APOE4 geen on seotud Alzheimeri tõve varase algusega

Hiljutises ajakirjas Nature Medicine avaldatud uuringus uurisid teadlased APOE4 (lühend sõnast apolipoproteiin E4) homosügootsuse mõju Alzheimeri tõvele (AT), kasutades patoloogilist, kliinilist ja biomarkerianalüüsi. Nad leidsid, et APOE4 homosügootidel esineb AT patoloogia ja AT biomarkerite kõrgenenud tase alates 55. eluaastast, mis esindab AT erinevat varianti ja uut ravi sihtmärki.

Alzheimeri tõbi (AT) on seotud nii haruldaste kui ka levinud geneetiliste variantidega, mis aitavad kaasa selle patogeneesile. Mutatsioonid sellistes geenides nagu APP, PSEN1 ja PSEN2 põhjustavad varajase algusega autosomaalselt dominantset AT-d (ADAD), samas kui mitmed teised geenid suurendavad sporaadilise AT riski. APOE on oluline geneetiline riskitegur, kusjuures APOE4 homosügootidel on AT-dementsuse risk elu jooksul oluliselt suurem võrreldes heterosügootide või haiguse mittekandjatega. Siiski ei ole APOE4 homosügootide sümptomite avaldumise ennustatavust põhjalikult uuritud. Geneetiliselt määratud AT patoloogiliste, biomarkerite ja kliiniliste muutuste ennustatav järjestus annab teavet AT patofüsioloogia kohta. Kuigi varasemad uuringud on hinnanud APOE mõju biomarkerite muutustele, on vähesed analüüsinud geeniannuse mõju AT biomarkerite kategooriatele APOE4 homosügootidel. Nende geneetiliste mõjude mõistmine võib aidata välja töötada individuaalseid ennetusstrateegiaid ja ravimeetodeid astma raviks.

Seetõttu oli käesoleva uuringu eesmärk hinnata APOE4 homosügootsusega inimeste patoloogilisi, kliinilisi ja biomarkeri muutusi, et teha kindlaks, kas neid saab liigitada geneetiliselt määratud dementsuse eraldi tüübiks, mis potentsiaalselt esindab ühte levinumat monogeenset haigust.

Selles uuringus kasutati kahte eraldi inimandmete allikat:

1. neuropatoloogiline uuring, milles kasutati riikliku Alzheimeri tõve koordineerimiskeskuse (NACC) aju doonorite andmeid (n = 3297), ja
2. Viie kliinilise kohordi in vivo analüüs erinevate biomarkeritega (n = 10 039).

Uuringusse kaasati NACC-i isikuid, kellel oli tehtud neuropatoloogiline hindamine, APOE haplotüübi andmed, kliiniline hindamine ja teave haiguse alguse vanuse kohta. Lisaks hõlmasid viis kliinilist kohorti andmeid Alzheimeri tõve neurokuvamise algatusest, A4 uuringust, ALFA uuringust, Wisconsini Alzheimeri tõve ennetamise registrist ja OASIS3 projektist. Need kohordid hõlmasid mitmesuguseid biomarkereid, keskendudes prekliinilisele Alzheimeri tõvele. Osalejate puhul kasutati kõiki olemasolevaid kliinilise diagnoosi ja APOE haplotüübi andmeid.

Biokeemilise analüüsi jaoks koguti biovedeliku mõõtmisi 1665 osalejalt kolmes kohas. Tserebrospinaalvedeliku (CSF) Aβ1–42 ja pTau181 analüüsimiseks kasutati Elecsys tehnoloogiat ning plasma pTau ja NfL analüüsimiseks kasutati SIMOA-d (lühend sõnadest single-molecule array). Aβ1–40 mõõtmised ei olnud kolmes kohas saadaval ning Aβ1–42 ega Aβ1–40 suhteid ei arvestatud.

Aju pildistamiseks hinnati hipokampuse mahtu T1-kaalutud MRI (magnetresonantstomograafia) abil 5108 osalejal. Lisaks tehti 7490 osalejale amüloid PET (positronemissioontomograafia) pildistamine erinevate märgistusainete abil ja 1267 osalejale tehti tau PET pildistamine flortautsipiiriga.

Lisaks kasutati uuringus mitmesuguseid statistilisi meetodeid, sealhulgas chi-ruutteste, Kruskal-Wallis teste, paarikaupa võrdlusi, Kaplan-Meieri elulemusanalüüsi, Coxi regressioonimudelit ja Welchi t-testi.

Lahkamisjärgsetes andmetes näitasid APOE4 homosügootid kõigis vanuserühmades järjepidevalt kõrgeid või vahepealseid Alzheimeri tõve neuropatoloogia muutuste skoori. In vivo biomarkerianalüüs näitas, et APOE4 homosügootidel oli alates 55. eluaastast ebanormaalsete biomarkerite tase oluliselt kõrgem võrreldes APOE3 homosügootidega ja 65. eluaastaks kadus ebanormaalsete biomarkerite tase peaaegu täielikult.

APOE4 homosügootidel ilmnevad Alzheimeri tõve (AT) sümptomid, kerge kognitiivne häire, dementsus ja surm varem kui APOE3 homosügootidel. Sümptomite avaldumise aja ennustatavus APOE4 homosügootidel on võrreldav PSEN1 mutatsioonide ja Downi sündroomiga inimestega.

APOE4 homosügootidel esinesid AD biomarkerid varakult kõrvalekaldeid, kusjuures enne 50. eluaastat ilmnesid muutused tserebrospinaalvedeliku (CSF) Aβ1–42 valgu tasemes ja tsentiloidi skoorides. CSF ja plasma fosforüülitud tau (pTau) taseme tõusu täheldati 50. aastate alguses, umbes 10–15 aastat enne sümptomite ilmnemist. Neurofilamentide kerge ahela valgu tase tõusis järsult, mis viitab neurodegeneratsioonile, samas kui hipokampuse atroofia algas varem, mis viitab APOE4-ga seotud biomarkerite selgele trajektoorile. Integreeritud modelleerimine tõi esile biomarkerite muutuste sarnasusi APOE4 homosügootide, ADAD-i ja Downi sündroomi vahel, kusjuures hipokampuse atroofia puhul täheldati märkimisväärseid erinevusi. Biomarkerite muutused AD dementsuse staadiumis ei näidanud olulisi erinevusi APOE haplotüüpide vahel, mis viitab patoloogia järjepidevusele olenemata genotüübist ja vanusest. Lisaks leiti APOE3 ja APOE4 heterosügootidel selged geenidoosi efektid neuropatoloogia, kognitiivsete muutuste, surmavanuse ja biomarkeri profiilide osas.

Vaatamata APOE4 homosügootide laiaulatuslikule analüüsile piirab uuringut mugavusest tulenev valimi kallutatus, samuti andmestike vaheline varieeruvus, puuduvad Aβ1–40 andmed, läbilõikekujundus ja valdavalt valgete osalejate demograafia. Tulevastes uuringutes seatakse esikohale mitmekesiste populatsioonide kaasamine, et täielikult mõista APOE4 mõju Alzheimeri tõve riskile.

Kokkuvõtteks annab uuring veenvaid tõendeid selle kohta, et APOE4 homosügootid esindavad Alzheimeri tõve selget geneetilist ilmingut. Sellel leiul on oluline mõju rahvatervisele, kandjate geneetilise nõustamise praktikatele ja tulevaste uurimisalgatuste suunale.