Metastaatiline eesnäärmevähk: ravi

Lokaalselt arenenud ja metastaatilise eesnäärmevähi määratlus ei anna radikaalset ravi. Ajalooliselt esindati enamikel patsientidel seda haigusvormi. Siiski on PSA skriininguaja ilmumisega olukord paranenud. Kuid vaatamata sellele on maailmas palju inimesi, kellel on diagnoositud haigus hilises staadiumis.

Lokaalselt arenenud eesnäärmevähk hõlmab levimist kapsli kohal ilma kaugemate metastaaside ja metastaaside olemasolust piirkondlikes lümfisõlmedes. Metastaatiline eesnäärmevähk tähendab metastaase pehmete kudede lümfisõlmedes, luumetastaasides või metastaasides

Peamine meetod, mis käsitleb patsiente, kellel esineb eesnäärmevähi lokaalseid ja metastaatilisi vorme, on hormonaalne ravi.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Eesnäärmevähi hormonaalne ravi

Hormoonravi (operatiivne kastreerimine ja östrogeeni manustamine) efektiivsus metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel esmakordselt ilmnes 1941. Aastal.

Sellest hetkest alates on hormoonteraapia üks peamisi eesnäärmevähi arenenud vormidega patsientide ravimeetodeid. Praegu ei ole hormoonravi kasutamine piiratud patsientide rühmaga, kellel on haiguse metastaatiline vorm, seda kasutatakse monoteraapiana või mitmeliigilise ravimise osana ka metastaatilise eesnäärmevähi puhul

Eesnäärme hormoonkontrolli molekulaarne alus

Prostata rakkude kasv, funktsionaalne aktiivsus ja proliferatsioon on võimalikud piisava androgeeni stimuleerimisega. Peamine androgeen, veres ringlev, testosteroon. Onkogeensete omaduste puudumine on vajalik kasvajarakkude kasvu jaoks.

Meeste munandite androgeenide peamine allikas, neerupealised sünteesivad umbes 5-10% androgeenidest. Üle poole testosteroonist seostub veres suguhormooniga, umbes 40% albumiiniga. Funktsionaalselt aktiivne. Testosterooni mitteseotud vorm on vaid 3%.

Pärast passiivset difusiooni läbi rakumembraani läbib testosteroon ensüümi 5-a-reduktaasi toimel dihüdrotestosteroonile ülemineku. Hoolimata sellest, et testosterooni ja dihüdrotestosterooni füsioloogilised mõjud on sarnased, on viimane 13 korda aktiivsem. Mõlema aine bioloogiline toime realiseerub seondudes androgeeni retseptoritega, mis paiknevad rakkude tsütoplasmas. Hiljem liigub ligandi-retseptori kompleks rakkude tuuma, kus see ühendab geenide spetsiifilisi promootoreid.

Testosterooni sekretsioon on hüpotaalamuse-hüpofüüsi-kubeme telje regulatiivne mõju all. Hüpotalamusega sekreteeritud LHRH stimuleerib LH ja FSH sekretsiooni eesmistel hüpofüüsi. LH toime eesmärk on stimuleerida testosterooni vabanemist interstitsiaalsete Leydig rakkude poolt munandites.

Hüpotalamuse negatiivset tagasisidet annavad androgeenid ja östrogeenid, mis moodustuvad androgeenidest biotransformatsiooni tulemusena, vereringes.

Määruse androgeenide sünteesi neerupealised toimub läbi telje "hüpotalamuse (kortikotropiini vabastava faktori), ajuripatsi (adrenokortikotroopne hormoon) - neerupealise (androgeenide)" tagasiside mehhanism. Peaaegu kõik androgeenide, mida eritab neerupealised, seostatakse albumiini seisundi, funktsionaalne aktiivsus võrreldes testosterooni ja dihüdrotestosterooni on äärmiselt madal. Androgeenide tase. Poolt eraldatud neerupealised, seda hoitakse samal tasemel pärast kahepoolse orhidektoomiaga.

Eesnäärme rakkude androgeenide äravõtmine lõpetatakse nende apoptoosiga (programmeeritud rakusurm).

Androgeeni blokeerimise loomine

Androgeeni blokeerimise tekitamiseks kasutatakse praeguseks kaks põhimõtet:

• androgeeni sekretsiooni supresseerimine munandite poolt ravimite või operatiivse kastratsiooni tõttu;
• eesnäärme rakkudes (antiandrogeenid) retseptori koostoime tasemel veres ringlevate androgeenide toime inhibeerimine.

Nende kahe põhimõtte kombinatsioon kajastub mõiste "maksimaalne (või täielik) androgeeni blokeerimine"

[9], [10], [11], [12],

Testosterooni kontsentratsiooni vähendamine veres (kastreerimine)

Kahepoolne orhiekektoomia

Kahepoolne orhiekektoomia põhjustab lühikese aja jooksul testosterooni taseme langust alla 50 ng / dl (toimingute tulemuste põhjal loetakse seda taset kastratsiooniks). 24 tundi pärast operatiivset kastreerimist vähendatakse testosterooni kontsentratsiooni 90% võrra. Seda arvesse võttes peetakse kahepoolset orhiekektoomi androgeenide blokaadi loomiseks "kuldset" standardit, hinnatakse kõigi teiste meetodite efektiivsust võrreldes selle operatsiooniga.

Võimalik, et selle toimingu ambulatoorselt lokaalanesteesias kahel viisil: täielik kirurgiliselt kastreeritud või subcapsular kirurgiliselt kastreeritud, seejuures säilib munandimanusekoed ja Tunica vaginalis vistseraalne lehed. Subkapsulaarseid kirurgiliselt kastreeritud võimaldab patsientidel vältida negatiivset psühholoogiline mõju "tühi" munandit, kuid vajalikku tähelepanu uroloog täielikult eemaldada intratestikulaarse sisaldav kude Leydig'i rakke. Tehniliselt korrektse toimimise korral on proteesi ja subkapsulaarse orhiekektoomi tulemused identsed.

Viimastel aastatel võime märgata, et esialgsetes staadiumides on diagnoositud haiguse diatoonikaga seotud operatiivse kastreerimise levimus ning et kastreerimise efektiivsuses on kasutatud farmakoloogilisi ravimeetodeid.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Estrogeenid

Estrogeenidel on mitmekomponendiline toimemehhanism:

• tagasiside mehhanismi tõttu LHRH sekretsiooni vähenemine:
• androgeeni inaktiveerimine;
• Leydigi rakkude funktsiooni otsene mahasurumine:
• otsene tsütotoksiline toime eesnäärme epiteelile (tõestatud ainult in vitro).

Kõige sagedamini kasutatav östrogeen on dietüülstilbestrool. Östrogeeni kasutamine on piiratud, kuna kõrge riskiastmega kardiotoksilisuse ja veresoonte komplikatsioon (trombogeensetele omadusi östrogeeni metaboliidid) isegi väikese annuse (1 mg), kuigi võrreldav töö tulemuslikkust kastreerimist.

Praegu põhineb huvi östrogeenravi suhtes kolmes asendis.

• Võrreldes LHRH retseptori agonistidega on östrogeenid odavamad ja ei põhjusta ohtlikke kõrvaltoimeid (osteoporoos, kognitiivsed häired).
• Estrogeenid on androgeeni vastunäidustatud eesnäärmevähiga patsientidel väga efektiivsed.
• Praegu on avastatud uued retseptorid beeta-tüüpi östrogeenide jaoks. Mis tõenäoliselt on seotud eesnäärme onkogeneesiga.

Et vältida östrogeeni kardiovaskulaarsete toksilisuse ettepaneku kasutada parenteraalne manustamisviiside (vältimaks toksiliste metaboliitide tekke mõjul Esmase maksast läbiminekul), samuti südant kaitsev ravimitena. Siiski on uuringud näidanud, et antikoagulantide ja trombotsüütide raviks kasutatavate angioprotektiivsete toimeainete kasutamine ei vähenda tegelikult tromboembooliliste komplikatsioonide riski.

[21], [22],

Vabastava hormooni inhibiitorid

Agonistide, kortikotropiini vabastava hormooni retseptori (LHRH) (busereliin, gosereliin, leuproreliin, triptorelmn) - sünteetilised analoogid LHRH. Nende toimemehhanism seisneb hüpofüüsi LHRH retseptorite esialgses stimulatsioonis ja LH ja FSH vabanemises, mis suurendavad Leydigi rakkude poolt toodetud testosterooni. 2-4 nädala pärast pärsib tagasiside mehhanism hüpofüüsi LH ja FSH sünteesi, mis põhjustab enne kastreerimist vere testosterooni taseme langust. Kuid LHRH retseptori agonistide kasutamine ei võimalda seda saavutada umbes 10% vaatlustest.

Metaanalüüs 24 suuremat uuringut kaasates ligikaudu 6600 patsienti, näitasid, et keskmine eluiga eesnäärmevähiga patsientidel retseptori agonist monoteraapia LHRH tingimused ei erine see läbinud patsientide kahepoolse orhidektoomiaga.

LH kontsentratsiooni ja sellest tulenevalt testosterooni esialgne "vohamine" veres algab 2 3 päeva pärast nende ravimite süstimist ja kestab kuni 10-20 päeva. Selline "puhang" võib põhjustada haiguse sümptomite eluohtlikku süvenemist, eriti tavaliste vormidega patsientidel. Nendest sümptomitest tuleks loetleda luuvalu, äge uriinipeetus, neerupuudulikkuse tõttu ummistus kusejuha spinaalkompressiooni tõsiseid komplikatsioone veresoonkond seodechno kalduvus hüperkoagulatsiooniseisundite. On olemas erinevused "kliinilise puhangu" ja "biokeemilise puhangu" (PSA taseme tõus) nähtude vahel. Kõige enam kannatanud patsiendid on patsiendid, kellel esineb suures koguses luukoe kahjustusi, mis on sümptomaatilised (ligikaudu 4-10% lammaste haiguse M1 haigusega patsientidest).

LHRH-retseptori agonistide kasutamisel on vajalik samaaegselt välja kirjutada anandrogeenseid ravimeid, mis takistavad kõrgenenud testosterooni tasemete kirjeldatud kõrvaltoimeid. Antiandrogeene kasutatakse 21-28 päeva jooksul.

Patsientidel, kellel on seljaaju tihendusriski suur oht, on vaja kasutada vahendeid, mis viivad testosterooni taseme kiire vähenemise verre (operatiivne kastreerimine, LHRH antagonistid).

Hormooni retseptori antagonistide vabastamine

Eesmärk LHRH retseptori antagonistid (Tsetroreliksi) viib kiiret langust testosteroonitase blokaadi tõttu LHRH retseptorite ajuripatsis: 24 tunni jooksul pärast manustamist LH kontsentratsiooni on vähenemine 84%. Sellest hoolimata ei ole vajadust antiandrogeenseid ravimeid välja kirjutada tänu "välk" nähtuse puudumisele.

Monoteraapia efektiivsus LHRH antagonistidega on võrreldav LHRH agonistidega kombinatsioonis antiandrogeenidega.

Narkootikumide laialdase kasutamise võimalus selles rühmas raskendab mitmeid fakte. Enamik LHRH retseptorite antagonistidest võivad põhjustada tõsiseid histamiiniga vahendatud allergilisi reaktsioone, sealhulgas pärast eelmist edukat kohtumist. Arvestades seda. Neid ravimeid kasutatakse patsientidel, kes keeldusid operatiivse kastreerimise eest, mille puhul hormonaalset ravi ei ole võimalik kasutada.

Meditsiiniline personal jälgib patsiendi 30 minuti jooksul pärast ravimi manustamist, kuna on suur oht allergilisteks reaktsioonideks.

Androgeeni sünteesi inhibiitorid

Ketokonasool on suuõõne seenevastane ravim, mis inhibeerib Leydigi rakkude poolt anergude ja neerupealiste ja testosterooni sünteesi. Tagajärg pärast manustamist tekib väga kiiresti, mõnikord 4 tunni jooksul pärast manustamine: ketokonasoolil pöördub kiiresti nii nõuab pidevat (400 mg iga 8 tunni järel) annustamisrežiim säilitada testosterooni madalal tasemel.

Ketokonasool on üsna hästi talutav ja efektiivne ravim, see on ette nähtud patsientidele, kellel esimese rida hormoonravi ei olnud efektiivne.

Vaatamata tõusev efekti, pikaajalist ravi ketokonasooli patsientidel ilma kaasneva hormonaalsed modulatsiooni (Rakenduslik, meditsiinilise kastratsiooni) viib järgulisele testosterooni sisaldus veres normaalne tase saabub 5 kuud.

Praegu on ketokonasooli kasutamine piiratud androgeeni refraktaarse eesnäärmevähiga patsientide rühmaga.
Ketokonasooli ravi kõrvaltoimed: günekomastia, letargia, üldine nõrkus, maksapuudulikkus, nägemiskahjustus, iiveldus.
Neerupealise funktsiooni pärssimise tõttu on ketokonasooli tavaliselt ette nähtud kombinatsioonis hüdrokortisooniga (20 mg kaks korda päevas).

Antiandrogeenravi

Antiandrogeenid blokeerivad intratsellulaarsed retseptorid, millel on suurem afiinsus kui testosteroon, põhjustades sellega eesnäärme rakkude apoptoosi.

Suu kaudu manustatavad antiandrogeenid jagunevad kahte põhirühma:

• antiandrogeenid, millel on steroidstruktuur (tsüproteroon, medroksüprogesteroon);
• mittesteroidsed antiandrogeenid (flutamiid, bikalutamiid, nilutamiid).

Antiandrogeenid on samuti pärssivat mõju ajuripatsis mis on põhjustatud vähenemise testosteroonitase arvestades ravi mittesteroidsete ravimite testosterooni tase on normaalne või veidi kõrgemal.

[23], [24], [25], [26], [27],

Antiandrogeenid

Cyproterone üks esimesi ja tuntumaid ravimi rühmas antiandrogeenidega Direct blokeeriv toime androgeeniretseptoreid, vähendades ühtlasi testosterooni kontsentratsioon veres tingitud mahasurumiseks keskmist (progestageeni omadused). Ciproteroon võetakse suu kaudu, soovitatav annus on -100 mg 2-3 korda päevas.

Monoteraapia režiimis on tsüproterooni efektiivsus võrreldav flutamiidiga.

Kõrvaltoimeid põhjustab cyproterone gipogonadnzmom (libiido langus, impotentsus, väsimus), kuni 10% patsientidest võib esineda tõsiseid tüsistusi südame-veresoonkonna süsteemi, mis piirab selle ravimi kasutamine. Günekomastia on vähem kui 20% tsüproterooni võtvate meeste kõrvaltoime. Kirjanduses mainitakse haruldasi fulminantse hepatotoksilisuse vaatlusi.

Mittesteroidsed antiandrogeenid ("puhas" antiandrogeenid)

Androgeeni retseptorite blokeerimine antiandrogeenide abil suurendab LH ja testosterooni kontsentratsiooni ligikaudu 1,5 korda, kuna hüpotalamuse suhtes on positiivse tagasiside mehhanism. Testosterooni taseme languse puudumine hoiab ära mitmed kõrvalmõjud, mis on põhjustatud hüpogonadismist: libiido kaotus, kehv tervis, osteoporoos.

Kuigi otseselt võrrelda kolme kasutatavad ravimid (bikalutamiid, flutamiid, nilutamiid) viiakse läbi monoteraapiana nad ei erine ekspressiooni farmakoloogilise kõrvaltoimed: günekomastia, mastodüünia, kuumahoogude. Samas on bnalutamüül võrreldes nilutamiidi ja flutamiidiga mõnevõrra ohutum.

Günekomastia, mastodüünia, kuumahood on tingitud ülemäärase testosterooni perifeerilisest aromatiseerimisest zestradiolile.
Flutamüüli kasutavatel patsientidel on tüüpilisem seedetrakti toksilisus (peamiselt kõhulahtisus). Hepatotoksiline (kopsudest kuni fulminantsete vormideni) on teatud määral kõik antiandrogeenid, seetõttu on vajalik perioodiline maksafunktsiooni jälgimine.

Vaatamata asjaolule, et puhaste antiandrogeenide toimemehhanism ei tähenda testosterooni vähenemist, on pikaaegne erektsioonihäire säilitamine võimalik ainult iga viienda patsiendi puhul.

Nilutamiid. Praeguseks ei ole uuringuid selle ravimi kasutamise kohta eesnäärmevähi monoteraapiana võrreldes teiste antiandrogeenide või kastreerimisega.

Hiljutine uuring nilutamiidi kui teise rühma ravimi kasutamise kohta androgeeni vastunäidustatud eesnäärmevähiga patsientidel näitas ravivastust hästi.

Mittefarmakoloogilisele kõrvaltoimete hulka nägemise hägustumine nilutamid (pidev tume kohanemise pärast peegeldust - umbes 25% patsientidest), 1% patsientidest valmib interstitsiaalne pneumoonia (kuni kopsufibroosis) hepatotoksilisusest, iiveldus, ülitundlikkust alkoholiga.

Nilutamiidi poolväärtusaeg on 56 tundi. Eliminatsioon toimub maksa tsütokroom P450 süsteemi kasutamisel. Ravimi soovituslik annus on 300 mg üks kord ööpäevas 1 kuu jooksul, seejärel säilitatakse annus 150 mg üks kord ööpäevas.

Flutamiid on esimene "puhaste" antiandrogeenide perekonna ravim. Flutamiid on eelravim. Aktiivse metaboliidi, 2-hüdroksüflutamiidi poolväärtusaeg on 5-6 tundi, seetõttu on vajalik 3-kordne päevane annustamisskeem (250 mg 3 korda päevas). 2-hüdroksüflutamiidi eritumine toimub neerude kaudu. Erinevalt steroidsetest antiandrogeenidest puuduvad kehas vedeliku retentsiooni või trombemboolia komplikatsioonide tõttu kõrvaltoimed

Flutamiidi kasutamine monoteraapiana võrreldes orhiekektoomia ja maksimaalse androgeeni blokeerimisega ei mõjuta kaugelearenenud eesnäärmevähi patsientide oodatavat eluiga.

Mitte-farmakoloogilised kõrvaltoimed - kõhulahtisus, hepatotoksilisus (harva - fulminatiivsed vormid).

Bikalutamiid on pikk poolestusaeg (6 päeva) mittesteroidne antiandrogeen. Bikalutamiidi manustatakse üks kord päevas, seda iseloomustab suur vastavus.

Bikalutamiidil on "puhaste" antiandrogeenide seas kõige suurem aktiivsus ja parim ohutusprofiil. Ravimi farmakokineetikat ei mõjuta kerge ja mõõduka raskuse vanus, neeru- ja maksapuudulikkus.

Enamikul patsientidest jääb testosterooni sisaldus veres muutumatuks. Bikalutamiidi kasutamine 150 mg annuses patsientidel, kellel on haiguse lokaalsete ja metastaatiliste vormide hulk, on kirurgilise või ravivastuse kastratsiooni efektiivsuse seisukohast võrreldav. Samal ajal on tal seksuaal- ja kehalise aktiivsuse seisukohast palju parem talutavus. Kuid selles patsiendirühmas on günekomastia (66,2%) ja mastodüünia (72,8%) sagedus suur.

Bikalutamiidi kasutamist ei soovitata piiratud haigusvormidega patsientidele, kuna see on seotud oodatava eluea vähenemisega. Hormonaalse ravivastuse vastus

Pärast ravimite väljakirjutamist, mis põhjustavad androgeenide puudust. Enamus patsientidel on see toime enam-vähem ilmne. Arvestades, et hormoonravi eesmärgiks on androgeenisisaldusega eesnäärme rakud, näitab mittetäielik või kustutatud toime androgeeniresistentsete rakkude populatsiooni olemasolu. PSA kui bioloogiline marker omab teatud ennustusvõimet hormonaalseks raviks. Näiteks patsientidel, kellel PSA dünaamika vähenes üle 80% pärast hormonaalset ravi ühe kuu jooksul, on oodatav eluiga palju suurem. Samuti on ennustatav võimekus sellised näitajad nagu madalaim PSA ja testosterooni tase enne ravi alustamist.

Tõenäosus ülemineku androgenrefrakternuyu kujul eesnäärmevähk 24 kuu jooksul 15 korda kõrgem neil patsientidel, kelle PSA tase taustal hormoonravi ei ole jõudnud tuvastamatu veres. Gleasoni skoori suurenemine 1 punkti võrra suurendab androgeeni refraktsiooni vähi tekkimise tõenäosust 70% võrra.

Haiguse progresseerumise tõenäosuse arvutamisel tuleb arvestada PSA koguse kasvu dünaamikat enne ravi alustamist ja hormonaalse ravi taseme langust. PSA taseme kiire tõus enne ravi alustamist ja selle aeglane langus on prognostiliselt ebasoodsad tegurid, mis mõjutavad patsientide oodatavat eluiga.

Peaaegu kõik patsiendid ilma eranditeta kliiniliselt reageeri enam hormoonravi (üleminek androgeeni tulekindlate kujul eesnäärmevähk), siis peaks olema võimalik androgeeniretseptoritele blokaadi jätkuvad allumatute puudumisel androgeenide, eesnäärme- rakud on tundlikud neid. Vastavalt mõned autorid on ennustajad eluiga nendel patsientidel - üldine somaatiliste staatuse, LDH, aluseline fosfataas aktiivsuse ja seerumi hemoglobiinitaseme ja raskusest vastuseks teise rea ravimina. Samuti on ennustajatel PSA tasemete kemoteraapiast 50% -line vähenemine, sisehaiguse esinemine või puudumine, PSA algtaseme tase.

Kombineeritud hormonaalne ravi

[28], [29], [30], [31], [32]

Minimaalne androgeenne blokaad (perifeerne androgeeni blokaad)

See eeldab 5-a-reduktaasi inhibiitori ja mittesteroidse antiandrogeeni ravimi samaaegset kasutamist. Selle raviskeemi eelised - elukvaliteedi ja seksuaalfunktsiooni säilitamine vastuvõetaval tasemel

Kuni kliiniliste uuringute lõpptulemuste saamiseni ei ole selle raviskeemi kasutamine soovitatav.

Maksimaalne androgeenide blokaad

Arvestades, et pärast kirurgilist või ravivastast kastreerimist säilitatakse verel vähese neerupealise sekreteeritud androgeenide sisaldus, on huvitav maksimaalse androgeense blokaadi (kastratsiooni ja antiandrogeenide kombinatsioon) mõiste.

Sellest raviskeemist tulenev kliiniline kasu on aga tavapärase kliinilise tava kontekstis küsitav.

Süstemaatiline hinnangut ja meta-analüüsid hiljuti lõppenud suuremahulise uuringud on näidanud, et 5-aastase elulemus taustal maksimaalsest androgeenide blokaadi kõrgem ravitud patsientidel monoteraapiana (kastreerimist) on väiksem kui 5%.

Maksimaalse androgeeni blokeerimise kasutamine eesnäärmevähi kaugelearenenud vormidega patsientidel on seotud kõrvaltoimete sagedusega ja tõsidusega, samuti ravikulude olulise suurenemisega.

Pidev või vahelduv hormonaalne ravi

Pärast mõne aja möödumist ravi algusest kuni androgeensupressioonravi vähirakud eesnäärmes on androgenrefrakterny Status: enam teenindab androgeenide vallanda apoptoosi teatud rakuliinide.

Katkendliku hormonaalse ravi mõiste põhineb eeldusel, et. Et hormonaalse ravi kaotamisega on kasvaja edasine areng tingitud androgeenitundliku rakuliini diferentseerumisest. Võimaldades seeläbi androgeeni ärajätmise nähtuse korduvat kasutamist. Sellepärast võib eesnäärmevähi lekkimine androgeenist tuleohtlikuks ajaks edasi lükata.

Lisaks võib vahelduv hormonaalne ravi parandada patsiendi elukvaliteeti terapeutiliste tsüklite vahel, samuti vähendada ravikulusid.

Mitmete kliiniliste uuringutega on kinnitust leidnud vahelduvate ja pidevate lähenemisviiside samaväärsus metastaatilise eesnäärmevähiga patsientide ravis ja ka pärast radikaalset ravi.

Ühes uuringus saavutati 9-kuulise hormoonravina saavutatud madalaima PSA-ga iseseisev prognostiline tegur patsientide oodatavas elueas. Vähendamine PSA tase pärast induktsiooni ravitsükli on alla 0,2 ng / ml, vähemalt 4 ng / ml, 4 ng / ml vastas keskmine eluiga patsientide levinumad eesnäärmevähk 75 kuud, 44 kuud ja 13 kuud.

[33], [34], [35], [36]

Kohene või hiline hormonaalne ravi

Praegu puudub selge arvamus hormonaalse ravi alguse ajastuse kohta. Varasemalt kavandatud raviskeemid näitavad võimalust alustada ravi nii kohe pärast radikaalse ravi ebaõnnestumist kui ka pärast metastaasi kliiniliste tunnuste ilmnemist.

Selline olukord on seotud kliiniliste uuringute tulemuste ekstrapoleerimise võimaluse puudumisega nende tavapäraste piirangute tõttu.

Eesnäärmevähi kulg ja hormonaalse ravi kasutamine iseloomustab mitmeid fakte.

Esiteks, isegi hormoonplaanis puutumata meeste puhul on eesnäärmevähi kulg vähe aega. Uuringud näitavad, et pärast eesnäärmevähi kordumist enne metastaasi võtmist kulub 8 aastat. 5 aastat alates metastaasist kuni patsiendi surma.

Teiseks, 20% meestest eesnäärmevähi hormonaalse ravi taustal ei seostata selle haigusega surma põhjustajat, ülejäänud surmapõhjus - vähi üleminek hormoonresistentseks vormiks. Esitatakse üks perspektiivne randomiseeritud uuring. Et 10 aasta jooksul pärast hormonaalse ravi algust patsientide rühmas oli ainult 7% elusast. Keskmine keskmine oodatav eluiga pärast hormonaalse ravi algust on 4,4 aastat, pärast 8 aastat, ligikaudu 4,5% patsientidest jäävad elusaks.

Kolmandaks ei ole hormonaalne ravi mingil juhul kahjutu. Ravi kõrvaltoimeid arvesse võtmata jäävad meestele, kes saavad eesnäärmevähi hormoonravi, palju kiiremini vananemine, mis põhjustab vanusega seotud põhjuste varase surma.

Seoses sellega on vaja mõistlikku lähenemist hormonaalse ravi algusele eesnäärmevähiga patsientidel.

Kohaliku eesnäärmevähiga patsientidel on praegu olemas kindel positsioon hormonaalse ravi kohta. Selle grupi patsientide oodatav eluiga hormonaalse ravi tingimustes on palju madalam kui edasilükatud ravistrateegia puhul. See on tingitud asjaolust. Et hormonaalse ravi määramine toob kaasa nende patsientide kiire vananemise, kellel on eesnäärmevähi suremine ja nii väike risk.

Sellises olukorras tuleks hormonaalset ravi otsustada üksikasjalikult patsiendiga.

Eesnäärmevähk metastaasidega piirkondlikes lümfisõlmedes

Tulemused on vahetu ja ettemakstud ravi hormoonravi staadiumi PNL-H haigus (histoloogilise uuringu pärast RP), teadlaste rühm hindas Eastern Cooperative Oncology Grour (ECoG) ja Euroopa Organization for Research and Treatment of Cancer põie.

Esimene uuring näitas, et pärast 7.1-aastast jälgimist ületas surmajuhtumite rühma patsientide suremus kohe hormonaalset ravi saavate patsientide rühma. Selle uuringu andmete edasine värskendamine näitas, et keskmine eeldatav eluiga on koheseks raviks 13,9 aastat, võrreldes 11,3 aastaga patsientidel, kellel on haiguse viivitatud ravi. Hoolimata suurest suremusest, mis oli seotud eesnäärmevähiga seotud põhjustega (55-l ja 11% -l edasilükatud ravigrupis), oli hormonaalse ravi koheseks rakendamiseks kahtlemata kliiniline eelis.

Siiski on selge tõlgendamise ja objektiivsuse Selle uuringu tulemused on piiratud, kuna väikese rühma patsientidel uuritud (100 meest), korrelatsiooni puudumine arvutamisel eluiga ja diferentseerumise aste kasvajarakkude puudumine rühma patsientidel, kes said ainult hormoonravi.

Läbiviidud uuring rühm Euroopa Organization for Research and Treatment of Cancer põie (302 staadiumi pN1-Z haigus. M0 eelnevalt töödeldes kaasuva koldes) on näidanud, et keskmine eluiga saanutest hormoonravi kohe pärast diagnoosimist oli 7,8 aastat, võrreldes viivitatud raviga patsientide grupis 6,2 aastat.

Lokaalselt ja asümptomaatiline metastaatiline eesnäärmevähk

Ühes uuringus Medical Research nõukogu Eesnäärmevähi töörühm Uurijad Group (934 patsienti), mis käivitati 1997. Aastal Veel godu (2004 tulemusi hinnatakse aastas), on näidatud, et selle rühma patsientidel kohe ülesande hormoonravi on positiivne mõju nii rakovo- eriline oodatav eluiga ja eesnäärmevähi sümptomite raskusaste. Siiski, patsientide pikaajalise järelkontrolli taustal ei muutunud üldine oodatav eluiga oluliselt, olenevalt hormonaalse ravi alguse ajast.

Järeldused

• Hormoonravi ei saa kasutada lokaalsete eesnäärmevähiga meestel, kuna see ei põhjusta üldise oodatava eluea kasvu, vaid põhjustab teiste põhjuste suremust.
• Patsientidel, kellel mestnorasprostranonnym, asümptomaatiline metastaseerunud ja sümptomaatiline, kuid mitte eesnäärmevähi stalirovannym kasutamise kohest hormoonravi toob kaasa märkimisväärse suurenemise vähipuhuse ellujäämisega mõjutamata üldise elulemuse.
• Eesnäärmevähiga patsientidel, kellel on N + staadium pärast RP, on keskmine oodatav eluiga kiiremini kõrgem, kui esmase raviga patsiendid kasutavad vahetut hormonaalset ravi, ei ole oodatava eluea pikenemine märkimisväärne.

Eesnäärmevähihaigete jälgimine hormoonravi saavatel patsientidel

• Patsiente uuritakse 3 ... 6 kuu jooksul pärast ravi algust. Uuringu minimaalne maht: PSA taseme määramine, digitaalne rektaalne uuring ja sümptomite hoolikas hindamine, mille eesmärk on saada tõendeid ravi efektiivsuse ja selle kõrvaltoimete kohta.
• Patsiendi jälgimine toimub individuaalselt, võttes arvesse sümptomeid, prognostilisi tegureid ja ettenähtud ravi.
• Patsiendid, kellel on hea ravivastusega ravi M0-haigus, uuritakse iga 6 kuu tagant (sümptomite skoor, digitaalne rektaalne uuring, PSA määramine).
• Staadiumi M1 haiguse hea ravivastusest uuritakse (hindamiseks sümptomid, päraku kontroll, PSA, üldkliiniliste vereanalüüs, kreatiniin, aluseline fosfataas) iga 3-6 kuu tagant.
• Juhtudel, kus on haiguse progresseerumise või halva ravivastuse märke, on vaja individuaalset lähenemist seirele.
• Instrumentide uurimise meetodite (ultraheli, MRI, CT, osteostsintigraafia) tavapärane kasutamine stabiilse staatuse korral pole soovitatav.

Eesnäärmevähi hormonaalse ravi komplikatsioonid

Vähiga patsientide hormonaalse ravi kõrvaltoimed on olnud pikka aega teada (tabelid 33-19). Mõned neist kosiinini mõjutavad negatiivselt patsientide, eriti noorte, elukvaliteeti, teised võivad oluliselt suurendada vanusega seotud muutustega seotud terviseprobleemide ohtu.

Hormonaalse ravi kõrvaltoimed

Kastreerimine
Kõrvaltoimed	Ravi / ennetamine
Libiido vähenemine	Ei
Impotentsus	Fosfodiesteraas-5 inhibiitorid, intrakavernoosne süst, ravi kohaliku negatiivse rõhuga
Kuumahood (55-80% patsientidest)	Tsüproteroon, klonidiin. Venlafaksiin
Günekomastia, mastodüünia (50% maksimaalne androgeenide blokaad, 10-20% kastreerimine)	Preventiivne kiiritusravi, mammektoomia, tamoksifeen, aromataasi inhibiitorid
Kaalutõus	Harjutus
Lihasnõrkus	Harjutus
Aneemia (raske 13% -l patsientidest, kellel on maksimaalne androgeenide blokaad)	Erütropoetiinide preparaadid
Osteopeenia	Harjutus, kaltsiumi ja D-vitamiini preparaat, bisfosfonaat
Kognitiivsed häired	Ei
Kardiovaskulaarsüsteemi patoloogia (müokardi infarkt, südamepuudulikkus, insult, süvaveenide tromboos, kopsuemboolia)	Parenteraalne manustamine, antikoagulandid
Antiandrogenı
steroidi
Farmakoloogilised kõrvaltoimed: libiido vähenemine, impotentsus, harva günekomastia
Mittefarmakoloogilisele
Mittesteroidsed
Farmakoloogilised kõrvaltoimed: mastodüünia (40-72%), kuumahood (9-13%), günekomastia (49-66%)	Preventiivne kiiritusravi, mammektoomia, tamoksifeen, aromataasi inhibiitorid
Mittefarmakoloogilisele

[37], [38], [39], [40], [41]

Osteoporoos

Eesnäärmevähi hormoonravi saavate patsientide rühma luumurdude tõenäosus on oluliselt kõrgem kui elanikkonnast. Hormonaalset ravi 5 aastaga suurendab luumurdude riski 1,5 korda, üle 15 aasta - rohkem kui 2 korda.

Oteoporoosi diagnoosiks on röntgenkiirguse imendumine, et määrata reieluu luude tihedust, mida teostavad kõik mehed, kes plaanivad hormonaalset ravi.

Parandada mineraalne tihedus võimaldada käesoleva liikumine, suitsetamisest loobumist kasutamist kaltsiumi ja D-vitamiini ennetada osteoporoosi lehe narkootikume rühmast Bisfosfonaatide Bisfosfonaadid (eelistatavalt zoledroonhappe) tuleb manustada kõigele meestel kinnitas osteoporoos.

Kuumad hood

Kuumahood on subjektiivne kuumus ülemistel kehaosadel ja pea. Objektiivselt kaasneb liigne higistamine.

Arvatavasti on põhjuseks see komplikatsioon suurenenud tooni adrenergilise tsentrit hüpotalamuses, patoloogilised muutused kontsentratsioon beeta-endorfiine, mõju peptiide, kaltsitoniini geeniga seotuid, termoregulatsiooni keskus hüpotaalamuses.

Kuumahoogude ravi tuleb läbi viia ainult patsientidel, kes ei talu selle hormonaalse ravi kõrvaltoimeid.

Tsüproteroon (esialgne annus 50 mg / päevas annuse edasiseks tiitrimiseks kuni 300 mg / päevas) põhjustab selle progestageense toime tõttu märkimisväärselt kuumahoogude sagedust.

Efektiivsus (efektiivsus üle 90%) on östrogeenide (dietüülstilbestrooli kasutamine minimaalses annuses või östradiooli transdermaalse vormi korral) kasutamine. Sellegipoolest piiravad nende kasutamise tõttu tavaliselt östrogeeni manustamise tõttu rasked mastodüünia ja trombemboolilised komplikatsioonid.

Antidepressandid (eriti selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, venlafaksiin) vähendavad kuumade hoogude esinemist 50% võrra.

Seksuaalne funktsioon

Umbes 20% patsientidest, kes saavad hormoonravi, ühel või teisel viisil säilitavad seksuaalfunktsiooni. Libido on kahjustatud. Ainult umbes 5% patsientidest säilitab seksuaalse huvi kõrge taseme.

Teatud patsientide rühmas on 5 tüüpi suukaudsed fosfodiesteraasi inhibiitorid, alprostadiil intrakaverennedes süstides.

Günekomastia

Günekomastia on tingitud organismis ülemäärasest östrogeenidest (östrogeeni ravi, androgeenide perifeersed transformatsioonid östrogeenid antiandrogeensete ravimite ravis); kuni 66% patsientidest, kes kasutavad bikalutamiidi annuses 150 mg. Nad avastavad günekomastia, millest kuni 72% näitavad valu piimanäärmetes.

Valuliku günekomastia vältimiseks või kõrvaldamiseks uuriti kiiritusravi (10 Gy) kasutamise võimalust, mis on ebaefektiivne, kui günekomastia on juba avaldunud. Selle komplikatsiooni ravimiseks kasutatakse ka rasvaimu ja masteektoomi. Mastodiini raskusastme vähendamiseks kasutage tamoksifeeni.

Aneemia

Normaalse lõppega normotsüütilise aneemia esineb 90% -l patsientidest, kes saavad eesnäärmevähi hormoonravi. Reeglina on hemoglobiinisisalduse vähenemine umbes 10%. Hemoglobiini kontsentratsioon väheneb pärast 1 kuu möödumist. Enamikul meestest (87%) jõuab algväärtuseni 24 kuu pärast kompenseerivate mehhanismide tõttu.

Aneemia raviks, olenemata etioloogiast, kasutatakse rekombinantseid erütropoetiini preparaate. Pärast hormoonravi kaotamist aastaks on aneemia pöörduv.

[42], [43], [44]