Metastaatiline eesnäärmevähk - ravi

Definitsiooni järgi ei ole lokaalselt levinud ja metastaatiline eesnäärmevähk radikaalsele ravile allutatav. Ajalooliselt pöörduti enamiku patsientide poole just selle haigusvormi poole. PSA sõeluuringu ajastu tulekuga on olukord aga paremuse poole muutunud. Sellest hoolimata on maailmas siiski palju mehi, kellel diagnoositakse haigus hilises staadiumis.

Lokaalselt levinud eesnäärmevähk tähendab, et see on levinud kapslist väljapoole ilma kaugete metastaaside või piirkondlike lümfisõlmede metastaasideta. Metastaatiline eesnäärmevähk tähendab lümfisõlmede metastaase, luumetastaase või pehmete kudede metastaase.

Lokaalselt levinud ja metastaatilise eesnäärmevähi vormiga patsientide peamine ravimeetod on hormoonravi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Eesnäärmevähi hormonaalne ravi

Hormonaalse ravi (kirurgilise kastreerimise ja östrogeeni manustamise) efektiivsust metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel näidati esmakordselt 1941. aastal.

Sellest ajast alates on hormoonravi olnud üks peamisi meetodeid kaugelearenenud eesnäärmevähi vormidega patsientide ravimisel. Praegu ei piirdu hormoonravi kasutamine ainult metastaatiliste haigusevormidega patsientide rühmaga; selle kasutamist monoteraapiana või osana multimodaalsest ravist arutatakse ka mittemetastaatilise eesnäärmevähi korral.

Eesnäärme hormonaalse kontrolli molekulaarne alus

Eesnäärmerakkude kasv, funktsionaalne aktiivsus ja proliferatsioon on võimalikud androgeenide piisava stimulatsiooni korral. Peamine veres ringlev androgeen on testosteroon. Kuigi sellel ei ole onkogeenseid omadusi, on see kasvajarakkude kasvuks vajalik.

Meesorganismis on androgeenide peamine allikas munandid, neerupealised sünteesivad umbes 5-10% androgeenidest. Üle poole veres olevast testosteroonist on seotud suguhormooniga, umbes 40% albumiiniga. Funktsionaalselt aktiivset, sidumata testosterooni vormi on vaid 3%.

Pärast passiivset difusiooni läbi rakumembraani muundatakse testosteroon ensüümi 5-α-reduktaasi abil dihüdrotestosterooniks. Kuigi testosterooni ja dihüdrotestosterooni füsioloogiline toime on sarnane, on viimane 13 korda aktiivsem. Mõlema aine bioloogiline toime realiseerub seondumise kaudu rakkude tsütoplasmas asuvate androgeeniretseptoritega. Seejärel liigub ligandi-retseptori kompleks rakutuuma, kus see kinnitub geenide spetsiifiliste promootortsoonide külge.

Testosterooni sekretsiooni reguleerib hüpotaalamuse-hüpofüüsi-sugunäärmete telg. Hüpotalamuse poolt eritatav LHRH stimuleerib LH ja FSH sekretsiooni hüpofüüsi eessagaras. LH toime on suunatud testosterooni sekretsiooni stimuleerimisele munandites asuvate interstitsiaalsete Leydigi rakkude poolt.

Negatiivset tagasisidet hüpotalamusega pakuvad veres ringlevad androgeenid ja östrogeenid, mis moodustuvad androgeenidest biotransformatsiooni tulemusena.

Neerupealistes toimub androgeeni sünteesi regulatsioon telje "hüpotalamus (kortikotropiini vabastav faktor), hüpofüüs (adrenokortikotroopne hormoon) - neerupealised (androgeenid)" kaudu tagasisidemehhanismi abil. Peaaegu kõik neerupealiste poolt sekreteeritavad androgeenid on albumiiniga seotud olekus, nende funktsionaalne aktiivsus on testosterooni ja dihüdrotestosterooniga võrreldes äärmiselt madal. Neerupealiste poolt sekreteeritavate androgeenide tase jääb pärast kahepoolset orhidektoomiat samale tasemele.

Eesnäärme rakkude androgeenide puudus lõpeb nende apoptoosiga (programmeeritud rakusurm).

Androgeeni blokaadi loomine

Androgeeni blokaadi loomiseks kasutatakse praegu kahte peamist põhimõtet:

• androgeeni sekretsiooni pärssimine munandite poolt meditsiinilise või kirurgilise kastreerimise teel;
• veres ringlevate androgeenide toime pärssimine eesnäärmerakkude retseptorite interaktsiooni tasemel (antiandrogeenid).

Nende kahe põhimõtte kombinatsioon kajastub mõistes „maksimaalne (või täielik) androgeenide blokaad”.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Vere testosterooni taseme langus (kastreerimine)

Kahepoolne orhiektoomia

Kahepoolne orhiektoomia viib lühikese aja jooksul testosterooni taseme languseni alla 50 ng/dl (operatsioonide tulemuste põhjal peetakse seda taset kastreerimiseks). 24 tundi pärast kirurgilist kastreerimist väheneb testosterooni kontsentratsioon 90%. Seda arvestades peetakse kahepoolset orhiektoomiat androgeeniblokaadi loomise "kuldstandardiks", kõigi teiste meetodite efektiivsust hinnatakse võrreldes selle operatsiooniga.

Seda operatsiooni saab teha ambulatoorselt kohaliku tuimestuse all, kasutades ühte kahest meetodist: täielikku orhiektoomiat või subkapsulaarset orhiektoomiat, säilitades munandimanuse ja tupe membraani vistseraalse kihi. Subkapsulaarne orhiektoomia võimaldab patsientidel vältida "tühja" munandikoti negatiivset psühholoogilist mõju, kuid nõuab uroloogi tähelepanu Leydigi rakke sisaldava munandisisese koe täielikuks eemaldamiseks. Kui operatsioon on tehniliselt õigesti teostatud, on propoi ja subkapsulaarse orhiektoomia tulemused identsed.

Hiljuti on täheldatud kirurgilise kastratsiooni levimuse vähenemist, mis on seotud haiguse diatoonilise olemusega varases staadiumis, samuti farmakoloogiliste ravimeetodite kasutamisega, mis on kastratsiooniga samaväärse efektiivsusega.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Östrogeenid

Östrogeenidel on mitmekomponentne toimemehhanism:

• LHRH sekretsiooni vähenemine tagasisidemehhanismi tõttu:
• androgeeni inaktiveerimine;
• Leydigi rakkude funktsiooni otsene pärssimine:
• otsene tsütotoksiline toime eesnäärme epiteelile (tõestatud ainult in vitro).

Kõige sagedamini kasutatav östrogeen on dietüülstilbestrool. Östrogeenide kasutamine on piiratud kõrge kardiotoksilisuse ja vaskulaarsete tüsistuste (östrogeeni metaboliitide trombogeensete omaduste) riski tõttu isegi väikeste annuste (1 mg) korral, hoolimata kirurgilise kastratsiooniga võrreldavast efektiivsusest.

Praegu põhineb huvi östrogeenravi vastu kolmel seisukohal.

• Võrreldes LHRH retseptori agonistidega on östrogeenid odavamad ega põhjusta ohtlikke kõrvalmõjusid (osteoporoos, kognitiivsed häired).
• Östrogeenid on androgeenirefraktaarse eesnäärmevähiga patsientidel väga efektiivsed.
• Nüüd on avastatud uued beeta-klassi östrogeeniretseptorid, mis on arvatavasti seotud eesnäärme onkogeneesiga.

Östrogeenide kardiovaskulaarse toksilisuse vältimiseks on soovitatav kasutada ravimi parenteraalset manustamisviisi (et välistada toksiliste metaboliitide teke maksa esmase läbimise efekti tõttu) ja kardioprotektiivseid ravimeid. Uuringud on aga näidanud, et antikoagulantide ja trombotsüütidevastaste ainete kasutamine nende angioprotektiivse toime põhjal ei vähenda tegelikult trombemboolsete tüsistuste riski.

[ 21 ], [ 22 ]

Hormooni vabastavad inhibiitorid

Vabastava hormooni retseptori agonistid (LHRH) (busereliin, gosereliin, leuproreliin, triptoreliin) on LHRH sünteetilised analoogid. Nende toimemehhanism seisneb hüpofüüsi LHRH retseptorite esialgses stimuleerimises ning LH ja FSH sekretsioonis, mis suurendavad Leydigi rakkude testosterooni tootmist. 2-4 nädala pärast pärsib tagasisidemehhanism hüpofüüsi LH ja FSH sünteesi, mis viib vere testosterooni taseme languseni kastratsioonitasemeni. LHRH retseptori agonistide kasutamine ei saavuta seda aga umbes 10% juhtudest.

24 suure uuringu metaanalüüs, mis hõlmas ligikaudu 6600 patsienti, näitas, et ainult LHRH retseptori agonistidega ravitud eesnäärmevähiga patsientide elulemus ei erinenud kahepoolse orhidektoomia läbinud patsientidest.

LH kontsentratsiooni ja vastavalt ka testosterooni taseme esialgne „ägenemine“ veres algab 2–3 päeva pärast nende ravimite süstimist ja kestab kuni 10–20 päeva. Selline „ägenemine“ võib viia haiguse sümptomite eluohtliku süvenemiseni, eriti patsientidel, kellel on selle laialt levinud vormid. Selliste sümptomite hulka kuuluvad luuvalu, äge uriinipeetus, neerupuudulikkus kusejuhade obstruktsiooni tõttu, seljaaju kokkusurumine, tõsised kardiovaskulaarsüsteemi tüsistused hüperkoagulatsiooni kalduvuse tõttu. „Kliinilise ägenemise“ ja „biokeemilise ägenemise“ (PSA taseme tõus) nähtuste vahel on erinevusi. Patsiendid, kellel on suur luukoe kahjustus, mis on sümptomaatiline (umbes 4–10% M1 staadiumi haigusega patsientidest), on „kliinilise ägenemise“ nähtusele kõige vastuvõtlikumad.

LHRH retseptori agonistide kasutamisel on vaja samaaegselt määrata antiandrogeenseid ravimeid, mis hoiab ära kirjeldatud testosterooni taseme tõusu soovimatud kõrvalmõjud. Antiandrogeene kasutatakse 21-28 päeva.

Seljaaju kokkusurumise kõrge riskiga patsientidel on vaja kasutada aineid, mis viivad vere testosterooni taseme kiire languseni (kirurgiline kastratsioon, LHRH antagonistid).

Vabastava hormooni retseptori antagonistid

LHRH retseptori antagonistide (tsetroreliks) manustamine põhjustab testosterooni taseme kiiret langust hüpofüüsi LHRH retseptorite blokeerimise tõttu: 24 tunni jooksul pärast manustamist väheneb LH kontsentratsioon 84%-ni. Seda arvestades ei ole vaja manustada antiandrogeenseid ravimeid, kuna "ägenemise" fenomeni ei esine.

LHRH antagonistidega monoteraapia efektiivsus on võrreldav LHRH agonistide ja antiandrogeenide kombinatsioonis manustamise efektiivsusega.

Selle rühma ravimite laialdase kasutamise võimalikkust raskendab mitmed faktid. Enamik LHRH retseptori antagoniste on võimelised põhjustama tõsiseid histamiini vahendatud allergilisi reaktsioone, sealhulgas pärast eelnevat edukat manustamist. Seda arvestades määratakse need ravimid patsientidele, kes on keeldunud kirurgilisest kastratsioonist ja kelle jaoks muud hormonaalse ravi ravimid on võimatud.

Meditsiinipersonal jälgib patsienti 30 minutit pärast ravimi manustamist allergiliste reaktsioonide suure riski tõttu.

Androgeeni sünteesi inhibiitorid

Ketokonasool on suukaudne seenevastane ravim, mis pärsib neerupealistes androgeenide ja Leydigi rakkudes testosterooni sünteesi. Ravimi manustamise järgne toime ilmneb väga kiiresti, mõnikord 4 tunni jooksul pärast manustamist: ketokonasooli toime on samuti kiiresti pöörduv, seega on testosterooni madala taseme säilitamiseks vajalik pidev (400 mg iga 8 tunni järel) annustamisskeem.

Ketokonasool on üsna hästi talutav ja efektiivne ravim; seda määratakse patsientidele, kellel esmavaliku hormonaalne ravi on osutunud ebaefektiivseks.

Vaatamata kiiresti arenevale toimele viib pikaajaline ketokonasooliga ravi patsientidel, kellel ei ole samaaegset hormonaalset modulatsiooni (kirurgiline, ravimite kastreerimine), vere testosterooni taseme järkjärgulise suurenemiseni normaalsetele väärtustele 5 kuu jooksul.

Praegu piirdub ketokonasooli kasutamine androgeenirefraktaarse eesnäärmevähiga patsientide rühmaga.
Ketokonasoolravi kõrvaltoimete hulka kuuluvad günekomastia, letargia, üldine nõrkus, maksafunktsiooni häired, nägemishäired ja iiveldus.
Neerupealiste funktsiooni pärssimise tõttu määratakse ketokonasool tavaliselt koos hüdrokortisooniga (20 mg 2 korda päevas).

Antiandrogeenne ravi

Antiandrogeenid blokeerivad rakusiseseid retseptoreid suurema afiinsusega kui testosteroon, põhjustades seeläbi eesnäärme rakkude apoptoosi.

Suukaudselt manustatavad antiandrogeenid jagunevad kahte põhirühma:

• steroidstruktuuriga antiandrogeenid (tsüproteroon, medroksüprogesteroon);
• mittesteroidsed antiandrogeenid (flutamiid, bikalutamiid, nilutamiid).

Steroidsetel antiandrogeenidel on ka hüpofüüsi pärssiv toime, mille tõttu testosterooni tase väheneb, samas kui mittesteroidsete ravimite kasutamisel jääb testosterooni tase normaalseks või veidi kõrgenevaks.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Steroidsed antiandrogeenid

Tsüproteroon on üks esimesi ja tuntumaid antiandrogeenide rühma ravimeid, millel on otsene blokeeriv toime androgeeniretseptoritele, vähendades ka testosterooni kontsentratsiooni veres tsentraalse supressiooni tõttu (progestageensed omadused). Tsüproteroon võetakse suu kaudu, soovitatav annus on 100 mg 2-3 korda päevas.

Monoteraapiana on tsüproterooni efektiivsus võrreldav flutamiidiga.

Tsüproterooni kõrvaltoimed on põhjustatud hüpogonadismist (libiido langus, impotentsus, suurenenud väsimus), kuni 10%-l patsientidest võivad esineda rasked kardiovaskulaarsüsteemi tüsistused, mis piirab selle ravimi kasutamist. Günekomastia on kõrvaltoime vähem kui 20%-l tsüproterooni võtvatest meestest. Kirjanduses on mainitud harvaesinevaid fulminantse maksatoksilisuse juhtumeid.

Mittesteroidsed antiandrogeenid ("puhtad" antiandrogeenid)

Androgeeniretseptorite blokeerimine antiandrogeenidega suurendab LH ja testosterooni kontsentratsiooni ligikaudu 1,5 korda tänu positiivse tagasiside mehhanismile hüpotalamusega. Testosterooni taseme languse puudumine võimaldab vältida mitmeid hüpogonadismi põhjustatud kõrvaltoimeid: libiido langust, halba tervist, osteoporoosi.

Hoolimata asjaolust, et kolme monoteraapiana kasutatava ravimi (bikalutamiid, flutamiid, nilutamiid) otsest võrdlust ei ole läbi viidud, on nende farmakoloogiliste kõrvaltoimete raskusaste praktiliselt sama: günekomastia, mastodüünia, kuumahood. Siiski on bikalutamiil nilutamiidi ja flutamiidiga võrreldes mõnevõrra ohutum.

Günekomastia, mastodüünia ja kuumahood on põhjustatud liigse testosterooni perifeersest aromatiseerumisest östradiooliks.
Seedetrakti toksilisus (peamiselt kõhulahtisus) on sagedasem flutamiili võtvatel patsientidel. Kõik antiandrogeenid on erineval määral hepatotoksilised (kergest kuni fulminantse vormini) ja seetõttu on vajalik maksafunktsiooni perioodiline jälgimine.

Hoolimata asjaolust, et "puhaste" antiandrogeenide toimemehhanism ei hõlma testosterooni taseme langust, on erektsioonifunktsiooni pikaajaline säilimine võimalik ainult igal viiendal patsiendil.

Nilutamiid: Praegu puuduvad uuringud selle ravimi kasutamise kohta monoteraapiana eesnäärmevähi ravis võrreldes teiste antiandrogeenide või kastratsiooniga.

Hiljutised uuringud nilutamiidi kasutamise kohta teise rea ravimina androgeenirefraktaarse eesnäärmevähiga patsientide ravis on näidanud head ravivastust.

Nilutamiidi mittefarmakoloogiliste kõrvaltoimete hulka kuuluvad nägemiskahjustus (pikaajaline kohanemine pimedusega pärast eredat valgust - umbes 25% patsientidest), interstitsiaalne kopsupõletik (kuni kopsufibroosini) on võimalik 1% patsientidest, hepatotoksilisus, iiveldus ja alkoholi suhtes ülitundlikkus.

Nilutamiidi poolväärtusaeg on 56 tundi. Eliminatsioon toimub maksa tsütokroom P450 süsteemi osalusel. Ravimi soovitatav annus on 300 mg üks kord päevas 1 kuu jooksul, seejärel säilitusannus 150 mg üks kord päevas.

Flutamiid on esimene ravim "puhaste" antiandrogeenide perekonnast. Flutamiid on eelravim. Aktiivse metaboliidi 2-hüdroksüflutamiidi poolväärtusaeg on 5-6 tundi, mis nõuab 3-kordset ööpäevast annustamisskeemi (250 mg 3 korda päevas). 2-hüdroksüflutamiid eritub neerude kaudu. Erinevalt steroidsetest antiandrogeenidest ei ole sellel kõrvaltoimeid vedelikupeetuse ega trombemboolsete tüsistuste tõttu.

Flutamiidi monoteraapiana kasutamine võrreldes orhidektoomia ja maksimaalse androgeenide blokaadiga ei mõjuta kaugelearenenud eesnäärmevähiga patsientide elulemust.

Mittefarmakoloogilised kõrvaltoimed - kõhulahtisus, hepatotoksilisus (harva - fulminantsed vormid).

Bikalutamiid on mittesteroidne antiandrogeen, millel on pikk poolväärtusaeg (6 päeva). Bikalutamiidi määratakse üks kord päevas ja seda iseloomustab kõrge ravijärgimine.

Bikalutamiidil on "puhaste" antiandrogeenide seas kõrgeim aktiivsus ja parim ohutusprofiil. Ravimi farmakokineetikat ei mõjuta vanus, kerge kuni mõõdukas neeru- ja maksapuudulikkus.

Enamikul patsientidest jääb vere testosterooni tase muutumatuks. Bikalutamiidi kasutamine annuses 150 mg patsientidel, kellel on haiguse lokaalselt levinud ja metastaatiline vorm, on efektiivsuse poolest võrreldav kirurgilise või meditsiinilise kastratsiooniga. Samal ajal on sellel seksuaalse ja füüsilise aktiivsuse osas palju parem taluvus. Siiski on günekomastia (66,2%) ja mastodüünia (72,8%) esinemissagedus selles patsientide rühmas kõrge.

Bikalutamiidi ei soovitata piiratud haigusega patsientidele, kuna see on seotud oodatava eluea lühenemisega.

Pärast androgeenipuudust põhjustavate ravimite manustamist on efekt enamikul patsientidest enam-vähem ilmne. Arvestades, et hormonaalse ravi sihtmärgiks on androgeenitundlikud eesnäärmerakud, viitab mittetäielik või kustunud efekt androgeenirefraktaarsete rakkude populatsiooni olemasolule. PSA-l kui bioloogilisel markeril on teatud ennustusvõime hormonaalse ravi vastuse osas. Näiteks patsientidel, kellel PSA langusdünaamika on pärast 1-kuulist hormonaalset ravi üle 80%, on oodatav eluiga oluliselt pikem. Sellised näitajad nagu PSA nadir ja testosterooni tase enne ravi on samuti ennustusvõimelised.

Androgeenrefraktaarse eesnäärmevähi tekke tõenäosus 24 kuu jooksul on 15 korda suurem patsientidel, kelle PSA tase veres ei ole hormoonravi ajal langenud tuvastamatule tasemele. Gleasoni summa suurenemine 1 punkti võrra suurendab androgeenirefraktaarse vähi tekke tõenäosust 70%.

Haiguse progresseerumise tõenäosuse arvutamisel on vaja arvestada PSA taseme kasvu dünaamikat enne ravi alustamist ja taseme langust hormonaalse ravi ajal. PSA taseme kiire tõus enne ravi alustamist ja selle aeglane langus on prognostiliselt ebasoodsad tegurid patsientide eluea pikenemise seisukohast.

Peaaegu kõik eranditeta patsiendid, kes kliiniliselt enam hormonaalsele ravile ei reageeri (üleminek androgeenirefraktaarsele eesnäärmevähile), peavad olema androgeeniblokaadi seisundis, kuna eesnäärme rakud, mis jäävad androgeenide puudumisele refraktaarseks, on nende suhtes tundlikud. Mõnede autorite sõnul on selle patsientide rühma oodatava eluea ennustajateks üldine somaatiline seisund, LDH ja aluselise fosfataasi aktiivsus vereseerumis, hemoglobiini tase ja teise rea ravile reageerimise raskusaste. Samuti on ennustajateks PSA taseme 50% langus keemiaravi ajal, siseorganite haiguste olemasolu või puudumine ning PSA algtase.

Kombineeritud hormonaalne ravi

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Minimaalne androgeenide blokaad (perifeerne androgeenide blokaad)

See hõlmab 5-α-reduktaasi inhibiitori ja mittesteroidse antiandrogeeni samaaegset kasutamist. Selle raviskeemi eelised on elukvaliteedi ja seksuaalfunktsiooni säilitamine vastuvõetaval tasemel.

Kuni kliiniliste uuringute lõplike tulemuste saamiseni ei ole selle raviskeemi kasutamine soovitatav.

Maksimaalne androgeenide blokaad

Arvestades, et pärast kirurgilist või meditsiinilist kastratsiooni säilib veres teatud madal neerupealiste poolt eritatavate androgeenide tase, on maksimaalse androgeenide blokaadi (kastratsiooni ja antiandrogeenide kombinatsioon) kontseptsioon huvitav.

Sellise raviskeemi kliiniline kasu on aga igapäevases kliinilises praktikas küsitav.

Hiljuti lõpetatud ulatuslike uuringute süstemaatilised ülevaated ja metaanalüüsid on näidanud, et maksimaalse androgeeniblokaadiga ravitud patsientide 5-aastane elulemus on vähem kui 5% kõrgem kui monoteraapiaga (kastreerimine) ravitud patsientidel.

Maksimaalse androgeeniblokaadi kasutamine eesnäärmevähi kaugelearenenud vormidega patsientidel on seotud kõrvaltoimete suure esinemissageduse ja raskusastmega, samuti ravikulude olulise suurenemisega.

Pidev või vahelduv hormoonravi

Mõne aja möödudes androgeenidepriivatsioonravi alustamisest muutuvad eesnäärmevähi rakud androgeeniresistentseks: androgeenide puudumine ei käivita enam teatud rakuliinide apoptoosi.

Vahelduva hormoonravi kontseptsioon põhineb eeldusel, et kui hormoonravi katkestatakse, toimub androgeenitundliku rakuliini diferentseerumise tõttu edasine kasvaja areng. Seega võimaldab see androgeeni ärajätmise fenomeni korduvalt kasutada. Seetõttu võib eesnäärmevähi üleminek androgeenirefraktaarseks ajaliselt edasi lükkuda.

Lisaks võib vahelduv hormoonravi parandada patsientide elukvaliteeti ravikuuride vahel ja vähendada ravikulusid.

Mitmed kliinilised uuringud on kinnitanud vahelduva ja pideva lähenemisviisi samaväärsust metastaatilise eesnäärmevähiga patsientide ravis, samuti retsidiivi korral pärast radikaalset ravi.

Ühes uuringus oli PSA madalaim tase, mis saavutati pärast 9-kuulist sissejuhatavat hormoonravi, patsiendi elulemuse sõltumatu prognostiline tegur. PSA taseme langus pärast sissejuhatavat ravitsüklit alla 0,2 ng/ml, alla 4 ng/ml või üle 4 ng/ml vastas kaugelearenenud eesnäärmevähiga patsientide mediaansele elulemusele vastavalt 75 kuud, 44 kuud ja 13 kuud.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Kohene või edasilükatud hormonaalne ravi

Hormoonravi alustamise aja kohta puudub praegu selge arvamus. Varem pakutud raviskeemid viitavad võimalusele alustada ravi nii kohe pärast radikaalse ravi ebaõnnestumist kui ka pärast metastaaside kliiniliste tunnuste ilmnemist.

See olukord on seotud kliiniliste uuringute tulemuste igapäevapraktikasse ekstrapoleerimise võimaluse puudumisega, kuna need on piiratud.

Eesnäärmevähi kulgu ja hormonaalse ravi kasutamist iseloomustavad mitmed faktid.

Esiteks, isegi meestel, kelle hormonaalne taust on korras, progresseerub eesnäärmevähk pika aja jooksul. Uuringud näitavad, et pärast eesnäärmevähi retsidiivi kulub metastaaside tekkeks 8 aastat. Metastaaside tekkimisest kuni patsiendi surmani kulub veel 5 aastat.

Teiseks, 20%-l eesnäärmevähi hormonaalset ravi saavatest meestest ei ole surma põhjuseks selle haigusega seotud, samas kui ülejäänutel on surma põhjuseks vähi üleminek hormoonrefraktaarsele vormile. Üks prospektiivne randomiseeritud uuring näitab, et 10 aastat pärast hormonaalse ravi alustamist oli elus vaid 7% patsientidest. Keskmine eluiga pärast hormonaalse ravi alustamist on 4,4 aastat, 8 aasta pärast jääb ellu umbes 4,5% patsientidest.

Kolmandaks, hormoonravi ei ole kahjutu. Sõltumata ravi kõrvaltoimetest vananevad eesnäärmevähi hormoonravi saavad mehed palju kiiremini, mis viib vanusega seotud põhjustel enneaegse surmani.

Seetõttu on eesnäärmevähiga patsientidel vaja ratsionaalset lähenemist hormonaalse ravi alustamise ajastusele.

Praegu on lokaliseerunud eesnäärmevähiga patsientide hormoonravi osas väga selge seisukoht. Selle patsientide rühma oodatav eluiga hormoonravi korral on oluliselt madalam kui edasilükatud ravistrateegia puhul. See on tingitud asjaolust, et hormoonravi määramine viib nende patsientide kiire vananemiseni, kelle eesnäärmevähki suremise risk on niigi madal.

Sellises olukorras tuleks hormonaalse ravi määramist patsiendiga üksikasjalikult arutada.

Eesnäärmevähk koos metastaasidega piirkondlikesse lümfisõlmedesse

Hormonaalsete ravimitega kohese ja edasilükatud ravi tulemusi pN1-3 staadiumi haigusega patsientidel (histoloogiline uuring pärast RP-d) hindas Ida-Kooperatiivse Onkoloogia Grupi (ECOG) ja Euroopa Põievähi Uurimise ja Ravi Organisatsiooni teadlaste rühm.

Esimene uuring näitas, et pärast 7,1-aastast jälgimisperioodi oli suremus edasilükatud ravi rühmas suurem kui kohese hormoonravi rühmas. Selle uuringu hilisem uuendus näitas, et keskmine elulemus oli kohese ravi rühmas 13,9 aastat võrreldes edasilükatud ravi rühma 11,3 aastaga. Vaatamata eesnäärmevähivälise suremuse kõrgele määrale (55% versus 11% edasilükatud ravi rühmas) oli kohesel hormoonravil selge kliiniline eelis.

Selle uuringu tulemuste selge tõlgendamine ja objektiivsus on aga piiratud uuritud patsientide väikese rühma (100 meest), oodatava eluea ja kasvajarakkude diferentseerumisastme vahelise korrelatsiooni arvutamise puudumise ning ainult hormonaalset ravi saanud patsientide rühma puudumise tõttu.

Euroopa Põievähi Uurimis- ja Raviorganisatsiooni uuringugrupi uuring (302 patsienti, kellel oli pN1-3.M0 staadiumi haigus ilma primaarse kahjustuse esmase ravita) näitas, et diagnoosi koheselt hormonaalset ravi saanud patsientide keskmine elulemus oli 7,8 aastat võrreldes 6,2 aastaga edasilükatud raviga patsientide rühmas.

Lokaalselt levinud ja asümptomaatiline metastaatiline eesnäärmevähk

Üks Meditsiiniuuringute Nõukogu eesnäärmevähi töörühma uurijate grupi uuringutest (934 patsienti), mis algas 1997. aastal (tulemusi hinnati 2004. aastal), näitas, et selle rühma patsientide puhul avaldab hormoonravi kohene manustamine positiivset mõju nii vähispetsiifilisele elulemusele kui ka eesnäärmevähiga seotud sümptomite raskusastmele. Patsientide pikaajalise jälgimise taustal ei muutunud üldine elulemus aga hormoonravi alustamise ajast olenevalt oluliselt.

Järeldused

• Hormoonravi ei tohiks kasutada meestel, kellel on lokaliseerunud eesnäärmevähk, kuna see ei paranda üldist elulemust ja ainult süvendab suremust muudest põhjustest.
• Lokaalselt levinud, asümptomaatilise metastaatilise ja sümptomaatilise, kuid mitte staadiumis eesnäärmevähiga patsientidel suurendab kohene hormoonravi oluliselt vähispetsiifilist elulemust, mõjutamata üldist elulemust.
• N+ staadiumi eesnäärmevähiga patsientidel pärast RP-d on keskmine elulemus kohese hormonaalse ravi korral oluliselt pikem; patsientidel, kellel esmast ravi ei ole, ei ole elulemuse pikenemine oluline.

Hormoonravi saavate eesnäärmevähiga patsientide järelkontroll

• Patsiente uuritakse 3 ja 6 kuud pärast ravi algust. Minimaalne uuringu ulatus on PSA taseme määramine, digitaalne rektaalne uuring ja sümptomite põhjalik hindamine, mille eesmärk on saada tõendeid ravi efektiivsuse ja kõrvaltoimete kohta.
• Patsienti jälgitakse individuaalselt, võttes arvesse sümptomeid, prognostilisi tegureid ja ettenähtud ravi.
• M0-staadiumi haigusega patsiente, kes on ravile hästi reageerinud, uuritakse (sümptomite hindamine, digitaalne rektaalne läbivaatus, PSA määramine) iga 6 kuu tagant.
• M1 staadiumi haigusega patsiente, kes on ravile hästi reageerinud, hinnatakse (sümptomite hindamine, digitaalne rektaalne läbivaatus, PSA määramine, täielik vereanalüüs, kreatiniin, aluseline fosfataas) iga 3-6 kuu tagant.
• Juhtudel, kui esineb haiguse progresseerumise või ravile halva reageerimise märke, on vajalik individuaalne jälgimine.
• Stabiilse patsiendi seisundi korral ei ole instrumentaalsete uuringumeetodite (ultraheli, MRI, KT, osteostsintigraafia) rutiinne kasutamine soovitatav.

Eesnäärmevähi hormonaalse ravi tüsistused

Hormonaalse ravi kõrvaltoimed eesnäärmevähiga patsientidel on teada juba pikka aega (tabel 33-19). Mõned neist mõjutavad negatiivselt patsientide, eriti noorte elukvaliteeti, teised aga võivad oluliselt suurendada vanusega seotud muutustega seotud terviseprobleemide riski.

Hormonaalse ravi kõrvaltoimed

Kastreerimine
Kõrvaltoimed	Ravi/ennetamine
Libiido langus	Ei
Impotentsus	Fosfodiesteraas-5 inhibiitorid, intrakavernoossed süstid, lokaalne negatiivse rõhu teraapia
Kuumahood (55–80% patsientidest)	Tsüproteroon, klonidiin, venlafaksiin
Günekomastia, mastodüünia (50% maksimaalne androgeenide blokaad, 10–20% kastratsioon)	Profülaktiline kiiritusravi, mammektoomia, tamoksifeen, aromataasi inhibiitorid
Kaalutõus	Füüsiline treening
Lihasnõrkus	Füüsiline treening
Aneemia (raske 13%-l maksimaalse androgeeniblokaadiga patsientidest)	Erütropoetiini preparaadid
Osteopeenia	Treening, kaltsiumi ja D-vitamiini toidulisandid, bisfosfonaat
Kognitiivsed häired	Ei
Kardiovaskulaarsüsteemi patoloogia (müokardiinfarkt, südamepuudulikkus, insult, süvaveenitromboos, kopsuemboolia)	Parenteraalne manustamine, antikoagulandid
Antiandrogeenid
Steroidid
Farmakoloogilised kõrvaltoimed: libiido langus, impotentsus, harva günekomastia
Mittefarmakoloogiline
Mittesteroidne
Farmakoloogilised kõrvaltoimed: mastodüünia (40–72%), kuumahood (9–13%), günekomastia (49–66%)	Profülaktiline kiiritusravi, mammektoomia, tamoksifeen, aromataasi inhibiitorid
Mittefarmakoloogiline

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Osteoporoos

Eesnäärmevähi hormoonravi saavate patsientide rühmas on luumurdude risk oluliselt suurem kui üldpopulatsioonis. 5-aastane hormoonravi suurendab luumurdude riski 1,5 korda ja 15-aastane ravi enam kui 2 korda.

Osteoporoosi diagnoosimine hõlmab reieluu luutiheduse määramiseks röntgenkiirguse absorptsiomeetria tegemist, mida tehakse kõigil meestel, kellel on plaanis hormonaalne ravi.

Regulaarne treening, suitsetamisest loobumine ning kaltsiumi ja D-vitamiini toidulisandite võtmine aitavad suurendada mineraaltihedust. Osteoporoosi ennetamiseks tuleks kõigile meestele, kellel on diagnoositud osteoporoos, määrata bisfosfonaate (eelistatavalt zoledroonhapet).

Kuumahood

Kuumahood on subjektiivne kuumusetunne ülakehas ja peas, millega objektiivselt kaasneb suurenenud higistamine.

Arvatavasti on selle tüsistuse põhjuseks hüpotalamuse adrenergiliste keskuste toonuse suurenemine, beeta-endorfiinide kontsentratsiooni patoloogilised kõrvalekalded ja kaltsitoniini geeniga seotud peptiidide mõju hüpotalamuse termoregulatsioonikeskustele.

Kuumahoogude ravi tuleks läbi viia ainult patsientidel, kes ei talu seda hormonaalse ravi kõrvaltoimet.

Tsüproteroon (algannus 50 mg/päevas, seejärel tiitritakse 300 mg-ni/päevas) vähendab progestageense toime tõttu oluliselt kuumahoogude sagedust.

Östrogeenide (minimaalses annuses dietüülstilbestrool või transdermaalne östradiool) kasutamine on kõige efektiivsem (üle 90% efektiivsusega). Siiski piiravad östrogeeni manustamisest tingitud raske mastodüünia ja trombemboolsed tüsistused tavaliselt nende kasutamist.

Antidepressandid (eriti selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, venlafaksiin) vähendavad kuumahoogude sagedust 50%.

Seksuaalne funktsioon

Umbes 20% hormoonravi saavatest patsientidest säilitab mingil määral seksuaalfunktsiooni. Libiido on negatiivsemalt mõjutatud. Ainult umbes 5% patsientidest säilitab kõrge seksuaalse huvi.

Teatud patsientide rühmas on efektiivsed suukaudsed 5. tüüpi fosfodiesteraasi inhibiitorid ja alprostadiili intrakavernoossed süstid.

Günekomastia

Günekomastiat põhjustab organismis liigne östrogeen (östrogeenravi, androgeenide perifeerne muundumine östrogeenideks antiandrogeenravi ajal); kuni 66%-l patsientidest, kes võtavad bikalutamiidi annuses 150 mg, avastatakse günekomastia, kellest kuni 72% teatab valust piimanäärmetes.

Valuliku günekomastia ennetamiseks või kõrvaldamiseks uuriti kiiritusravi (10 Gy) kasutamise võimalust, mis on ebaefektiivne, kui günekomastia on juba avaldunud. Selle tüsistuse raviks kasutatakse ka rasvaimu ja mastektoomiat. Tamoksifeeni kasutatakse mastodüünia raskusastme vähendamiseks.

Aneemia

Normokroomset, normotsütaarset aneemiat esineb 90%-l eesnäärmevähi hormonaalset ravi saavatest patsientidest. Reeglina täheldatakse hemoglobiinisisalduse langust umbes 10%. Enamikul meestest (87%) väheneb hemoglobiini kontsentratsioon 1 kuu pärast ja naaseb kompenseerivate mehhanismide tõttu algväärtustele 24 kuu pärast.

Aneemia raviks, olenemata etioloogiast, kasutatakse rekombinantseid erütropoetiini preparaate. Aneemia on pöörduv pärast hormonaalse ravi lõpetamist ühe aasta jooksul.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]