Dopamiini ülekuumenemise vähendamine: katsetage uut skisofreeniaravimit

Neuropsühhofarmakoloogias näidati, et eksperimentaalne ravim evenamiid, mis on pingest sõltuvate naatriumikanalite selektiivne blokaator, rahustab hipokampust, normaliseerib dopamiinineuronite hüperaktiivsust ja korrigeerib osaliselt käitumishäireid skisofreenia neuroarengumudelis rottidel (MAM-mudel). Ühekordne 3 mg/kg süst oli piisav , et vähendada püramiidneuronite "ülekuumenemist" ventraalses hipokampuses (vHipp), taastada spontaanselt aktiivsete dopamiinirakkude arv ventraalses tegmentaalses piirkonnas (VTA) normaalseks ja parandada uute objektide äratundmist; isastel kadus ka sotsiaalse nuusutamise defitsiit. Evenamiidi lokaalne süstimine otse vHippi tekitas sama "antidopamiini" efekti, mis viitab hipokampuse kaudu toimuvale mehhanismile. Autorid pakuvad ettevaatlikult välja, et selline ravi võib mõjutada positiivseid, negatiivseid ja kognitiivseid sümptomeid, kuna see tabab ahela "ülesvoolu sõlme", mitte ainult D2-retseptoreid.

Uuringu taust

• Mis on probleem? Skisofreenia ei seisne ainult luuludes ja hallutsinatsioonides ("positiivsed" sümptomid), vaid ka negatiivsetes (apaatia, halb kõne) ja kognitiivsetes (mälu, tähelepanu) sümptomites. Klassikalised ravimid blokeerivad D2 retseptoreid ja pärsivad tavaliselt kõige paremini positiivseid sümptomeid. Neil on vähe mõju "negatiivsusele" ja kognitiivsele funktsioonile ning need ei toimi kõigi patsientide puhul.
• Ülalt-alla ahela tänapäevane vaade. Üha rohkem tõendeid leiab, et skisofreenia korral töötab ventraalne hipokampus (vHipp) „kiirel kiirusel“. See hüperaktiveerimine basaalganglionide kaudu „kiidab“ VTA dopamiini neuroneid – ja põhjustab seejärel sümptomeid. Hipokampuse rahustamine võib normaliseerida dopamiini taset ja käitumist.
• Miks naatriumikanalid? Püramiidneuronite ülierutuvust toetavad muuhulgas voolud läbi pingest sõltuvate naatriumikanalite (VGSC). Ravimid, mis neid selektiivselt "rahustavad", vähendavad glutamaadi liigset tühjenemist ja patoloogilist vabanemist – mõjutamata D2-retseptoreid.
• Mis on evenamiid? Kandidaatravim, mis moduleerib selektiivselt VGSC-d ja vähendab erutusahelate "müra". Idee seisneb hipokampuses helitugevuse vähendamises, et "allavoolu" olev dopamiinisüsteem normaliseeruks. Kliinikus uuritakse seda antipsühhootikumide lisandina; siin on prekliiniline loomkatse.
• Miks valiti MAM-mudel. See on skisofreenia neuroarengu mudel rottidel, kus täiskasvanud järglastel ilmnevad järjepidevalt:
  1. hüperaktiivne vHipp,
  2. hüperdopamiinergia (rohkem spontaanselt aktiivseid DA neuroneid VTA-s),
  3. mälu ja sotsiaalse käitumise puudujäägid.
     See tähendab, et mudel taastoodab hästi peamisi seoseid „hipokampus → dopamiin → käitumine”.
• Töö põhiküsimus. Kui me vähendame hipokampuse ülierutuvust spetsiifiliselt dasenamiidiga, kas on võimalik:
  1. normaliseerida dopamiini aktiivsust VTA-s,
  2. parandada mälu/sotsiaalset käitumist,
  3. Näita, et manustamiskohaks on täpselt vHipp (lokaalsete süstide kaudu)?
• Miks seda praktikas vaja on? Kui see lähenemisviis inimestel toimib, võiks see täiendada standardseid raviskeeme ning paremini katta negatiivseid ja kognitiivseid sümptomeid – kus D2-vitamiini blokaad on traditsiooniliselt „nõrk koht“.

Mida nad tegid?

• Kasutati skisofreenia valideeritud MAM-mudelit: tiinetele rottidele süstiti 17. päeval metülasoksümetanooli (MAM); täiskasvanud järglastel esinesid peamised patofüsioloogilised tunnused: ventraalse hipokampuse hüperaktiivsus → VTA hüperdopamiinergia, kognitiivsed ja sotsiaalsed häired.
• Täiskasvanud meestel ja naistel registreeriti VTA-s ja vHippis elektrofüsioloogiat, testiti uudsete objektide äratundmist ja sotsiaalset lähenemist ning dazenamiidi (3 mg/kg, ip) süsteemset manustamist võrreldi lokaalsete süstidega vHippi (1 μM).

Peamised tulemused

• Dopamiini tase normaliseerus. MAM-rottidel on VTA-s tavaliselt spontaanselt aktiivseid DA-neuroneid; dazenamiid vähendas seda arvu mõlema soo puhul kontrollväärtusteni. Kohalik süstimine vHippi oli sama efektiga, mis näitab, et „rakenduspunkt“ on tõepoolest hipokampuses.
• Hipokampus on jahtunud. MAM-loomadel "vallandub" vHipp sagedamini; ravim vähendas püramiidneuronite vallandumiskiirust.
• Mälu ja sotsiaalsus. Süsteemne daezinamiid taastas meestel ja naistel äratundmismälu; sotsiaalsed häired olid meestel väljendunud ja kadusid pärast ravi.

Miks see oluline on?

• Skisofreenia on enamat kui lihtsalt „positiivsed“ sümptomid. Klassikalised antipsühhootikumid pärsivad enamasti luulusid/hallutsinatsioone D2-blokaadi kaudu; negatiivsed ja kognitiivsed sümptomid jäävad sageli alles. „Ülalt-alla“ idee hipokampuse rahustamisest, mis „raputab“ dopamiinisüsteemi, on aastaid populaarsust kogunud. Dagenamiid kui naatriumikanali modulaator ja glutamaadi vabanemise vähendaja sobib selle loogikaga hästi.
• Tabamuse täpsus. Asjaolu, et lokaalne süstimine vHippi normaliseerib dopamiini VTA-s, on tugev argument: ravim toimib ahela tasandil, mitte "üldiselt ajus". See on oluline verstapost ravimite väljatöötamisel, mis on suunatud hipokampuse ülierutuvusele kui psühhoosi "ülemisele lülitile".

Mis ravim see on ja kus seda kliinikus müüakse?

• Dagenamiid on selektiivne naatriumikanali blokaator, mis vähendab ülierutuvust ja glutamaadi ebanormaalset vabanemist; see säästab D2-vitamiini ja teisi olulisi KNS-i sihtmärke. Varasemates uuringutes antipsühhootikumidele lisandina näitas see efektiivsuse märke ja oli ebapiisava ravivastuse/resistentsusega patsientidel hästi talutav; III faasi uuring (ENIGMA-TRS) on praegu käimas. Tähtis: käesolev artikkel on närilistega läbi viidud prekliiniline uuring, mitte kliinilise kasu tõend.

Lusikatäis realismi

• See on mudel, mitte inimeste haigus: mõju rottide mälule/sotsiaalsele käitumisele ei garanteeri kliinilist tulemust. Vaja on randomiseeritud kontrollitud uuringuid, mille esmaseks tulemusnäitajaks on negatiivsed ja kognitiivsed sümptomid ning pikaajaline ohutus.
• Mudelis säilisid soolised erinevused osaliselt (sotsiaalne defekt esines meestel) - kliinikus on võimalikud ka erinevused soo, staadiumi ja kursuse tüübi järgi.

Mis edasi saab?

Teadlased teevad ettepaneku testida daehenamiidi kognitiivsete/negatiivsete sümptomite sihtimiseks ja hipokampuse → dopamiini hüpoteesi valideerimiseks inimestel neurokuvamise ja neurofüsioloogia abil (fMRI/MEG, ülierutuvuse EEG biomarkerid). Paralleelselt valiku biomarkerid: kes „elab“ kõige rohkem vHipp→VTA teljel ja saab sellisest mehhanismist kasu.

Kokkuvõte

Näriliste skisofreenia mudelis summutab dagenamiid hipokampuse „ülekuumenemist“, mis hoiab dopamiinisüsteemi „mürarikkana“ ja parandab käitumist. See kinnitab ideed, et teraapia mõju laiendamiseks positiivsetest sümptomitest kaugemale tasub mõjutada ka kõrgemaid ahelaid, mitte ainult D2-retseptoreid. Nüüd on aeg kliinilisteks uuringuteks.