Dopamiinravi vähendab Alzheimeri tõve sümptomeid

Jaapani RIKEN Brain Centeri (CBS) Takaomi Saido ja tema meeskond avastasid uue meetodi Alzheimeri tõve vastu võitlemiseks. Hiiremudeli abil leidsid teadlased, et dopamiiniravi võib leevendada aju füüsilisi sümptomeid ja parandada ka mälu.

Ajakirjas Science Signaling avaldatud uuring uurib dopamiini rolli neprilüsiini tootmise stimuleerimisel. Prilüsiin on ensüüm, mis suudab lagundada ajus Alzheimeri tõve tunnuseks olevaid kahjulikke naastusid. Kui sarnaseid tulemusi saadakse ka inimeste kliinilistes uuringutes, võib see viia haiguse uue ravimeetodi väljatöötamiseni.

Kõvade naastude moodustumine neuronite ümber on üks varasemaid Alzheimeri tõve tunnuseid, mis algab sageli aastakümneid enne käitumuslike sümptomite, näiteks mälukaotuse, ilmnemist. Need naastud moodustuvad peptiidi beeta-amüloidi tükkidest, mis aja jooksul kogunevad.

Uues uuringus keskendub Saido meeskond RIKEN CBS-is ensüümile neprilüsiinile, kuna varasemad katsed on näidanud, et geneetiline manipuleerimine, mis suurendab neprilüsiini tootmist ajus – protsessi, mida nimetatakse võimendamiseks – viib hiirtel vähemate beeta-amüloidnaastude ja parema mäluni.

Kuigi hiirte geneetiline manipuleerimine neprilüsiini tootmiseks on kasulik eksperimentaalsetes tingimustes, tuleb inimeste ravimiseks leida viis selle saavutamiseks ravimitega. Neprilüsiini tabletid või süstid ei ole vastuvõetavad, kuna ensüüm ei saa vereringest ajju siseneda.

Uue uuringu esimene samm oli mitmesuguste molekulide hoolikas skriinimine, et teha kindlaks, millised neist võiksid loomulikul teel suurendada neprilüsiini taset aju paremates osades. Meeskonna varasem uuring oli otsingut kitsendanud hüpotalamuse poolt toodetavatele hormoonidele ning nad leidsid, et dopamiini manustamine tassis kultiveeritud ajurakkudele viis neprilüsiini taseme tõusuni ja vaba beeta-amüloidi taseme languseni.

DREADD-süsteemi abil sisestasid nad hiire aju ventraalses tegmentaalses piirkonnas dopamiini tootvatesse neuronitesse väikesed disainerretseptorid. Lisades hiirte toidule sobivat disainerravimit, suutsid teadlased neid ja ainult neid neuroneid hiirte ajus järjepidevalt aktiveerida.

Nagu ka roogis, viis aktiveerimine neprilüsiini taseme tõusuni ja vaba beeta-amüloidi taseme languseni, kuid ainult hiirte aju esiosas. Aga kas ravi suutis naastud eemaldada? Jah.

Teadlased kordasid katset, kasutades spetsiaalset Alzheimeri tõve hiiremudelit, kus hiirtel tekivad beeta-amüloidnaastud. Kaheksa nädalat kestnud krooniline ravi viis naastude arvu olulise vähenemiseni nende hiirte prefrontaalses ajukoores.

DREADD-süsteem on süsteem spetsiifiliste neuronite täpseks manipuleerimiseks. Kuid see pole inimeste kliinilistes tingimustes eriti kasulik.

Viimastes katsetes testiti L-DOPA ravi mõju. L-DOPA on dopamiini eelkäija molekul, mida sageli kasutatakse Parkinsoni tõve raviks, kuna see võib verest ajju siseneda, kus see seejärel dopamiiniks muundatakse.

Mudelhiirte ravi L-DOPA-ga suurendas neprilüsiini taset ja vähendas beeta-amüloidnaastude hulka nii aju esi- kui ka tagaosas. Kolm kuud L-DOPA-ga ravitud mudelhiired saavutasid mälutestides paremaid tulemusi kui ravimata mudelhiired.

Testid on näidanud, et neprilüsiini tase väheneb normaalsetel hiirtel vanusega loomulikult, eriti aju esiosas, mis võib muuta selle heaks biomarkeriks Alzheimeri tõve prekliiniliseks diagnoosimiseks või suurenenud riskiga inimeste diagnoosimiseks. Kuidas dopamiin põhjustab neprilüsiini taseme tõusu, on endiselt teadmata ja see on Saido rühma järgmine uurimisteema.

„Näitasime, et L-DOPA-ravi aitab vähendada kahjulikke beeta-amüloidnaastusid ja parandada mälufunktsiooni Alzheimeri tõvega hiiremudelites,“ selgitab uuringu esimene autor Watamura Naoto.

"Siiski on teada, et L-DOPA-ravil on Parkinsoni tõvega patsientidel tõsised kõrvaltoimed. Seega on meie järgmine samm uurida, kuidas dopamiin reguleerib neprilüsiini ajus, mis peaks viima uue ennetava lähenemisviisi väljatöötamiseni, mida saaks alustada Alzheimeri tõve prekliinilises staadiumis."