Tsüklofosfaan

Tsüklofosfamiid on tsütostaatikum, mis kuulub oksasafosforiinide keemilisse kategooriasse. Tsüklofosfamiidi aktiveerimise protsessi viivad läbi maksarakkudes mikrosomaalsed ensüümid, kus see muundatakse metaboolseks elemendiks 4-hüdroksütsüklofosfamiidiks.

Ravimi tsütotoksiline toime põhineb suuresti deoksüribonukleiinhappe ja selle alküülivate metaboolsete komponentide interaktsioonil. Selle tulemusena katkevad DNA ahelate vahelised keemilised ristsidemed. See viib rakutsükli G2 staadiumi aeglustumiseni. [ 1 ]

Näidustused Tsüklofosfaan

Seda kasutatakse järgmiste patoloogiate ja häirete korral:

• kopsu-, munasarja- või rinnakartsinoom, lümfosarkoom, NHL ja Hodgkini lümfoom, osteogeenne sarkoom, retikulosarkoom, hulgimüeloom, ALL, krooniline lümfotsütaarne leukeemia, endoteeli müeloom, nefroblastoom ja munandi seminoom;
• siirdamisega seotud äratõukereaktsiooni ennetamine;
• SLE, reumatoidartriit, sclerosis multiplex ja nefrootiline sündroom (immunosupressandina).

Vabastav vorm

Ravim vabaneb lüofilisaadi kujul süstimiseks - 0,2 g viaalides. Karp sisaldab 1 sellist viaali.

Farmakokineetika

Tsüklofosfamiid imendub soolestikus peaaegu täielikult. Ravimi ühekordse manustamise korral 24 tunni jooksul väheneb selle näitajate ja derivaatide väärtuste märkimisväärselt veres. [ 2 ]

Keskmine poolväärtusaeg on 7 tundi (täiskasvanutel) ja 4 tundi (lastel). Tsüklofosfamiidi eritumine koos selle metaboolsete elementidega toimub peamiselt neerude kaudu.

Annustamine ja manustamine

Tsüklofosfamiidravi saab läbi viia ainult kogenud onkoloogi järelevalve all. Annuse suurus valitakse individuaalselt, ravimit manustab raviarst väikese kiirusega - intravenoosselt tilguti kaudu.

Allpool loetletud annustamisskeeme kasutatakse monoteraapiana. Teiste tsütostaatikumidega kombineerimisel on vajalik annuse vähendamine või ravikuuride vahelise intervalli pikendamine.

Monoteraapia annused:

• vahelduva ravi läbiviimisel on vaja manustada 10-15 mg/kg ravimit 2-5-päevaste intervallidega;
• Pideva ravi korral kasutatakse ravimit iga päev annuses 3-6 mg/kg;
• Pausidega ravikuuri korral, kui kasutatakse suuri annuseid, kasutatakse annuseid 20–40 mg/kg 3–4-nädalaste intervallidega.

Kasutamine Tsüklofosfaan raseduse ajal

Tsüklofosfamiid on raseduse ajal keelatud. Rangete näidustuste korral võib esimesel trimestril määrata abordi.

Ravim eritub rinnapiima, mistõttu tuleks ravi ajal rinnaga toitmist vältida.

Vastunäidustused

Vastunäidustuste hulgas:

• tsüklofosfamiidiga seotud raske talumatus;
• raske luuüdi düsfunktsioon (eriti inimestel, kes on läbinud kiiritusravi või kasutanud tsütotoksilisi ravimeid);
• tsüstiit;
• urineerimise hilinemine;
• Infektsioon aktiivses vormis.

Kõrvalmõjud Tsüklofosfaan

Peamised kõrvaltoimed:

• Nakkusnakkused: sageli luuüdi aktiivsuse raske supressiooniga tekib agranulotsüütiline palavik ja tekivad kopsupõletikuga sarnased sekundaarsed infektsioonid, mis seejärel progresseeruvad sepsiseks. Harva põhjustavad sellised kahjustused surma;
• immuunsüsteemi häired: aeg-ajalt esinevad talumatuse sümptomid, mille hulka kuuluvad lööve, bronhide spasmid, külmavärinad, tahhükardia, palavik, kuumahood, õhupuudus, turse ja vererõhu järsk langus. Üksikud anafülaktoidsed ilmingud võivad areneda anafülaksiaks;
• Lümfi ja vereloome probleemid: Sõltuvalt portsjoni suurusest võivad tekkida erinevat tüüpi luuüdi supressioon: leukopeenia, neutro- ja trombotsütopeenia koos suurenenud aneemia ja verejooksu tõenäosusega. Tuleb arvestada, et luuüdi funktsiooni raske supressiooni korral tekivad sekundaarsed infektsioonid ja agranulotsüütiline palavik. Ravi esimesel ja teisel nädalal on minimaalne trombotsüütide arv koos leukotsüütidega. Luuüdi regeneratsioon toimub üsna kiiresti ja vere koostis stabiliseerub tavaliselt 20 päeva jooksul. Aneemia teket täheldatakse alles pärast mitut järjestikust ravikuuri. Kõige raskemat luuüdi aktiivsuse supressiooni oodatakse inimestel, kes on vahetult enne tsüklofosfamiidi kasutamist läbinud keemiaravi või kiiritusravi, samuti neerupuudulikkusega inimestel;
• närvisüsteemi toimimise häired: neurotoksilised sümptomid, paresteesia, polüneuropaatia, maitsetundlikkuse häired, neuropaatiline valu ja krambid esinevad juhuslikult;
• Seedetrakti häired: kõige sagedamini esinevad iiveldus ja oksendamine (need on annusest sõltuvad sümptomid). Mõnikord võib esineda kõhulahtisust, isutust, kõhukinnisust ja limaskestade põletikku (stomatiidist haavanditeni). Võivad esineda aktiivne pankreatiit, hemorraagiline koliit ja seedetrakti verejooks. Aeg-ajalt võivad esineda maksafunktsiooni häired (aluselise fosfataasi, transaminaaside, GGT ja bilirubiini taseme tõus). Mõnedel patsientidel, kes võtsid allogeense luuüdi siirdamise ajal suuri tsüklofosfamiidi annuseid koos busulfaani või keha kiiritusega, täheldati maksa veresoonte oblitereerivat endoflebiiti. Soodustavateks teguriteks on maksafunktsiooni häired ja hepatotoksiliste ainete kasutamine koos keemiaravi kuuridega suurtes annustes. Üksikjuhtudel on täheldatud maksaentsefalopaatiat;
• Kuseteede häired: ravimi metaboolsed elemendid, mis satuvad uriini, põhjustavad põiega seotud muutusi. Hemorraagiline tsüstiit ja mikrohematuuria sõltuvad annusest ja tekivad kõige sagedamini selle ravimi kasutamisel (sellistel juhtudel tuleb selle kasutamine lõpetada). Tsüstiit esineb sageli. Mõnikord täheldatakse verejooksu, skleroosi või põie seinte turset ja interstitsiaalset põletikku. Suurte portsjonite manustamine põhjustab mõnikord neerufunktsiooni häireid. Uromiteksaani kasutamine või suure koguse vedeliku joomine võib oluliselt vähendada urotoksiliste negatiivsete nähtude sagedust ja intensiivsust. On teavet hemorraagilise tsüstiidi esinemise kohta, mis võib lõppeda surmaga. Võib tekkida toksiline nefropaatia ja neerupuudulikkus aktiivses või kroonilises vormis. Harva täheldatakse spermatogeneesi häireid (oligo- ja azoospermiat) või ovulatsiooni, östrogeeni taseme langust ja amenorröa teket;
• verevooluga seotud kahjustused: kardiotoksilisus areneb järgmiste sümptomitega: nõrkade vererõhu kõikumiste ilmnemine, EKG näitude muutused, arütmia ja sekundaarne kardiomüopaatia koos vasaku vatsakese funktsiooni halvenemise ja südamepuudulikkuse tekkega. Kardiotoksilisuse kliinilisteks ilminguteks on stenokardiahood või torakalgia. Ravimi ühekordne süstimine põhjustab kodade virvendust või vatsakeste virvendust, perikardiiti, müokardiiti, infarkti või isegi südameseiskust;
• Hingamisteede häired: kõige sagedamini tekivad köha, bronhide spasmid ja õhupuudus. Harva esineb oblitereerivat tüüpi kopsu endoflebiiti, kopsuembooliat, turset või hüpertensiooni, pneumoniiti või interstitsiaalset kopsupõletikku. On tõendeid RDS-sündroomi ja raske hingamispuudulikkuse tekkest, mis viib surmani.
• Healoomulised ja pahaloomulised kasvajad: suureneb sekundaarsete kasvajate ja nende eellashaiguste tekkimise tõenäosus. Suureneb urogenitaalsüsteemi kartsinoomi ja müelodüsplastiliste häirete tekkerisk, mis mõnikord progresseerub aktiivseks leukeemiaks. Loomkatsed on näidanud, et uromiteksaani kasutamine vähendab oluliselt põiekartsinoomi tekkimise tõenäosust.
• epidermise kahjustused ja allergia tunnused: fokaalne alopeetsia (võib esineda täielik kiilaspäisus) on pöörduv ja esineb üsna sageli. On teateid dermatiidist, jalgade ja käte epidermise pigmentatsioonihäiretest ning erütrodüsestia juhtudest. Harva esinevad Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne erüteem, šokk ja palavik;
• ainevahetusprotsesse ja hormonaalset süsteemi mõjutavad probleemid: aeg-ajalt täheldatakse dehüdratsiooni, Parhoni sündroomi, hüponatreemiat ja normotensiivset hüperaldosteronismi;
• nägemishäired: võib tekkida konjunktiviit, nägemise halvenemine ja silmalaugude turse;
• veresooni mõjutavad kahjustused: trombemboolia, perifeerne isheemiatõbi, hemolüütiline sündroom ja DIC-sündroom (ravimitega keemiaravi suurendab nende häirete esinemissagedust);
• Süsteemsed ilmingud: palavik, halb enesetunne ja asteenia on onkoloogiliste haigustega inimestel äärmiselt levinud. Harva esineb süstekohas erüteem, põletik või flebiit.

Manustamine koos teiste vereloome protsesse pärssivate ravimitega nõuab sageli annuse kohandamist. Tsütotoksiliste ravimite annuste muutmiseks on vaja kasutada vastavaid tabeleid.

Üleannustamine

Tsüklofosfamiidil puuduvad antidoodid, seega tuleb seda kasutada äärmise ettevaatusega. Ravim eritub dialüüsi ajal. Mürgistus põhjustab annusest sõltuvat luuüdi supressiooni ja leukopeeniat. On vaja hoolikalt jälgida vereanalüüside väärtusi ja patsiendi üldist seisundit. Trombotsütopeenia tekkimisel on vaja trombotsüütide kadu korvata.

Koostoimed teiste ravimitega

Kasutamine koos diabeedivastaste ravimitega võimendab nende terapeutilist toimet.

Kombinatsioon kaudsete antikoagulantidega põhjustab antikoagulantide vere aktiivsuse rikkumist.

Tsüklofosfamiidi manustamine koos allopurinooliga võimendab müelotoksilisust.

Tsütarabiini, daunorubitsiini ja doksorubitsiiniga kooskasutamine võib põhjustada kardiotoksilisi toimeid.

Ravimi koosmanustamine immunosupressantidega suurendab sekundaarsete kasvajate ja infektsioonide tekkimise tõenäosust.

Ravimi kombinatsioon lovastatiiniga suurendab lihasnekroosi ja ägeda neerupuudulikkuse riski.

Ladustamistingimused

Tsüklofosfamiidi tuleb hoida lastele kättesaamatus kohas. Temperatuuriindikaatorid - mitte üle 10 °C.

Säilitusaeg

Tsüklofosfamiidi võib kasutada 36 kuu jooksul alates raviaine valmistamiskuupäevast.

Analoogid

Ravimi analoogideks on Ribomustin, Endoxan ja Leukeran koos Alkeraniga, samuti Holoxan ja Ifosfamiid.

Arvustused

Tsüklofosfamiid saab üldiselt positiivseid arvustusi kui ravim, mis on efektiivne süsteemse vaskuliidi ravis.