ülevaadeteni – konsensus ühtne: see on eesnäärmevähi agressiivse kulgu üks peamisi regulaatoreid ja vääriline sihtmärk sihipäraseks onkoloogiaks.

Algallikas: Du G., Huang X., Su P., Yang Y., Chen S., Huang T., Zhang N. SOX transkriptsioonifaktorite roll eesnäärmevähis: keskendumine SOX2-le. Genes & Diseases (2025) 12(6):101692. DOI: 10.1016/j.gendis.2025.101692.