Süsteemse erütematoosluupuse põhjused

Süsteemse erütematoosluupuse tekke põhjused on tänaseni ebaselged, mis raskendab diagnoosimist ja ravi. Eeldatakse, et haiguse arengut mõjutavad mitmesugused endo- ja eksogeensed tegurid.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Süsteemne erütematoosne luupus (SLE) on autoimmuunse päritoluga krooniline põletikuline haigus, mida iseloomustab sidekoe ja mitmete kehasüsteemide kahjustus. SLE etiopatogenees on endiselt aktiivse uurimistöö objekt, kuid kogunenud andmed võimaldavad meil väita, et haigusel on polüetioloogiline iseloom, see tähendab, et selle arengut põhjustab paljude tegurite - geneetiliste, epigeneetiliste, immunoloogiliste, hormonaalsete ja keskkonnategurite - koostoime.

I. Geneetiline eelsoodumus

SLE geneetilist alust toetavad kõrge perekondlik agregatsioon, haiguse suurenenud risk monosügootsetel kaksikute puhul ja spetsiifiliste geneetiliste markerite tuvastamine. Kõige olulisemate geneetiliste tegurite hulgas tuleks esile tõsta järgmisi:

1. Peamise histosobivuskompleksi (HLA) geenid
   Eriti olulised on HLA II klassi alleelid, eriti HLA-DR2 ja HLA-DR3, mis on seotud autoantigeenide esitlemise häire ja nende suhtes vähenenud tolerantsusega.

2. Komplemendi süsteemi geenid
   C1q, C2 ja C4 mutatsioonid või defitsiit kahjustavad apoptootiliste rakkude efektiivset kliirensit, mis soodustab rakusisese materjali akumuleerumist ja autoimmuunvastuse teket.

3. Signaalmolekulide ja transkriptsioonifaktorite geenid
   IRF5, IRF7, STAT4, TYK2, BLK, PTPN22 polümorfismid, samuti TLR retseptorite mutatsioonid (eriti TLR7 ja TLR9) võimendavad kaasasündinud immuunsuse aktiveerumist, interferoonide tootmist ja aitavad kaasa autoagressiooni arengule.

Pärilik eelsoodumus ei ole SLE kohustuslik põhjus, kuid see loob bioloogilise aluse, millel patoloogilised mehhanismid realiseeruvad teiste tegurite mõjul.

II. Epigeneetilised mehhanismid

Viimastel aastatel on epigeneetilisi häireid peetud SLE autoimmuunreaktsioonide aktiveerumise võtmeteguriteks, eriti pärilike mutatsioonide puudumisel. Peamised epigeneetilised mehhanismid on järgmised:

1. DNA hüpometülatsioon
   SLE-ga patsientidel on CD4⁺ T-lümfotsüütides täheldatud pinnaretseptorite ja tsütokiinide, näiteks CD11a, CD70 ja CD40L ekspressiooni kontrollivate geenide metülatsiooni vähenemist. See viib autoagressiivsete rakkude ebanormaalse aktivatsiooni ja proliferatsioonini.

2. Histoonide modifitseerimise häired
   Histoonide atsetüülimine ja metüleerimine reguleerivad juurdepääsu geneetilisele materjalile. Nende protsesside muutused muudavad oluliste immuungeenide ekspressiooni, sealhulgas interferonide ja teiste põletikku soodustavate molekulide tootmist reguleerivate geenide ekspressiooni.

3. MikroRNA (miRNA)
   Erinevate miRNA-de vaheline tasakaalustamatus võib mõjutada immuunvastuse reguleerimises osalevate mRNA-de stabiilsust ja translatsiooni. Eriti olulised on miR-146a, miR-155 ja miR-21, mis osalevad TLR signaaliülekande ja B-lümfotsüütide aktivatsiooni reguleerimises.

Epigeneetilisi modifikatsioone põhjustavad suuresti välised tegurid, mistõttu on need geneetiliselt eelsoodumusega pinnases keskkonnapäästikute rakendamisel võtmetähtsusega lüli.

III. Immunoloogilise tolerantsuse rikkumine

SLE tekke keskseks elemendiks on immuuntolerantsuse kadumine oma rakuliste antigeenide suhtes. See kadu avaldub järgmistes suundades:

1. Autoagressiivsete T-lümfotsüütide aktiveerimine

Regulatoorsete T-rakkude (Treg) vähenenud funktsiooni tingimustes tunnevad autoaktiivsed CD4⁺-rakud ära oma antigeenid ja indutseerivad B-rakkude vastuse.

2. B-lümfotsüütide hüperaktiveerimine ja autoantikehade teke

B-lümfotsüüdid, olles saanud signaali T-rakkudelt ja dendriitrakkudelt, diferentseeruvad plasmarakkudeks ja hakkavad tootma autoantikehi DNA, histoonide, ribonukleoproteiinide ja teiste tuuma komponentide vastu.

3. Kaasasündinud immuunsuse aktiveerimine interferoonide abil

DNA-d ja RNA-d sisaldavate immuunkomplekside poolt aktiveeritud plasmatsütoidsed dendriitrakud (pDC-d) toodavad I tüüpi interferoone, mis võimendavad põletikulist kaskaadi ja toetavad autoimmuunsete T- ja B-rakkude aktiveerimist.

IV. Hormonaalsed ja soolised mõjutused

SLE kõrge levimus naiste seas (suhe kuni 9:1) viitab hormonaalsete tegurite olulisele rollile patogeneesis. Peamised tähelepanekud:

• Östrogeenid tugevdavad immuunsüsteemi, suurendades antikehade tootmist ja aktiveerides T-abistajaid.
• Hormonaalsed kõikumised puberteedieas, menstruaaltsükli, raseduse või hormoonravi ajal võivad esile kutsuda haiguse avaldumise või süvenemise.
• Meestel on haigus raskem, mida seletatakse kompenseeriva hüperreaktsiooniga östrogeenide kaitsva regulatsiooni puudumisel.

V. Keskkonnategurid

Vaatamata geneetilisele eelsoodumusele algatab haigus sageli välised käivitajad. Nende hulgas on:

• Ultraviolettkiirgus - kutsub esile keratinotsüütide kahjustuse, apoptoosi ja tuumaantigeenide vabanemise.
• Viirusnakkused – Epsteini-Barri viirus, tsütomegaloviirus, herpesviiruse tüüp 6 – aktiveerivad kaasasündinud immuunsust ja võivad soodustada molekulaarset matkimist.
• Ravimid nagu hüdralasiin, prokainamiid, isoniasiid, klorpromasiin jne võivad põhjustada ravimite poolt põhjustatud luupust.
• Õhusaaste – peenosakeste (PM2,5, NO₂) krooniline sissehingamine on seotud suurenenud SLE riskiga suurenenud oksüdatiivse stressi ja epigeneetiliste mutatsioonide tõttu.
• Psühho-emotsionaalne stress võib moduleerida immuunsüsteemi neuroendokriinset regulatsiooni ja toimida kliinilise ilmingu katalüsaatorina.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Kokkuvõte

Seega on süsteemne erütematoosluupus mitmete põhjuslike tegurite koosmõju tulemus. Geneetiline eelsoodumus on immuunregulatsiooni häire aluseks, kuid haiguse kliiniline avaldumine nõuab enamasti kokkupuudet väliste päästikutega, mis põhjustavad epigeneetilisi muutusi, kaasasündinud immuunsuse aktiveerumist ja autoantikehade tootmist. Nende põhjuste mõistmine avab võimalusi SLE varajaseks diagnoosimiseks, prognoosimiseks ja individuaalseks raviks.