Osteoartriidi ravi: kondroprotektorid

Glükoosamiinsulfaat

Glükoosamiinsulfaati (loodusliku aminomonosahhariidi glükoosamiini sulfaaditud derivaat) kui liigesekõhre looduslikku komponenti kasutati esmakordselt osteoartriidiga patsientidel reparatiivsete protsesside stimuleerimise vahendina enam kui 20 aastat tagasi. Glükoosamiinsulfaadil on suukaudsel manustamisel hea biosaadavus ja osteoartriidi jaoks soodne farmakokineetiline profiil, sealhulgas afiinsus liigesekõhre suhtes. In vivo tingimustes sünteesivad kondrotsüüdid glükoosamiini glükoosist glutamiini juuresolekul. Seejärel kasutavad kondrotsüüdid glükoosamiini glükosaminoglükaanide ja proteoglükaanide sünteesimiseks.

Glükoosamiinil on oluline roll liigesekõhre biokeemilistes protsessides, kuna see moodustab sünoviaalvedeliku ja kõhre maatriksi peamiste glükosaminoglükaanide polüsahhariidahelad.

Glükoosamiinsulfaadi farmakodünaamilised toimed

Tegevus	Uurimisandmed
Anaboolsed	Glükoosamiin on glükosaminoglükaanide ja proteoglükaanide sünteesi oluline substraat (Vidal at Plana RR jt 1978) Stimuleerib proteoglükaanide sünteesi inimese kondrotsüütide kultuuris (Bassleer C. jt, 1998) suurendab proteoglükaani geenide ekspressiooni inimese kondrotsüütides (Piperno M. et al., 2000)
Antikataboolne	Pärsib kataboolsete ensüümide, näiteks stromelüsiini, kollagenaasi, fosfolipaas A2 ja aggrekinaasi toimet (Jimenez SA jt, 1997; Sandy JD jt, 1998; Dodge GR jt, 1999; Piperno M. jt, 2000). Soodustab kondrotsüütide adhesiooni fibronektiinile (Piperno M. et al., 1998)
Põletikuvastane	Pärsib superoksiidradikaalide teket (Setnikar I. jt, 1991) Pärsib lüsosomaalsete ensüümide aktiivsust (Setnikar I. jt, 1991) Pärsib indutseeritud MO sünteesi (Shikman AR jt, 1999) Vähendab IL-1R taset sünoviaalvedelikus (Pelletier JP jt, 1999) Ei inhibeeri prostaglandiinide sünteesi (Setnikar I. jt, 1991)

Kontrollitud uuringus märkisid W. Noack jt (1994), et neljanädalase glükoosamiinsulfaadiga ravi efektiivsus annuses 1500 mg/päevas (n=126) ületas oluliselt platseebo oma (n=126). Ravi mõju ilmnes pärast 2-nädalast ravi ja seejärel 2 nädala jooksul osteoartriidi sümptomid nõrgenesid jätkuvalt. Kõrvaltoimete arv põhirühmas ei erinenud statistiliselt platseeborühma omast.

H. Muller-Fasbender jt (1994) leidsid randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, et neljanädalase glükoosamiinsulfaadi ravi efektiivsus annuses 1500 mg/päevas (n=100) oli põlve OA-ga patsientidel samaväärne ibuprofeeni annusega 1200 mg/päevas (n=99). Glükoosamiinsulfaat oli ibuprofeenist halvem toime alguse kiiruse poolest (2 nädalat pärast ravi algust), kuid oli ohutuse poolest oluliselt parem (6% kõrvaltoimetest glükoosamiinsulfaadi rühmas ja 35% ibuprofeeni rühmas; p<0,001). Ravi enneaegne katkestamine registreeriti 1%-l glükoosamiinsulfaati võtnud patsientidest ja 7%-l ibuprofeeniga ravitud patsientidest (p=0,035).

Randomiseeritud topeltpimeuuringu kohaselt osutus põlveliigeste osteoartriidiga patsientide kuue nädala pikkune ravi ravimi intramuskulaarse manustamise teel (n ^{= 79, 400 mg 2 korda nädalas) samuti platseebost efektiivsemaks (n = 76).}

GX Qui jt (1998) uuringu eesmärk oli võrrelda glükoosamiinsulfaadi ja ibuprofeeni mõju põlve OA sümptomitele. 4 nädala jooksul said 88 patsienti glükoosamiinsulfaati annuses 1500 mg/päevas ja 90 patsienti ibuprofeeni annuses 1200 mg/päevas, millele järgnes 2-nädalane jälgimisperiood pärast ravikuuri lõppu. Autorid leidsid, et glükoosamiinsulfaadi efektiivsus oli samaväärne ibuprofeeni omaga ja toime püsis 2 nädalat pärast glükoosamiinsulfaadiga ravi lõppu.

JY Reginster jt (2001) uurisid glükoosamiinsulfaadi mõju annuses 1500 mg/päevas (n=106) liigeste struktuurimuutuste ja osteoartriidi sümptomite progresseerumisele gonartroosiga patsientidel võrreldes platseeboga (n=106) pärast kolmeaastast ravi. Platseeborühmas täheldati liigesepilu ahenemise progresseerumist keskmiselt 0,1 mm aastas, samas kui glükoosamiinsulfaadiga ravitud patsientidel liigesepilu ahenemise progresseerumist ei täheldatud. Seega oli kolme raviaasta lõpuks glükoosamiinsulfaati saanud patsientide keskmine ja minimaalne liigesepilu kõrgus oluliselt suurem kui platseeborühmas (vastavalt p=0,043 ja p=0,003).

Lühiajalistes kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldati glükoosamiinsulfaadiga ravi ajal kõrvaltoimeid keskmiselt 15% juhtudest; platseeborühmades registreeriti kõrvaltoimeid ligikaudu sama sagedusega. Glükoosamiinsulfaadiga ravi kõrvaltoimed olid tavaliselt mööduvad, kerged ja avaldusid ebamugavustunde ja valuna maos, kõhukinnisuse, kõhulahtisuse, kõhupuhituse, iivelduse näol, ülitundlikkusreaktsioonidena (sügelev nahalööve, erüteem) esines harva ja väga harva - peavalu, nägemishäired, juuste väljalangemine.

Kondroitiinsulfaat

Kondroitiinsulfaat on glükosaminoglükaan, mis paikneb liigesekõhre rakuvälises maatriksis. Farmakokineetilised uuringud on näidanud, et suukaudsel manustamisel imendub see hästi ja seda leidub sünoviaalvedelikus suurtes kontsentratsioonides. In vitro uuringud on näidanud, et kondroitiinsulfaadil on põletikuvastane toime, peamiselt põletiku rakulisele komponendile, see stimuleerib hüaluroonhappe ja proteoglükaanide sünteesi ning pärsib proteolüütiliste ensüümide toimet.

V. Mazieres jt (1996) uurisid randomiseeritud platseebokontrolliga topeltpimedas uuringus kondroitiinsulfaadi efektiivsust ja talutavust 120 põlve- ja puusaliigeste osteoartriidiga patsiendil. Patsiendid võtsid kondroitiinsulfaati või platseebot 3 kuu jooksul, 4 kapslit päevas, millele järgnes 2-kuuline vaatlusfaas, mille jooksul hinnati kaugtulemusi. Efektiivsuse esmane kriteerium oli MSPVA-de vajadus, väljendatuna diklofenaki ekvivalendina (mg). Pärast 3-kuulise ravi lõppu vajasid kondroitiinsulfaati võtnud patsiendid oluliselt vähem MSPVA-sid kui platseebot saanud patsiendid ning vaatlusperioodi jooksul jätkas MSPVA-de keskmine päevane annus vähenemist. Teisese efektiivsuse kriteeriumide (VAS, Lequesne'i indeks, arsti ja patsientide üldine efektiivsuse hinnang) analüüs näitas samuti uuritava ravimi statistiliselt olulist eelist platseebo ees. Kondroitiinsulfaadi taluvus oli võrreldav platseeboga - kõrvaltoimeid registreeriti 7 kontrollrühma patsiendil (gastralgia, kõhukinnisus, kõhulahtisus, silmalaugude turse) ja 10 kontrollrühma patsiendil (gastralgia, iiveldus, kõhulahtisus, unisus, suu limaskesta kuivus).

Teises mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus võrreldi kahe kondroitiinsulfaadi annustamisrežiimi (1200 mg/päevas üks kord või 3 annusena) efektiivsust ja talutavust põlve osteoartriidiga (Kellgreni ja Lawrence'i staadiumid I-III) patsientidel. Kondroitiinsulfaati saanud patsientidel täheldati Lequesne'i indeksi ja VAS-i olulist langust (p<0,01), samas kui platseeborühmas täheldati ainult olulist positiivset VAS-i muutust (p<0,05) ja Lequesne'i indeksi languse kalduvust (p>0,05). Kondroitiinsulfaadi talutavus oli rahuldav ja võrreldav platseebo talutavusega (kõrvaltoimeid täheldati 16-l 83-st kondroitiinsulfaadiga ravitud patsiendist ja 12-l 44-st platseebot saanud patsiendist).

L. Bucsi ja G. Poori (1998) publikatsioonis võeti kokku kahes keskuses läbi viidud 6-kuulise randomiseeritud topeltpimeda platseebokontrolliga uuringu tulemused, milles uuriti kondroitiinsulfaadi efektiivsust ja talutavust annuses 800 mg/päevas 800 põlveliigeste osteoartriidiga patsiendil (I-III staadium Kellgreni ja Lawrence'i järgi). Uuringu tulemused viidi läbi kahes keskuses. VAS-i andmete kohaselt täheldati kondroitiinsulfaadi rühmas kogu uuringu vältel valu tugevuse aeglast vähenemist (23% 1 kuu pärast, 36% 3 kuu pärast, 43% ravi lõpuks), samas kui platseeborühmas täheldati näitaja ebaolulist langust (12% 1 kuu pärast, 7% 3 kuu pärast ja 3% uuringu lõpuks). Sarnast dünaamikat täheldati ka Lequesne'i indeksi puhul. Kondroitiinsulfaadi ja platseebo talutavus oli sama.

D. Uebelhart jt (1998) uurisid pilootuuringus randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus kondroitiinsulfaadi (800 mg/päevas 1 aasta jooksul) mõju põlveliigeste osteoartriidi progresseerumisele 42 patsiendil. Enne ja pärast ravi tehtud põlveliigeste röntgenülesvõtete digitaalne automaatne analüüs näitas, et kondroitiinsulfaadiga ravitud patsientidel täheldati põlveliigese TFO mediaalses piirkonnas liigesevahe kõrguse stabiliseerumist, samas kui platseeborühmas täheldati liigesevahe olulist ahenemist.

Ukrainas on registreeritud selle grupi ravim Structum (Pierre Fabre Medicament, Prantsusmaa). See sisaldab lindude kõhrekoest saadud kondroitiinsulfaati (kaks isomeeri, kondroitiin-4 ja 6-sulfaat). Arvukad uuringud on tõestanud, et Structum pärsib kõhre kataboolseid protsesse: see inhibeerib maatriksi metalloproteinaaside kollagenaasi ja agrekenaasi sünteesi, inhibeerib kondrotsüütide apoptoosi, pärsib kollageenivastaste antikehade sünteesi ja aktiveerib anaboolseid protsesse: see suurendab proteoglükaanide ja kollageeni sünteesi in vitro, stimuleerib hüaluroonhappe sünteesi. Kõik need andmed viitavad kondroitiinsulfaadi potentsiaalsele "kondromodifitseerivale" toimele.

Structum taastab kõhremaatriksi mehaanilise terviklikkuse ja elastsuse ning toimib liigesepindadele omamoodi määrdeainena. Kliiniliselt avaldub see liigeste liikuvuse olulises paranemises, valusündroomi raskuse efektiivses vähenemises ja MSPVA-de vajaduse vähenemises.

Päevane annus on 1 g (1 kapsel 2 korda päevas). Soovitatav esialgne ravikuur stabiilse terapeutilise efekti saavutamiseks peaks olema 6 kuud, järelmõju kestus on 3 kuni 5 kuud.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Hüaluroonhappe ja naatriumhüaluronaadi preparaadid

Hüaluroonhappe ja naatriumhüaluronaadi preparaadid on aeglase toimega artroosivastased ained, mis sisaldavad hüaluroonhapet või selle naatriumsoola – polüsahhariidi, mis on liigesekõhre looduslik komponent. Hüaluroonhape on looduslik tegur, mis osaleb liigesekõhre trofismis.

Hüaluroonhapet ja selle naatriumsoola on osteoartriidiga patsientidel läbi viidud paljudes uuringutes, kus võrdlusravimina kasutati MSPVA-sid või kortikosteroide intraartikulaarseks manustamiseks.

Osteoartriidiga patsientidel hüaluroonhappe ja metüülprednisolooni intraartikulaarsete süstide võrdlemisel ilmnes osteoartriidi sümptomite kontrollimisel võrdselt kõrge efektiivsus. Pärast hüaluroonhappega ravi täheldati osteoartriidi sümptomite pikemat remissiooni kui pärast GCS-i kasutamist. G. Leardini jt (1987) soovitasid hüaluroonhapet GCS-i alternatiivina liigessiseseks süstimiseks.

Praegu valitseb hüaluroonhappe preparaatide suhtes ebamäärane suhtumine. On andmeid, mis näitavad, et selle liigesesiseste süstide mõju koosneb platseebo ja artrotsenteesi mõjude summast, mis tehakse alati enne süstimist. Lisaks avastasid J. R. Kirwan, E. Rankin (1997) ja G. N. Smith jt (1998) hüaluroonhappe kahjuliku mõju loomade liigesekõhre seisundile.

KD Brandti (2002) sõnul sõltuvad hüaluroonhappe kliiniliste uuringute vastuolulised tulemused teatud määral ravimi ebatäpsest manustamisest liigeseõõnde. Seega A. Johnsi jt (1997) andmetel manustati metüülprednisolooni depoovormi põlveliigeseõõnde täpselt vaid 66% juhtudest, samas kui ravi efektiivsus korreleerus liigeseõõnde sattumise täpsusega. Ravimi liigeseõõnde sattumise täpsus suureneb vedeliku eelneva aspireerimisega. Lisaks võivad hüaluroonhappe preparaatide kasutamise kliiniliste uuringute vastuolulised tulemused olla tingitud asjaolust, et nende valmistamiseks kasutatakse erineva molekulmassi ja päritoluga polüsahhariide.

Hüaluroonhappe intraartikulaarsete süstide kasutamine on soovitatav patsientidele, kellel muud raviviisid on ebaefektiivsed või põhjustavad kõrvaltoimeid, mis nõuavad ravi katkestamist.

Diatsereiin

Diatsereiin on antrakinooni derivaat, mis on võimeline in vitro pärssima IL-1, IL-6, TNF-α ja LIF-i tootmist, vähendades plasminogeeni aktivaatori retseptorite arvu sünovotsüütidel ja kondrotsüütidel, pärssides seeläbi plasminogeeni muundumist plasmiiniks ja vähendades lämmastikoksiidi teket. Nende toimete tõttu vähendab diatsereiin metalloproteinaaside kollagenaasi ja stromelüsiini tootmist ning pärsib lüsosomaalsete ensüümide, näiteks beeta-glükuronidaasi, elastaasi ja müeloperoksidaasi vabanemist. Samal ajal stimuleerib ravim proteoglükaanide, glükosaminoglükaanide ja hüaluroonhappe sünteesi. Osteoartroosi eksperimentaalsel modelleerimisel loomadel in vivo vähendab diatsereiin tõhusalt liigesekõhre põletikku ja kahjustusi, mõjutamata PG sünteesi.

Diatsereiini peetakse osteoartriidi (SYSADOA) sümptomaatiliseks aeglase toimega ravimiks, kuna valuvaigistav toime ilmneb 2–4 ravinädala järel, saavutab maksimaalse 4–6 nädala pärast ja püsib mitu kuud pärast ravi lõppu. Esimese 2–3 ravinädala jooksul võib diatsereiinravi vajadusel kombineerida MSPVA-de või nn lihtsate valuvaigistitega. Diatsereiinravi taustal on täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid:

• lahtised väljaheited (7% juhtudest) ravi esimestel päevadel, enamasti kaovad iseenesest,
• kõhulahtisus, valu epigastimaalses piirkonnas (3-5% juhtudest),
• iiveldus, oksendamine (<1% juhtudest).

Nagu puusaliigeste osteoartriidiga patsientidel läbi viidud prospektiivses randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus kindlaks tehti, ei olnud diatsereiini 100 mg/päevas annuse efektiivsus tenoksikaamile (80 mg/päevas) halvem ja platseebost oluliselt parem. Samal ajal oli diatsereiini ja tenoksikaami kombinatsioon oluliselt efektiivsem kui diatsereiini või tenoksikaami monoteraapia. Diatsereiini valuvaigistava toime algust täheldati ravi esimese nädala lõpuks, samas kui tenoksikaami efektiivsus registreeriti juba ravi esimestel päevadel. Diatsereiiniga ravitud patsientidel täheldati kerget kõhulahtisust 37% juhtudest.

R. Marcolongo jt (1988) andmetel oli diatsereiinil naprokseeniga samaväärne sümptomaatiline toime, saadud toime püsis 2 kuud pärast diatsereiinravi lõppu, samas kui naprokseeni võtnud patsientide rühmas sellist nähtust ei täheldatud.

M. Lesquesne jt (1998) leidsid, et MSPVA-de vajadus põlve- ja puusaliigeste osteoartriidiga patsientidel diatsereiiniga ravi ajal oli statistiliselt oluliselt väiksem kui platseeboga ravi ajal.

G. Bianchi-Porro jt (1991) täheldasid mao ja/või kaksteistsõrmiksoole limaskesta kahjustusi 50%-l naprokseeniga (750 mg/päevas) ravitud patsientidest ja 10%-l diatsereiini (100 mg/päevas) saanud patsientidest. Ravim ei ole Ukrainas registreeritud.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Avokaado ja sojaoa seebistumatud koostisosad

Avokaado ja soja seebistumatud ühendid ekstraheeritakse avokaadost ja sojaviljadest vastavalt suhtega 1:2. In vitro uuringute kohaselt on need võimelised pärssima IL-1 ja stimuleerima kollageeni sünteesi inimese kondrotsüütide kultuuris, pärssima IL-1 indutseeritud stromelüsiini, IL-6, IL-8, PGE2 ja kollagenaasi tootmist _{. Avokaado ja soja seebistumatute ühendite kliinilist efektiivsust}põlve- ja puusaliigeste osteoartriidiga patsientidel demonstreeriti kahes randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus. Pärast 6-kuulist ravi täheldati statistiliselt olulist positiivset dünaamikat patsientidel, kellel esines VAS, Leken indeks ja MSPVA-de vajaduse vähenemine. Need ravimid ei ole praegu Ukrainas registreeritud.

Muud osteoartriidi ravimeetodid

BV Christensen jt (1992) leidsid kontrollitud uuringus artroplastiaks valmistuvatel osteoartriidiga patsientidel nõelravi taustal valu olulist vähenemist ja valuvaigistite päevase annuse vähenemist (42-st patsiendist 7 keeldusid operatsioonist). Mitmes riigis kasutatakse osteoartriidi ravis homöopaatilisi ja naturopaatilisi ravimeid. Viimastel aastatel on Ukraina farmaatsiaturule ilmunud nn komplekssed bioloogilised preparaadid, mis sisaldavad hüaliinse kõhre, lülidevaheliste ketaste, nabanööri, embrüote, sea platsenta, taimeekstraktide, vitamiinide, mikroelementide ekstrakte, millest mõne tootmine põhineb homöopaatia põhimõtetel (homviorevman, revmagel, traumeel C, discus compositum, cel T).

Alflutop

Alflutop on mereorganismide steriilne ekstrakt ning koosneb aminohapetest, peptiididest, glütsiididest ja mikroelementidest - naatriumi-, kaaliumi-, magneesiumi-, raua-, vase- ja tsingiioonidest. Eksperimentaalsete andmete kohaselt on ravimil ainulaadne võime samaaegselt stimuleerida hüaluroonhappe sünteesi ja blokeerida hüaluronidaasi aktiivsust.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]