Nexavar

Nexavar on ravim, mis pärsib vähirakkude vohamist.

Ravim sisaldab komponenti sorafeniibi, mis aeglustab mitmete kinaaside alamkategooria ensüümide toimet. Nende hulka kuuluvad nii rakusisesed kinaasid kui ka rakupinnal asuvad kinaasid (BRAF ja c-CRAF koos FLT-3-ga ning KIT koos VEGFR-1, -2 ja -3-ga ning RET koos PDGFR-β-ga). Paljud kinaasid, mille toimet sorafeniib aeglustab, osalevad signaalide liikumises neoplastilistesse rakkudesse, samuti angiogeneesi ja apoptoosi protsessides.

Näidustused Nexavara

Seda kasutatakse laialt levinud neerurakkude kartsinoomi raviks. Näiteks määratakse ravim haiguse progresseeruva vormi korral inimestele, kellel varasem interferoon-α või IL-2-ga ravi ei ole aidanud.

Lisaks kasutatakse seda hepatotsellulaarse kartsinoomi korral (selle patoloogia puhul valitud ravimina).

[ 1 ], [ 2 ]

Vabastav vorm

Ravim vabaneb tablettidena - 28 tükki blisterpakendis. Karbis on 4 pakki.

Farmakodünaamika

Testides näidati, et sorafeniib inhibeerib inimese hepatotsellulaarset kartsinoomi, neerurakkude kartsinoomi ja mõningaid teisi inimese kasvaja ksenotransplantaate tüümuse ablatsiooniga hiirtel.

Neerurakkude kartsinoomi ja maksakartsinoomi mudelid näitavad kasvajakoes angiogeneesi vähenemist ja kasvajarakkude apoptoosi suurenemist. Maksavähi mudelis täheldati sorafeniibi kasutamisel ka signaaliülekande vähenemist kasvajarakkudesse.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokineetika

Pärast sorafeniibi suukaudset manustamist on biosaadavus ligikaudu 38–49%. Poolväärtusaeg on vahemikus 25–48 tundi.

Pärast sorafeniibi korduvat manustamist 7-päevase tsükli jooksul suureneb ravimi akumuleerumine organismis 2,5–7 korda (võrreldes tableti ühekordse manustamisega). Ravimi pideva kasutamise nädala jooksul saavutatakse sorafeniibi tasakaalukontsentratsioon seerumis (Cmax ja Cmin suhe on alla 2).

Pärast suukaudset manustamist täheldatakse sorafeniibi Cmax väärtusi 3 tunni pärast. Mõõduka rasvasisaldusega toiduga koos võttes jääb ravimi biosaadavus peaaegu muutumatuks, kuid rasvase toiduga koos manustades väheneb see 29% (võrreldes tühja kõhuga manustamisega).

Suurema kui 0,4 g annuse manustamine põhjustab seerumi Cmax ja AUC mittelineaarset suurenemist (saadud väärtused on madalamad kui lineaarse kineetika korral oodatavad).

In vitro testid näitasid, et sorafeniib sünteesiti 99,5% ulatuses valguks.

Sorafeniibi oksüdatsioon toimub maksas CYP3 A4 elemendi vahendusel. Sellega kaasneb glükuronisatsioon UGT1 A9 abil. Tuleb arvestada, et seedetraktis lagundatakse ravimi konjugaadid bakteriaalse glükuronidaasi toimel, mille tulemusel imendub konjugeerimata aktiivne komponent uuesti (manustamine koos neomütsiiniga vähendab konjugeerimata elemendi moodustumist seedetraktis, mille tõttu ravimi keskmine biosaadavus väheneb 54%).

Pärast ravimilahuse suukaudset manustamist (0,1 g annus) eritus umbes 96% ainest 14 päeva jooksul (77% soolte kaudu ja 19% neerude kaudu derivaatide kujul). Ligikaudu 51% ravimist eritub muutumatul kujul - ainult soolte kaudu (uriinis muutumatul kujul komponenti ei täheldata).

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Annustamine ja manustamine

Ravimit saavad kasutada ainult arstid, kellel on kogemusi kasvajavastaste ainete kasutamisega.

Päevane vajalik annus on 0,8 g ravimit (2 tabletti 0,2 g, 2 korda päevas). Ravimit ei tohi võtta koos rasvarikka toiduga. Tabletid neelatakse tervelt alla, pestakse maha rohke puhta veega.

Ravikuuri kestuse valib arst, võttes arvesse taluvust ja ravimi toimet. Tugevate toksiliste nähtude ilmnemisel lõpetatakse ravimi manustamine; nõrkade või mõõdukate negatiivsete ilmingute korral vähendatakse ravimi annust või katkestatakse ravi mõneks ajaks.

Vajadusel saab päevast annust vähendada 0,4 g-ni, mis jagatakse kaheks annuseks.

Võttes arvesse toksilisuse indikaatori raskusastet, muudetakse annust vastavalt järgmistele skeemidele:

• Epidermaalse toksilisuse 1. aste – ravi jätkub ilma ravimi annust kohandamata; lisaks on ette nähtud sümptomaatilised ained;
• II aste (1. episood) - ravimi ööpäevaannust vähendatakse 0,4 g-ni ja määratakse ka sümptomaatilised meetmed. Kui toksilised nähud kaovad või vähenevad 28 päeva pärast esimese toksilisusastmeni, suurendatakse annust 0,8 g-ni. Kui efekti ei ole, peatatakse ravi, kuni sümptomid kaovad või nõrgenevad esimese astmeni. Seejärel jätkatakse ravi ööpäevase annusega 0,4 g (28-päevane tsükkel). Kui toksilisust või selle esimest astet ei esine, suurendatakse annust 0,8 g-ni;
• 2. aste (2/3 episood) – annust muudetakse vastavalt 1. episoodi puhul kasutatud skeemile, kuid taastusravi ajal tuleks määramata aja jooksul kasutada annust 0,4 g;
• 2. aste (4. episood) – patsiendi seisundit ja isiklikku ravivastust arvestades tuleb sorafeniibi kasutamine lõpetada;
• 3. aste (1. episood) – sümptomaatilised meetmed võetakse kohe ja sorafeniibi manustamine peatatakse 7+ päevaks (kuni toksilisuse tunnused nõrgenevad 1. astmeni või kaovad täielikult). Pärast seda jätkatakse ravi annusega 0,4 g (28-päevane annus) ja hiljem, kui toksilisus ei teki rohkem kui 1. aste või ei ilmne üldse, suurendatakse annust 0,8 g-ni;
• 3. aste (2. episood) – annust muudetakse 1. episoodi ajal kasutatud raviskeemis, kuid ravitsükli taastamise ajal võetakse määramata aja piires päevane annus 0,4 g;
• 3. aste (3. episood) – vajalik on Nexavar-ravi täielik lõpetamine.

Neerukahjustusega või neerupuudulikkuse riskiteguritega inimestel tuleks selle ravimi võtmise ajal jälgida EBV taset.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Kasutamine Nexavara raseduse ajal

Sorafeniib kahjustas loomade (sõltumata soost) reproduktiivset aktiivsust testimise ajal.

Ravimi piisavat testimist raseduse ajal ei ole läbi viidud. Loomkatsetest saadud teave näitas ravimi olulist reproduktiivtoksilisust - näiteks Nexavar võib rasedatele manustatuna põhjustada lootel kaasasündinud väärarenguid või loote emakasisese surma.

Rottidega tehtud testid on näidanud, et sorafeniib läbib platsentat, mis viitab sellele, et ravim võib pärssida loote angiogeneesi.

Sorafeniibi kasutamise ajal tuleb kasutada usaldusväärset rasestumisvastast vahendit. Arvestades võimalikku riski, ei tohiks ravi ajal rasedust planeerida (fertiilses eas naisi tuleb teavitada ravimi toksilisest toimest). Usaldusväärset rasestumisvastast vahendit tuleb kasutada ka vähemalt 14 päeva pärast ravimi kasutamise lõpetamist.

Raseduse ajal on ravim välja kirjutatud ainult rangete näidustuste korral; otsuse selle kohta teeb raviarst.

Puudub teave ravimi eritumise kohta inimese rinnapiima. Loomkatsetes leiti, et sorafeniib ja selle derivaadid erituvad muutumatul kujul rinnapiima.

Nexavar'i kasutamise ajal tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

Vastunäidustused

Peamised vastunäidustused:

• raske ülitundlikkus sorafeniibi või ravimi abiainete suhtes;
• manustamine lamerakulise kopsuvähiga isikutele, kes saavad ravi karboplatiini ja paklitakseeliga.

Selliste rikkumiste korral on vaja olla ettevaatlik:

• aktiivses faasis olev koronaarsündroom või hiljutine müokardiinfarkt (ravimi ohutust sellistes patsientide rühmades ei ole uuritud; vabatahtlikel täheldati müokardi isheemia tekke riski suurenemist);
• QT-intervalli indikaatorite pikenemine, millel on erinev iseloom (näiteks selle indikaatori mõjutavate ravimite kasutamine, kaasasündinud häire või patoloogiad, mille puhul selliseid muutusi EKG näitudes täheldatakse);
• raske maksa ja sapiteede häire (kuna sorafeniib eritub peamiselt maksa kaudu; selliste häiretega inimestel ei ole uuringuid läbi viidud).

[ 9 ], [ 10 ]

Kõrvalmõjud Nexavara

Sorafeniibi kõige raskemate kõrvaltoimete hulka kuuluvad: müokardiinfarkt või isheemia, hüpertensiivne kriis, seedetrakti perforatsioon, samuti ravimitest põhjustatud hepatiit ja hemorraagia.

Sageli põhjustas ravimi kasutamine selliste sümptomite ilmnemist nagu soolehäired, alopeetsia, epidermaalsed lööbed ja LPS.

Kliiniliste uuringute käigus täheldati järgmiste negatiivsete sümptomite teket:

• infektsioonilised või invasiivsed kahjustused: follikuliit või infektsioonist tingitud tüsistused;
• verefunktsiooni häired: neutropeenia, leukopeenia, trombotsüto- või lümfopeenia, samuti aneemia;
• kesknärvisüsteemi toimimise probleemid: depressiivsed episoodid, tinnitus, sensoorne polüneuropaatia, samuti tagumise iseloomuga ravitav leukoentsefalopaatia;
• kardiovaskulaarsüsteemi mõjutavad häired: südame paispuudulikkus, hüpertensiivne kriis, isheemia või müokardiinfarkt, QT-intervalli pikenemine ja verejooks (mis mõjutab seedetrakti või aju);
• hingamissüsteemiga seotud sümptomid: pneumoniit või kopsupõletik (ka interstitsiaalne), rinorröa, hääle kähedus või hingamisraskused;
• seedetrakti häired: oksendamine, stomatiit, soolehäired, GERD, düspepsia ja iivelduse tunnused, samuti seedetrakti perforatsioonid, gastriit, düsfaagia või pankreatiit;
• hepatobiliaarse funktsiooni probleemid: kollatõbi, ravimitest põhjustatud hepatiit, hüperbilirubineemia, kolangiit või koletsüstiit;
• lihasluukonna kahjustused: müalgia, rabdomüolüüs või artralgia;
• urogenitaalsüsteemiga seotud häired: günekomastia, neerupuudulikkus või erektsioonihäired;
• ainevahetushäired: anoreksia, hüpokaltseemia või -natreemia, hüpo- või hüpertüreoos, dehüdratsioon, ALAT-i või ASAT-i taseme tõus, samuti lipaasi amülaasi ja aluselise fosfataasi aktiivsus, samuti seerumi fosfori väärtuste langus, INR-i või protrombiini taseme muutused;
• muud negatiivsed tunnused: gripilaadsed sümptomid, kehakaalu muutus, suurenenud väsimus, valu erinevates kohtades ja nõrkus;
• allergia sümptomid: anafülaksia, urtikaaria, Quincke ödeem ja epidermaalsed ilmingud (sh sügelus, ekseem, alopeetsia, LPS, SJS, akne, lamerakk-epidermaalne kartsinoom, erüteem, TEN, kiiritusdermatiit ja leukotsütoklastiline vaskuliit).

Ravile allumatu vererõhu tõusu korral ravimi võtmise ajal võib olla vajalik ravimi ärajätmine. Lisaks võib Nexavar-ravi ärajätmine olla vajalik raske verejooksu korral.

[ 11 ], [ 12 ]

Üleannustamine

Katsed viidi läbi ravimi 0,8 g annusega, mida võeti kaks korda päevas. Sellistel juhtudel täheldati üksikutel patsientidel epidermise sümptomeid ja kõhulahtisust. Suuremate annustega uuringuid ei teostatud. Kui patsiendil kahtlustatakse üleannustamist, on vaja ravi katkestada ja läbi viia sümptomaatiliste ainetega ravikuur.

Praegu puudub teave sorafeniibi mürgistuse spetsiifilise ravi kohta.

[ 16 ], [ 17 ]

Koostoimed teiste ravimitega

Ravimi samaaegsel manustamisel dotsetakseeli või irinotekaaniga on vajalik äärmine ettevaatus.

Ained, mis indutseerivad CYP3 A4 toimet, suurendavad koos sorafeniibiga selle ainevahetusprotsesse ja vähendavad muutumatul kujul oleva elemendi seerumitaset. Nexavari tuleb kombineerida deksametasooni, fenütoiini ja rifampitsiiniga, samuti naistepuna, fenobarbitaali ja karbamasepiiniga väga ettevaatlikult.

Testides ei mõjutanud ketokonasool sorafeniibi AUC taset, kui neid kombineeriti. Koos CYP3A4 aktiivsust inhibeerivate ravimitega manustamisel on ravimi farmakokineetika muutuste tõenäosus äärmiselt väike.

Testides oli ravimil varfariini kasutavate inimeste INR-i tasemele vähene mõju, kuid nende koosmanustamine nõuab PT ja INR-i taseme hoolikat jälgimist.

Ravimi ja karboplatiini kombineerimine paklitakseeliga põhjustab nende ainete ekspositsiooni väärtuste suurenemist. Kui karboplatiini ja paklitakseeli kombinatsioonravi ajal tehti sorafeniibi manustamisel 3-päevane paus, ei täheldatud nende ravimite farmakokineetikas olulisi muutusi. Kui paklitakseeli ja karboplatiini kombinatsioon on vajalik, tuleb Nexavari kasutamine 3 päevaks katkestada.

Ravim suurendab kapetsitabiini ekspositsiooni taset 15–50% (kuid sellise aktiivsuse kliinilise tähtsuse kohta teave puudub).

Kombinatsioon neomütsiiniga põhjustab sorafeniibi biosaadavuse vähenemist (mõju tõttu ravimi ainevahetusprotsessidele maksas ja sooltes, samuti seedetrakti mikrofloorale).

[ 18 ], [ 19 ]

Ladustamistingimused

Nexavarit tuleb hoida standardtemperatuuril, väikelastele kättesaamatus kohas.

[ 20 ]

Säilitusaeg

Nexavari võib kasutada 36 kuu jooksul alates ravimpreparaadi müügikuupäevast.

Lastele mõeldud taotlus

Ravimite kasutamine lastel on keelatud.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Analoogid

Ravimi analoogideks on Tyverb, Votrient, Sutent koos Giotrifiga, Sprycel ja Ibrance koos Tafinlariga ning lisaks Imatero, Tasigna ja Imatinib.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]